Immunologie 10: B-Zellimmunantworten

Transkript

1 Immunologie 10: B-Zellimmunantworten

2 Zur Erinnerung: Frühe B-Zellentwicklung

3 B-Zellen in der Peripherie

4 Eigenschaften und Lokalisation peripherer B-Zellen - B-Zellen in Blut, Lymphe - B-Zellen in Körperhöhlen Lymphknoten: B-Zellen in Follikeln Milz: B-Zellen in B-Zellzone und in Marginalzone B-Zellen exprimieren funktionellen B-Zellrezeptor auf der Oberfläche. Es wurden Kontrollpunkte zur Selektion gegen Autoreaktivität passiert...kurzlebige B-Zellen in Blut, längeres Überleben in Follikeln

5 Periphere B-Zellsubsets B-1 Zellen (ca. 5% aller B-Zellen) Werden bereits früh in der Ontogenie gebildet: fötale Leber produziert B-1 Zellen, Im Nabelschnurblut v.a. B-1 Zellen, selbsterneuernd Exprimieren CD5 auf ihrer Oberfläche (im Menschen daher: CD5+ B-Zellen) Kommen vor allem in Körperhöhlen vor (Peritonealraum etc.), schützen diese Produzieren natural antibodies, da intrinsisch höhere Ig-Sekretion B-2 Zellen Konventionelle B-Zellen in Follikeln und in Körperflüssigkeiten Beteiligen sich an T-zellabhängigen Immunantworten (z.b. Keimzentren) Marginalzonen-B-Zellen In der Marginalzone der Milz sind Makrophagen angereichert, die Pathogene/Antigene aus dem Blut früh in der Infektion präsentieren Marginalzonen-B-Zellen sind daher evtl. spezialisiert, Körper vor Infektionen zu schützen die über den Blutstrom eindringen Zeigen besonders schnelle, z.t. T-Zellunabhängige Reaktionen auf Antigene

6 Gemeinsamkeiten und Unterschiede peripherer B-Zellsubsets

7 Organisation peripherer lymphoider Organe durch Chemokine Stromale Zellen und vasculäre endotheliale Zellen initiieren Follikelbildung: CCL21 Dendritische Zellen mit CCR7 (=CCL21-Rezeptor) werden angezogen DCs exprimieren CCL18 und CCL19, dafür haben T-Zellen Rezeptoren Diese Chemokinkombination zeht auch initial B-Zellen an B-Zellen induzieren Differenzierung follikulärer dendritischer Zellen (Keine Leukozyten/Dcs, entstehen nicht im Knochenmark!) Follikuläre dendritische Zellen ziehen über CXCL13 weitere B-Zellen an...follikel

8 B-Zellaktivierung

9 Zur Erinnerung: B-Zellaktivierung und Effekte T-Helferzellen (CD4) aktivieren B- Zellen Aktivierung von B-Zellen führt zur Bildung von Plasmazellen Antikörperproduktion durch Plasmazellen Antikörperfunktionen: Neutralisierung Opsonisierung Komplementaktivierung

10 Interaktion von B- und T-Zellen bei Aktivierung 1) B-Zelle erkennt ihr Antigen über membranständigen B-Zellrezeptor 2) Sie nimmt das Antigen über Phgozytose auf und generiert daraus Peptide 3) Diese Peptide werden auf der Oberfläche der B-Zelle mit MHCII-Molekülen präsentiert 4) T-Zellen, die diese Peptid/MHC- Kombination erkennen, können dann mit der B-Zelle interagieren ( cognate T cells, linked recognition) und werden dabei selbst aktiviert 1) Aktivierte T-Zellen exprimieren den CD40-Liganden und IL-4 2) Beide Moleküle sind zur Costimulation von B-Zellen erforderlich 3) B-Zellen werden üblicherweise durch Stimulation (B-Zellrezeptor, Antigen) und Kostimulation (CD40/CD40-Ligand, IL4 und andere Zytokine) aktiviert, wenn nur eines dieser Signale vorliegt, gehen die meisten Zellen in Anergie / Apoptose

11 Antigenpräsentation durch B-Zellen 1) B-Zellen dienen als besonders effiziente antigenpräsentierende Zellen für ihr spezifisches Antigen 2) Auch andere Antigene können von B-Zellen präsentiert werden, allerdings mit fach niedrigerer Effizienz

12 Immunologische Synapse zwischen B- und T-Zellen 1) An der Kontaktstelle von B- und T-Zellen konzentrieren sich Membranproteine (MHC, TCR, CD4, CD40, CD40- Ligand) 2) Cytokine werden spezifisch an der Kontaktstelle ausgeschüttet 3) Das Cytoskelett fokussiert sich ebenfalls auf den Kontaktpunkt hin (z.b. Talin) 4) Der sekretotische Apparat wird auf die Synapse hin ausgerichtet (z.b. Verschiebung des Golgi-Apparates)

