Therapeutisches Drug Monitoring und Vergiftungsfälle

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1 Therapeutisches Drug Monitoring und Vergiftungsfälle Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) Messung der Konzentrationen von Medikamenten im Blut Überwachung der Dosierung von Medikamenten: - bei geringer therapeutischer Breite - bei beträchtlicher interindivid. Variabilität der Pharmakokinetik - bei eingeschränkter Leber-/Nierenfunktion - zur Überprüfung der Compliance Typische Medikamentengruppen Analytische Verfügbarkeit Antiarrhythmika z.b. Amiodaron Aminoglycosid- Antibiotika z.b. Amikacin, Gentamycin, Tobramycin Antidepressiva z.b. Ami-/Nortriptylin Antiepileptika z.b. Carbamazepin, Lamotrigin Herzglycoside z.b. Digitoxin, Digoxin Immunsuppressiva z.b. Ciclosporin, Sirolimus Hypnotika z.b. Thiopental Immunoassays (7d/24 h): z.b. Digitoxin, Digoxin Chromatographische Verfahren (Routinearbeitszeit): z.b. Amiodaron (HPLC) Thiopental (GC) Ciclosporin, Sirolimus (LC-MS/MS) Pharmakokinetische Kenngrößen Pharmakokinetische Kenngrößen Eliminations-Halbwertzeit (t 1/2 ) steady state nach Behandlung mit konstanter Dosis über 4-5 x t 1/2 Zeitpunkte der Blutentnahme: während Dauertherapie im steady state c min Serumkonzentration unmittelbar vor nächster Dosis c max Serumkonzentration zum Zeitpunkt des Konz.maximums je länger t 1/2, desto weniger relevant ist die Wahl des Abnahmezeitpunktes! CAVE: Abnahmefehler vermeiden! Verteilungsgleichgewicht muss sich eingestellt haben! Bioverfügbarkeit vor allem bei oraler Gabe beachten, interindividuelle Unterschiede 1

2 Beispiel: Digitoxin vs. Digoxin Beispiel: Digitoxin vs. Digoxin Digitoxin: t 1/2 = h (enterohepat. Kreislauf) ther. Ber.: nmol/l Digimerck Angefordert: Digitoxin; <NWG, ABER: Digoxin erhöht! Zeitverzögerung, Kosten! Digoxin: t 1/2 = h (renale Elimination) ther. Ber.: 1,0-2,5 nmol/l Novodigal, Lanicor Aufgrund ca. 10-fach höherer Dosierung: Kreuzreaktion von Digitoxin im Digoxin-Immunoassay möglich. Wichtig ist die korrekte Anforderung der Analyse. Beispiel: Digitoxin vs. Digoxin Beispiel: Eingeschränkte Nierenfunktion Aktive Metabolite von Pharmaka können kumulieren Beispiel: Midazolam ist abgesetzt. Mein Patient wird aber nicht wach. Ergebnisse für Benzodiazepine im Serum GC/ECD nach Glucuronid-Spaltung CEDIA Gruppentest GC/ECD Chromatographie Hydrolyse durch ß-Glucuronidase KEINE Glucuronid-Spaltung! 1 h Inkubation mit 1 Tr. 60 C Midazolam (Dormicum ) HWZ 1,5-3,0 h Langzeit-sedierte, niereninsuff. Patienten: Aufwachphase verlängert, OH-Midazolam-gluc kumuliert 2

3 Beispiel: Phenprocoumon Vergiftungsfälle Gerinnungshemmende Substanzen: Therapieverlauf i.d.r. an Gerinnungsparametern überprüft. Wirksame Substanz: nur freies Phenprocoumon, 99,5% Proteinbindung, freies Phenprocoumon schwierig zu bestimmen. Abusus oft unerkannt: Bei Patienten, die angeben, kein Marcumar einzunehmen, Compliance durch Bestimmung des Gesamt-Phenprocoumons überprüfen. Arten von Vergiftungen Unfälle (Kinder, Fremdsubstanzen, Pilze, ) Suizidversuche Medikamente: Überdosierung Drogen und Medikamenten-Missbrauch Jährlich in Deutschland ca Fälle, ca mit tödlichem Ausgang Vergiftungsfall: Analytische Möglichkeiten Drogenscreening Spezielle toxikologische Analysen (Amanitin, Cyanid,...) systematische Suchanalyse (GC/MS), General Unknown Bestätigungsanalysen Drogenscreening: Der Problemkreis Gesunde und Kranke nehmen eine Vielzahl von Pharmaka ein, die unterschiedlich stark metabolisiert und eliminiert werden Drogennachweis: - verschreibungspflichtige Arzneimittel (Benzodiazepine, Opiate) - illegale Drogen (nicht verkehrsfähige, nicht verschreibungsfähige Pharmaka) ca. 200 verschiedene Substanzen (+ Abbauprodukte/renal eliminierte Metabolite: besondere Rolle beim Drogennachweis im Urin!) Instrumentelle Immunoassays: Drogenscreening im Urin Benzodiazepine Cannabinoide (THC) Cocain/-metabolit (Benzoylecgonin) LSD Methadon/-metabolit (EDDP) (Methaqualon) Opiate, 6-Acetylmorphin (Phencyclidin, Angel Dust ) (Propoxyphen) Instrumentelle Immunoassays: Drogenscreening im Serum Benzodiazepine Ethanol 3

