Analytik von Drogen und Alkoholmissbrauch

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1 Gruppenpraxis FachärztInnen für Medizinische und Chemische Labordiagnostik Analytik von Drogen und Alkoholmissbrauch Univ. Doz. Dr. Georg Endler Gruppenpraxis Labors.at Wien, 1.April 2017

2 Conflict of interests Partner in einer Gruppenpraxis für Labormedizin Vortragshonorare/Reisekosten MSD Pharmacia/Phadia/ThermoFisher Siemens Roche Menarini Keine Aktienoptionen etc. mit Ausnahme von 2 genetischen Start Ups Gruppenpraxis FachärztInnen für Medizinische und Chemische Labordiagnostik Telefon_(01) Fax_(01) Mail_mail@labors.at 2

3 Einsatzgebiete für Drogenscreening: Der Problemkreis Gesunde und Kranke nehmen eine Vielzahl von Pharmaka ein, die unterschiedlich stark metabolisiert und eliminiert werden Drogennachweis: - verschreibungspflichtige Arzneimittel (Benzodiazepine, Opiate) - illegale Drogen (nicht verkehrsfähige, nicht verschreibungsfähige Pharmaka) ca. 200 verschiedene Substanzen (+ Abbauprodukte/renal eliminierte Metabolite: besondere Rolle beim Drogennachweis im Urin!) Gruppenpraxis FachärztInnen für Medizinische und Chemische Labordiagnostik Telefon_(01) Fax_(01) Mail_mail@labors.at 3

4 Drogenscreening im Urin Amphetamine Barbiturate Benzodiazepine Cannabinoide (THC) Cocain/-metabolit (Benzoylecgonin) LSD Methadon/-metabolit (EDDP) (Methaqualon) Opiate, 6-Acetylmorphin (Phencyclidin) (Propoxyphen) Trizyklische Antidepressiva Gruppenpraxis FachärztInnen für Medizinische und Chemische Labordiagnostik Telefon_(01) Fax_(01)

5 Warum Urintests Nicht invasiv Konzentrationen deutlich höher als im Blut Drogen meist länger nachweisbar Vom Patienten leichter manipulierbar Nicht quantitativ Gruppenpraxis FachärztInnen für Medizinische und Chemische Labordiagnostik Telefon_(01) Fax_(01)

6 Was zahlt die Kasse? Nicht gezahlt werden Marker für Alkoholabusus Alkohol im Serum/Harn CDT (Carboxydefizientes Transferrin) ETG im Harn (Ethylenglukuronid) Drogennachweise im Haar Forensische Drogentests mit Massenspektrommetrie Gruppenpraxis FachärztInnen für Medizinische und Chemische Labordiagnostik Telefon_(01) Fax_(01)

7 Drogentests Immunologische Screeningtests Substanzen und Metabolite werden erfasst Nur strukturell ähnliche Moleküle werden erkannt Kreuzreaktionen sind möglich (und erwünscht) Sensitivität ~90% Spezifität: 50%-90% Gruppenpraxis FachärztInnen für Medizinische und Chemische Labordiagnostik Telefon_(01) Fax_(01)

8 Vor und Nachteile immunologischer Tests Vorteile Billig Schnell (Minuten-Stunden) Etabliert Auch ähnliche Substanzen und Metaboliten werden erfasst Nachteile Kein forensischer Substanznachweis Nur eingeschränkt quantitativ Wenig sensitiv (Problem: Rohypnol) Synthetische Substanzen mit ähnlicher Wirkung werden nicht erfasst z.b. Tramadol Fentanyl Synthetische Cannabinoide Gruppenpraxis FachärztInnen für Medizinische und Chemische Labordiagnostik Telefon_(01) Fax_(01)

9 Drogenschnelltests ( Streifentests ) Gruppenpraxis FachärztInnen für Medizinische und Chemische Labordiagnostik Telefon_(01) Fax_(01) Mail_mail@labors.at 9