13 Lokalisation der B-Zellaktivierung: 2 Wege 1) Exrafollikulär: Foci, schnell, Plasmazellen 2) Im Follikel: Keimzentren, langsam, aber: hohe Affinität, Gedächtnis- und Plasmazellen

14 Extrafollikuläre Aktivierung von B-Zellen 1) Antigenbindende B-Zellen werden in T-Zellzone festgehalten 2) Hier interagieren sie mit T-Helferzellen (Chancen so erhöht!) und teilen sich 3) B-T-Zellklumpen wandern zur Grenze der T-Zellzone, bilden dort primary focus (nach etwa 5 Tagen = Effektor-T-Zellreifung)... Weitere B-Zellteilung und Differenzierung zu Plasmablasten... Plasmazellen 4) Hierbei kann Klassenwechselrekombination passieren, Isotyp abhängig von Zytokinmilieu in Umgebung der B-Zellen

15 Änderung der B-Zelleigenschaften bei extrafollikulärer Aktivierung Plasmazellen sind terminal differenzierte B-Zellen, die einige typische Eigenschaften von B-Zellen nicht mehr aufweisen (B-Zellrezeptorexpression auf Oberfläche, Antigenpräsentation, Aktivierbarkeit) und sich auf Produktion von Antikörpern spezialisiert haben

16 Zur Erinnerung: Die Keimzentrumsreaktion In sekundären lymphatischen Organen (Tonsille, Milz, Lymphknoten) Plasmazellen: Antikörperproduktion Gedächtniszellen: Langzeitschutz Somatische Hypermutation Klassenwechselrekombination AID VDJ CµC! AID AID VDJ Cµ C! C"3 C"1 VDJ CµC! VDJ C"1 C"2b C"2a

17 Keimzentren - Mantelzone: verdrängte naive B-Zellen die nicht an Reaktion teilnehmen - Follikuläre dendritische Zellen (FDC): nicht aus Knochenmark! Tragen Antigen- Antikörper-Immunkomplexe auf ihrer Oberfläche zur Übergabe an B-Zellen - Dunkle Zone: Zentroblasten, stark proliferierende B-Zellen, Hypermutation - Helle Zone: Zentrozyten; B-Zellen werden Selektion unterworfen und können differenzieren, dafür: T-Helferzellen und FDCs

18 Schicksal von B-Zellen im Keimzentrum - B-Zellen verändern B-Zellrezeptor durch Hypermutation. In dieser Phase sind die Zellen bereits sehr anfällig für programmierten Zelltod (Apoptose) - B-Zellen mit hochaffinem Rezeptor können Antigene besser von FDCs aufnehmen und T-Zellen präsentieren - diese B-Zellen erhalten dann von T- Zellen Überlebenssignal über CD40L/IL4 - B-Zellen mit niedrigeraffinen oder nichtfunktionellen B-Zellrezeptoren können sich in der Kompetition um die T- Zellhilfe nicht durchsetzen und sterben - nur B-Zellen mit hochaffinen Rezeptoren differenzieren zu Plasmazellen oder Gedächtnis-B-Zellen

19 Interaktion von B-Zellen mit follikulären dendritischen Zellen

20 Interaktion von B-Zellen mit follikulären dendritischen Zellen - Antigene sind auf Oberfläche der FDCs als Immunkomplexe in Form von Icconosomen gespeichert (Bindung über Fc-Rezeptoren und Komplementrezeptoren), sie werden NICHT von den FDCs internalisiert - Diese Immunkomplexe werden von B-Zellen erkannt und können aufgenommen werden

21 Differenzierung zu Plasmazellen und Gedächtnis-B-Zellen Gedächtnis-B-Zellen (Memory B cells) - werden nur in der Keimzentrumsreaktion gebildet - haben oft, aber nicht immer Klassenwechsel vollführt - zeichnen sich durch Langlebigkeit und schnellere/größere Reaktion auf Reaktivierung aus Plasmazellen Werden bei extrafollikulärer Aktivierung oder bei Keimzentrumsreaktion gebildet Produzieren große Mengen Antikörper, IgM oder andere Isotypen BLIMP-1 unterdrückt viele typische B-Zellmoleküle in diesen Zellen - andere Eigenschaften - Kurzlebige Plasmazellen: nach extrafollikulärer Aktivierung für Produktion großer Mengen spezifischer Antikörper - Langlebige Plasmazellen: nach Keimzentrumsreaktion, wandern in Knochenmarksnische, für Aufrechterhaltung der Serumtiter des Antikörpers

22 T-Zellunabhängige Immunantworten von B-Zellen

23 Thymus-abhängige und -unabhängige Antigene Thymusunabhängige (TI) Antigene können B-Zellen ohne T-Zellhilfe aktivieren, indem sie entweder andere intrinsische Formen der Kostimulation in B-Zellen auslösen oder genügend B-Zellrezeptoren vernetzen um B-Zelle auch so zu aktivieren