4 Warum Bestätigungsanalysen? messtechnische Grenzen von Immunoassays bewusst machen! unterschiedliche Kreuzreaktivität für Substanzen, mangelnde Kreuzreaktivität gegenüber Konjugaten,... Kreuzreaktivität von Substanzen aus einer Gruppe kann sehr viel geringer (oder größer) sein als die der kalibrierten Substanz positive Ergebnisse begründen lediglich einen Verdacht! Bestätigungsanalyse: Absicherung, Mängel erkennen! muss empfindlicher/spezifischer als Screeningtest sein beruht auf anderem Messprinzip (z.b. GC/MS, nicht IA vs. IA!) stark wirksame Substanzen in niedriger Konzentration können dem Nachweis leicht entgehen Fallbeispiel 1: Drogenscreening passt nicht zu Klinik Patientin ist apathisch, auffällig still Fallbeschreibung umliegendes Krankenhaus wendet sich mit der Bitte um eine toxikologische Untersuchung an das Bereitschaftslabor 16-jähriges Mädchen päd. Notaufnahme keine Vorerkrankung 4 Tage alleine zu Hause Eltern stellten nach Rückkehr Wesensveränderung fest apathisch, auffällig still, fremder Blick Patientin gibt zu, im Laufe der letzten 4 Tage 3 Tbl. Amitriptylin Beta 50 Retard (Medikation der Mutter) eingenommen zu haben Sprachschwierigkeiten, daher Anamnese unvollständig Drogenscreening im Urin Drogenscreening im Serum Benzodiazepine Cannabinoide (THC) Cocain/-metabolit (Benzoylecgonin) LSD Methadonmetabolit (EDDP) Opiate/Morphinderivate Benzodiazepine Paracetamol Salicylat Ethanol 4

5 Bestätigungs-/Suchanalyse GC/MS: unbekannte Giftstoffe? gemessen mit GC/MS: Fragment-Spektrum unbekannte Substanz Sibutramin/-metabolit identifiziert weitere Derivate an versch. Stellen im Chromatogramm weiterer Verlauf Eltern finden zu Hause die Verpackung eines chinesischen Schlankheitsmittels: LiDa Dai Dai Hua Hiao Nang Sibutramin ist in einem verschreibungspflichtigen Arzneimittel (Reductil ) zur Behandlung der Fettsucht im Handel Das chinesische Schlankheitsmittel ( Lida ) enthält eine beinahe doppelt so hohe Menge an Sibutramin wie die höchste in Deutschland zugelassene Tagesdosis bekannte Nebenwirkungen von Sibutramin: Blutdrucksteigerung, Mundtrockenheit, Schlaflosigkeit, Psychosen,... Vidal C, Quandte S; Ther Drug Monit 2006;28: Fallbeispiel 2: 50-jähriger Patient wird bewusstlos aufgefunden auch bei em Drogenscreening kann sich eine Bestätigungs-/Suchanalyse lohnen Amphetamin-CEDIA positiv, aber GC/MS-Bestätigung?!? 5

6 Drogenscreening im Urin Bestätigungsanalyse positiv Benzodiazepine positiv (verabreicht) Cannabinoide (THC) Cocain/-metabolit (Benzoylecgonin) LSD positiv Methadonmetabolit (EDDP) Opiate/Morphinderivate GC/MS: Hinweis auf Bupropion, Spektrenqualität mangelhaft LC/MS: Bupropion und metabolit identifiziert mit Bupropion aufgestockter Urin erzeugt Signal im Amphetamin-CEDIA! Bupropion (Zyban ) zur Raucherentwöhnung eingenommen; drastische Nebenwirkungen beschrieben (Krampfanfälle,...) Vidal C, Skripuletz T; Ther Drug Monit 2007;29: Immunoassays zeigen oftmals unerwartete Kreuzreaktivitäten ungewöhnliche Ergebnisse sollten durch Aufstock- Experimente und GC/MS überprüft werden Bestätigungsanalyse unerlässlich Fallbeispiel 3: Drogenscreening passt nicht zu Anamnese Drogenscreening im Serum Patientin ist verwirrt, äußert Verdacht, vergiftet worden zu sein. Benzodiazepine Paracetamol Salicylat Ethanol 6

7 Drogenscreening im Urin Die Lösung: Das Asservat! Benzodiazepine Cannabinoide (THC) Cocain/-metabolit (Benzoylecgonin) LSD Methadonmetabolit (EDDP) Opiate/Morphinderivate Bestätigungsanalyse GC/MS:! GC/MS-Untersuchung Ketoprofen (Spondylon ; Antirheumatikum aus Medikation der Patientin) V.a. Intoxikation entkräftet Zustand der Patientin auf psychiatrisches Krankheitsbild zurückzuführen nicht jeder V.a. Intoxikation bestätigt sich dennoch kann toxikologische Diagnostik wertvolle klinische Ansatzpunkte liefern 7