10 Funktionsprinzip qualitativer immunchromatographischer Test Kompetition um Gold-Antikörper- Konjugat zwischen membrangebundener Droge und Droge im Urin Urin wird in Testkarte gesogen Droge bindet an Konjugat ist Konzentration > Cut-off, verbleibt kein Konjugat, um an membrangebundene Droge zu binden Testlinie fehlt fehlt vorhanden vorhanden vorhanden Kontroll-Linie: spezifischer membrangebundener Antikörper bindet Konjugat Quelle: Mahsan Diagnostika Vertriebsgesellschaft mbh, Produktinformation Gruppenpraxis FachärztInnen für Medizinische und Chemische Labordiagnostik Telefon_(01) Fax_(01)

11 Technik des Drogenscreenings: Instrumentelle Verfahren CEDIA (Cloned Enzyme Donor Immunoassay) FPIA (Fluoreszenzpolarisationsimmunoassay) KIMS (kinetic interaction of microparticles in a solution) Gruppenpraxis FachärztInnen für Medizinische und Chemische Labordiagnostik Telefon_(01) Fax_(01) Mail_mail@labors.at 11

12 Instrumenteller Immunoassay liefert quantitatives Mess-Signal (Rohwert dokumentiert) Wert oberhalb der Entscheidungsgrenze (Cut-off-Wert) Probe gilt als verdächtig Verdachtsbereich ( fraglicher Bereich): Messwert zwischen Cut-off und Nachweisgrenze Cut-off kann an die jeweilige Fragestellung angepasst werden: Akut-Toxikologie, Überwachung Drogenentzug,... Achtung der Quantitative Wert bezieht sich immer auf die Referenzssubstanz! Gruppenpraxis FachärztInnen für Medizinische und Chemische Labordiagnostik Telefon_(01) Fax_(01) Mail_mail@labors.at 12

13 Princip der CEDIA Tests Gruppenpraxis FachärztInnen für Medizinische und Chemische Labordiagnostik Telefon_(01) Fax_(01)

14 EDV-gestützte maschinelle Auswertung Einsatzgebiete Technik Analytische Aspekte Substanzgruppen Schlussfolgerungen» z.b. TCA aus Serum Cut-off: 20 ng/ml (Imipramin) 9986/04 (Blindprobe) 9987/04 dotiert: 10 ng/ml 9988/04 dotiert: 20 ng/ml 9989/04 dotiert: 50 ng/ml Gruppenpraxis FachärztInnen für Medizinische und Chemische Labordiagnostik Telefon_(01) Fax_(01)

15 Instrumentelle Verfahren: Qualitätskontrolle quantitatives Mess-Signal, Impräzision ca. 7-11% Richtigkeit mit Kontrollmaterial prüfen externe Qualitätskontrolle (Ringversuche): DGKL INSTAND GTFCh Gruppenpraxis FachärztInnen für Medizinische und Chemische Labordiagnostik Telefon_(01) Fax_(01)

16 Verfahren im Vergleich Einsatzgebiete Technik Analytische Aspekte Substanzgruppen Schlussfolgerungen Schnelltests Instrumentelle Tests Bestätigungsanalysen (GC/MS) feldtauglich ortsgebunden ortsgebunden keine Geräte nötig medizin. Labor Speziallabor kein Hydrolyseschritt Hydrolyse möglich Hydrolyse möglich subjektiv-visuelle Auswertung maschinelle Auswertung Auswertung über Datenbank Dokumentation? EDV-Dokumentation EDV-Dokumentation kurze Einarbeitungszeit MTA, CTA speziell geschulte CTA/MTA Gruppenpraxis FachärztInnen für Medizinische und Chemische Labordiagnostik Telefon_(01) Fax_(01)