24 T-Zellunabhängige Antigene: TI-1 Thymusunabhängige Antigene vom Typ 1 (TI-1) aktivieren B-Zellen ohne T- Zellhilfe, da sie andere intrinsische Formen der Kostimulation in B-Zellen auslösen z.b. LPS: aktiviert LPS-Rezepetor Bei hoher Konzentration dieser TI-1 Antigene können B-Zellen auch antigenunspezifisch aktiviert werden (daher polyklonale Reaktion) Bei Niedriger Konzentration der TI-1 Antigene ist eine B-Zellaktivierung nur bei Antigenerkennung durch B- Zellrezeptor UND Kostimulation durch Antigenstruktur möglich (klonale Antwort)

25 T-Zellunabhängige Antigene: TI-2 Simultane Quervernetzung vieler B-Zellrezeptoren auf der Zelloberfläche Dendritische Zellen und Makrophagen könnten hier kostimulatorische Signale bieten

26 Eigenschaften T-Zellabhängiger und -unabhängiger Antigene?

27 Antikörperfunktionen - Humorale Immunität

28 Zur Erinnerung: Antikörperisotypen Vor Infektion: IgM, IgD Nach Infektion: auch alle anderen Isotypen

29 IgG: Wesentlicher Mediator von Immunantworten Verteilung der Immunglobuline im Körper: IgM/IgG im Blut IgG auch sonst überall Dimeres IgA uf allen Schleimhäuten IgE in allen epidermalen Bereichen, meist gebunden an Mastzellen

30 IgA: Mucosale Immunität

31 Neutralisierung von Toxinen, Viren, Bakterien durch Antikörper

32 Komplementaktivierung durch Antikörper

33 Bildung und Clearance von Immunkomplexen im Blut

34 Rekrutierung von Effektorzellen über F c -Rezeptoren Fc-Rezeptoren binden konstanten (Fc) Teil des Antikörpers Werden auf Effektorzellen exprimiert, die von Antikörpern zur Antigenaufnahme / Bekämpfung herangezogen werden

35 Quervernetzung von F c -Rezeptoren und Phagozytose

36 Angriff auf Würmer / Parasiten über F c -Rezeptoren Würmer / Parasiten können nicht phagozytiert werden Phagozytn haften an Eindringling an und fusionieren ihre Lysosomen mit der anhaftenden Oerflächenmembran - Oberfläche des Parasiten wird geschädigt z.b. Eosinophile Zellen bei Hemintheninfektion

37 Allergien: Mastzellaktivierung über F c -Rezeptoren (IgE) Mastzellen sezernieren Granulainhalt zur Wurmbekämpfung --- Rötung der haut, ähnlich Entzündung Und lösen Juckreiz aus (z.b. Niesen zum Herausschleudern des Parasiten) Im Normalfall : Parasitenbekämpfung Im Fall der Fehlaktivierung : Allergie

38 Aktivierung von NK-Zellen über Antikörper Konzept: T-Zellen für zelluläre Immunität B-Zellen / Antikörper für humorale Immuntät Hier: Antikörper vermitteln zelluläre Immunität über Aktivierung von NK-Zellen NK-Zellen wird über Fc-Rezeptor rekrutiert und setzt ihre zytoplasmatischen Granula frei ADCC: Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity

39 Zusammenfassung: B-Zellentwicklung

40 Testfragen 1) Welche wesentlichen B-Zelltypen gibt es in der Peripherie und wo kommen sie vor? Nennen Sie wesentliche Gemeinsamkeiten und Unterschiede! 2) Wie kommt es zur Bildung von Lymphknoten und zur Rekrutierung von B-Zellen? 3) Welche Kontakte/Stimulationen zwischen B- und T-Zellen sind für die B-Zellaktivierung notwendig, und was sind die jeweiligen Voraussetzungen dafür und Auswirkungen davon? 4) Wie werden B-Zellen als antigenspezifische antigenpräsentierende Zellen wirksam? 5) Welche wesentlichen Eigenschaften kennzeichnen die Synapse von B- und T-Zellen? 6) Was sind wesentliche Gemeinsamkeiten und Unterschiede zwischen extrafollikulärer B- Zellaktivierung und der Keimzentrumsreaktion bzgl. Voraussetzungen, Mechanismus, Konsequenzen? 7) Welche Zelltypen enthält ein Keimzentrum, und was ist die jeweilige Funktion? 8) Wie funktioniert die Selektion hochaffiner Antikörper bei der Keimzentrumsreaktion? 9) Nennen Sie wesentliche Eigenschaften von Plasmazellen und Gedächtnis-B-zellen! 10) Was sind T-independent antigens und wodurch zeichnen sie sich aus (Ti-1, Ti-2) 11) Was sind die wesentlichen Eigenschaften und Lokalisationen der Ig-Subklassen? 12) Was sind die drei wesentlichen Antikörperfunktionen? Beschreiben Sie je ein Beispiel! 13) Wie werden Effektorzellen durch Antikörper rekrutiert? Welche Auswirkungen kann das haben?