17 Analytische Aspekte: Möglichkeit der Probenverfälschung Möglichkeit der Probenverfälschung in Betracht zu ziehen bei: Drogenabhängigen arbeitsmedizinischen Untersuchungen Verkehrskontrollen Verfälschungs- Techniken : Verdünnung des Urins (Kreatinin < 20 mg/dl) Kreatin-Zusatz (enzymat. Nachw. unspezif.; Jaffe-Rkt.!) Zusatz von Fremdsubstanzen, die Analytik stören (Augentropfen) Gruppenpraxis FachärztInnen für Medizinische und Chemische Labordiagnostik Telefon_(01) Fax_(01) Mail_mail@labors.at 17

18 Möglichkeit der Probenverfälschung Gruppenpraxis FachärztInnen für Medizinische und Chemische Labordiagnostik Telefon_(01) Fax_(01)

19 Tricks bei der Harnabgabe Gruppenpraxis FachärztInnen für Medizinische und Chemische Labordiagnostik Telefon_(01) Fax_(01)

20 Verfälschung bei der Harnabgabe Verdünnung durch exzessives Trinken Kreatinin <20mg/l (Profis nehmen daher Kreatin extra zu sich) Zugabe von Bleichmitteln/Säure Hydrolyse speziell von THC Benzalkonium Gruppenpraxis FachärztInnen für Medizinische und Chemische Labordiagnostik Telefon_(01) Fax_(01)

21 Analytische Aspekte: Entscheidungsgrenzen Entscheidungsgrenze (Cut-off) Nachweisgrenze Cut-off : mehr falsch-positive Ergebnisse Cut-off : mehr falsch-negative Ergebnisse Cut-off ist je nach Indikation adaptierbar: akute Intoxikation? chronischer Abusus? Überwachung des Drogenentzugs? z.b. Opiatnachweis: üblich bisher 300 µg/l, in der Diskussion: 2000 µg/l (Verzehr von Mohnsamen kann zu positivem Opiatnachweis führen) Gruppenpraxis FachärztInnen für Medizinische und Chemische Labordiagnostik Telefon_(01) Fax_(01) Mail_mail@labors.at 21

22 Entscheidungsgrenzen Orientierung an Vorgaben von SAMHSA (Substance Abuse and Mental Health Services Administration, USA) ABER: Vorgaben häufig nur für eine bestimmte Substanz der Gruppe realisiert Empfindlichkeit für andere Vertreter der Substanzgruppe (und Metabolite!) oft schlechter Unterschiede auch bei Tests verschiedener Hersteller! Gruppenpraxis FachärztInnen für Medizinische und Chemische Labordiagnostik Telefon_(01) Fax_(01)

23 Spezifität: Mono-/Gruppentests nur wenige Immunoassays erfassen spezifisch nur eine Substanz, z.b. Benzoylecgonin (Kokain-Metabolit), Cannabis Monotest überwiegend Gruppentests : erfassen verschiedene Vertreter einer Gruppe (z.b. Benzodiazepine) und deren Metaboliten Gruppentest Gruppenpraxis FachärztInnen für Medizinische und Chemische Labordiagnostik Telefon_(01) Fax_(01) Mail_mail@labors.at 23

24 Kreuzreaktivitäten Kreuzreaktivität von Substanzen aus einer Gruppe kann sehr viel geringer (oder größer) sein als die der kalibrierten Substanz stark wirksame Substanzen in niedriger Konzentration können dem Nachweis leicht entgehen Kreuzreaktivität steht nicht in Beziehung zur Pharmakodynamik einer Substanz: wenig wirksame Substanz kann ein hohes Mess-Signal erzeugen und umgekehrt Gruppenpraxis FachärztInnen für Medizinische und Chemische Labordiagnostik Telefon_(01) Fax_(01)

25 Beispiel: Benzodiazepine positiv ab Konzentration im Urin: Oxazepam (Durazepam ) 300 µg/l Diazepam (Valium ) 700 µg/l Nordazepam (Tranxilium ) 300 µg/l Prazepam (Demetrin ) µg/l therapeut. Bereich (Serum) µg/l µg/l µg/l µg/l Gruppenpraxis FachärztInnen für Medizinische und Chemische Labordiagnostik Telefon_(01) Fax_(01) Mail_mail@labors.at 25

26 Beispiel: Europäische Besonderheiten amerikanische (!) Vorgaben Europa: vielfach neuere Benzodiazepine mit viel stärkerer Wirkung eingesetzt z.b. Flunitrazepam: niedrig dosiert! niedrige Konzentration im Urin entgeht leicht dem Nachweis Urinkonzentrationen positiv Oxazepam (Durazepam ) 300 µg/l therapeut. Bereich (Serum) µg/l Diazepam (Valium ) 700 µg/l µg/l Nordazepam (Tranxilium ) 300 µg/l µg/l Flunitrazepam (Rohypnol ) 700 µg/l 5-15 µg/l Gruppenpraxis FachärztInnen für Medizinische und Chemische Labordiagnostik Telefon_(01) Fax_(01) Mail_mail@labors.at 26

27 Amphetamine Umfasst die meisten Amphetamine/Metamphetamin Geringe Kreuzreaktion mit Phencyclidin (PCP, Angel Dust) Cut Off: 500 ng/ml Nachweisdauer 1-3 Tage Kreuzreaktionen: einige Nasentropfen, Cyclamat, Colofac, Selegin, Tradozom, Chlorpromezon, Metformin Senstivität: 90% Spezifität: 60-90% Gruppenpraxis FachärztInnen für Medizinische und Chemische Labordiagnostik Telefon_(01) Fax_(01)

28 MDMA (3,4-Methylendioxy-N-methylamphetamin ) Ecstasy, Adam, XTC, E, M&M aber auch Phantasienamen wie Smiley, Batman, Flintstone etc. Nachweisbarkeit: 1-4 Tage Kreuzreaktivitäten mit Amphetamin-Assays Gruppenpraxis FachärztInnen für Medizinische und Chemische Labordiagnostik Telefon_(01) Fax_(01) Mail_mail@labors.at 28

29 Benzodiazepine Referenzsubstanz Nitrazepam Cut Off: <300 ng/ml Nachweisdauer je nach Halbwertszeit und Dosierung 8 Stunden 1 Woche Problem: Flunitrazepam, Triazolam, Lormetazepam (Rohypnol, Noctamid, Halcion, in normaler Dosierung unter der Nachweisgrenze) Kreuzreaktion mit Sertralin beschrieben Gruppenpraxis FachärztInnen für Medizinische und Chemische Labordiagnostik Telefon_(01) Fax_(01) Mail_mail@labors.at 29

30 Cannabis Umfasst alle natürlichen und viele synthetische Cannabinoide Cut Off: 50 ng/ml Nachweisdauer: 1 Woche bis mehrere Monate (im Schnitt 3 Wochen) Akuter und chronischer Missbrauch nicht unterscheidbar Kreuzreaktionen: keine bekannt (nach Konsum großer Mengen Hanfhältiger Produkte theoretisch möglich) Sensitivität: >95% Spezifität: >90% Gruppenpraxis FachärztInnen für Medizinische und Chemische Labordiagnostik Telefon_(01) Fax_(01) Mail_mail@labors.at 30

31 Beliebte Ausreden Ich war nur in einem Lokal in dem geraucht wurde Mein Freund hat geraucht. Ich habe nur Hanftee getrunken -> Passivrauchen macht keinen positiven Cannabis Drogentest Gruppenpraxis FachärztInnen für Medizinische und Chemische Labordiagnostik Telefon_(01) Fax_(01)

32 Kokain Umfasst Kokain & Derivate (Kokain, Crack) Cut Off: 300 ng/ml Nachweisdauer: 2-4 Tage Kaum Kreuzreaktivität anderen Substanzen Sensitivität: >95% Spezifität: 90% Gruppenpraxis FachärztInnen für Medizinische und Chemische Labordiagnostik Telefon_(01) Fax_(01)

33 LSD (Lysergsäure-Diethylamid) Nachweisbarkeit: Urin bis ca. 3 Tage Serum bis ca. 12 h LSD-Konzentrationen eher niedrig verfügbare Assays bieten ausreichende Sensitivität, sind aber relativ unspezifisch Kreuzreaktivität mit anderen Drogen muss ausgeschlossen werden, da Bestätigungsanalyse im entsprechenden Konzentrationsbereich schwierig ist CAVE: z.zt. sind positive Befunde eher auf eine Interferenz mit Ambroxol (auch Bromhexin, Fentanyl) zurückzuführen, da LSD- Missbrauch selten ist Gruppenpraxis FachärztInnen für Medizinische und Chemische Labordiagnostik Telefon_(01) Fax_(01) Mail_mail@labors.at 33

34 Opiate Reagiert mit den meisten natürlichen Morphinen (Morphin, Heroin, Codein) Keine Kreuzreaktion mit synthetischen Morphinen (Fentanyl, Tramal, Methadon) Cut Off: 300 ng/ml Nachweisdauer: 3-6 Tage Kreuzreaktionen: Mohn, Codein (!), Ciprofloxazin, Ovofloxazin, Rifampicin Sensitivität: 86% Spezifität: 76% Gruppenpraxis FachärztInnen für Medizinische und Chemische Labordiagnostik Telefon_(01) Fax_(01)

35 Methadon / Methadonmetabolit positiver Befund durch einen spezifischen Assay für einen Methadonmetaboliten (z.b. EDDP) ist ein starker Hinweis auf die Einnahme von Methadon Kreuzreaktivitäten: keine bekannt Nachweisdauer: 2-3 Tage. Gruppenpraxis FachärztInnen für Medizinische und Chemische Labordiagnostik Telefon_(01) Fax_(01) Mail_mail@labors.at 35

36 6-Acetylmorphin (Heroin) Heroin (3,6-Diacetylmorphin) wird synthetisch aus Morphin durch chemische Modifizierung hergestellt. Heroin kann nicht durch körpereigene Modifikation aus Morphin entstehen Heroin wird im Körper zu 6-Acetylmorphin (6AMH) abgebaut 6AMH Nachweis im Harn ist Beweis für Heroineinnahme 6AMH Nachweis schließt Einnahme mohnhältiger Speisen oder codeinhältiger Medikamente als Ursache eines positiven Harn- Opiattests aus Nachweisdauer <1 Tag Gruppenpraxis FachärztInnen für Medizinische und Chemische Labordiagnostik Telefon_(01) Fax_(01)

37 Tri-/Tetrazyklische Antidepressiva Assays für Serum und Urin kommerziell erhältlich Konzentrationen dieser Pharmaka meist gering, Assays sollten positiven Befund für viele Pharmaka mit sehr unterschiedlicher Struktur liefern Referenzsubstanz: Amitryptylin Assays stark anfällig für Interferenzen Keine Reaktion mit neuen Antidepressiva: SSRI, SNRI Mao-Hemmern etc. Gruppenpraxis FachärztInnen für Medizinische und Chemische Labordiagnostik Telefon_(01) Fax_(01)

38 Substanzen, die im Screening nur schwer erfasst werden Synthetische Opioide Synthetische Cannabinoide Ketamin GHB (GammaHydroxy Buttersäure) = KO Tropfen, Liquid Ecstasy Lachgas etc Gruppenpraxis FachärztInnen für Medizinische und Chemische Labordiagnostik Telefon_(01) Fax_(01) Mail_mail@labors.at 38

39 Liquid Ecstasy/ GHB/k.o. Tropfen - Gamma Hydroxy Buttersäure - Wirkung: euphorisierend, verstärkte Sinneseindrücke, Steigerung der sex. Leistungskraft, Aphrodisiakum - Risiko: motorische Beeinträchtigungen, Übelkeit, Erbrechen, sinkender Blutdruck, neurologische Ausfälle, erhöhte Herzfrequenz, Panikattacken - Gefahr: Überdosierung - Sehr kurze Halbwertszeit daher nur schwer nachweisbar Gruppenpraxis FachärztInnen für Medizinische und Chemische Labordiagnostik Telefon_(01) Fax_(01) Mail_mail@labors.at 39

40 Synthetische Cannabinoide Häufig in Räuchermischungen enthalten (z. B. Spice, SMOKE, Red Lava,Chill-out) Z. T. noch legaler Erwerb Höhere pharmakologische Potenz als THC Erstkonsumenten haben häufig Probleme mit Dosierung Nachweisbarkeit in gängigen Drogen- Schnell-Tests nicht möglich Wird häufig als Ausweichdroge konsumiert in beschützenden Umgebungen (auch in Therapieeinrichtungen), wenn Nachweisbarkeit umgangen werden soll Gruppenpraxis FachärztInnen für Medizinische und Chemische Labordiagnostik Telefon_(01) Fax_(01)

41 Alkoholabusus Indirekte Marker MCV: Sensitivität: 40-50% Cave: Langzeittherapie mit Protonenpumpenhemmen GGT: Sensitivität: 40-95% (?) AST (GOT): Sensitivität: 25-60% ALT (GPT) : Sensitivität: 15-40% Vorteile: sind noch 2-6 Wochen nach Alkoholkonsum nachweisbar Nachteil: geringe Sensitivität, nur chronischer exzessiver Alkoholkonsum Nachweisbar Gruppenpraxis FachärztInnen für Medizinische und Chemische Labordiagnostik Telefon_(01) Fax_(01) Mail_mail@labors.at 41

42 CDT Carbohydrate-deficient Transferrin Üblicherweise hat Transferrin im Serum 4 oder mehr Sialoketten terminal, CDT misst die atypischen Formen (0-2 Sialoketten) Nur bei chronischem Alkoholkonsum erhöht (60-80g Alkohol/Tag über 7-14 Tagen) Nicht bei Binge Drinkern, oder bei minimalem Alkoholkonsum Halbwertszeit 2 Wochen Vorteile: Sehr spezifisch Nachteil: wird von der Kassa nicht übernommen (27 ), nur starkem Alkoholkonsum erhöht Gruppenpraxis FachärztInnen für Medizinische und Chemische Labordiagnostik Telefon_(01) Fax_(01) Mail_mail@labors.at 42

43 ETG (Ethylglucuronid) im Harn Direkter Metabolit von Ethanol (1% wird als ETG verstoffwechselt) Nachweisbar bis zu 3 Tage nach Alkoholkonsum Cut Off: >500 ng/ml Vorteil: keine Störreaktionen bekannt, Nachweis von Alkoholkonsum Nachteil: nur bis zu Tage nachweisbar, nicht quantitativ, wird von der Kassa nicht bezahlt (22 ) Gruppenpraxis FachärztInnen für Medizinische und Chemische Labordiagnostik Telefon_(01) Fax_(01) Mail_mail@labors.at 43

44 Fazit Alkohol Spezifische Marker (CDT, ETG) werden von der Kassa nicht übernommen. Immer in Zusammenschau mit GGT MCV und Klinik sehen CAVE: bis zu 30% der Bevölkerung haben eine NAFDL (Non Alcoholic Fatty Liver Disease) als Ursache moderat erhöhter Leberwerte Gruppenpraxis FachärztInnen für Medizinische und Chemische Labordiagnostik Telefon_(01) Fax_(01)

45 Fazit immunologische Drogentests Schnell, Billig Gute Sensitivität Moderate Spezifität Problembären: neue Designerdrogen, GHB, kurzwirksame Benzodiazepine Gruppenpraxis FachärztInnen für Medizinische und Chemische Labordiagnostik Telefon_(01) Fax_(01)

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