Demenzdiagnostik in der Hausarztpraxis oder in der Memory Clinic?

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1 1 Demenzdiagnostik in der Hausarztpraxis oder in der Memory Clinic? Hans Pihan Memory Clinic, Neurologie, Spitalzentrum Biel Fachsymposium, 3. September 2015 Seit 1900 Anteil 65+ Jähriger: relativ: x 3 absolut: x 6 Quelle: Statistisches Jahrbuch der Schweiz BA für Statistik, Neuchâtel

2 2 Prävalenz dementieller Erkrankungen in der Schweiz - insgesamt ca Patientinnen und Patienten - ca Neuerkrankungen pro Jahr (ca. 600 in der Region Biel-Seeland-Berner Jura) - mittlere Krankheitsdauer 8-10 Jahre - ca. 50% leicht, 30% mittelgradig, 20%schwer - Anteil nicht diagnostizierter Fälle: ca 50% Quelle: Schweiz Med Forum 2004;4: % der Menschen mit Demenz leben zu Hause 90 % der Gesamtkosten sind Pflegeund Betreuungskosten Gesamtkosten (2007) ca. 6,3 Mrd. Fr. indirekte Kosten : ca. 2,8 Mrd. Fr.

3 3 Wofür brauchen wir ein Gedächtnis? - Kurzzeitgedächtnis (fronto-parietal): Arbeitsspeicher für laufende Aufgaben (e.g. Gespräche, Kochen, Vorträge ) - Langzeitgedächtnis (Hippokampus): Handlungsplanung was war gestern? >> was wird morgen sein? - Altgedächtnis: Identität, Expertise und Gefühle? Altern und Gedächtnis: Zunehmende interindividuelle Variabilität «SuperAgers» +1 SD -1 SD SuperAgers: erhaltene Kortexdicke, geringe Alzheimer-Pathologie, kein APOE 4 Allel, «von Economo» Neurone angepasst aus: Rogalski et al.; J Cogn Neurosci 25 (1) 2013 Alzheimer Krankheit: Die Krankheit des Vergessens Hippokampus: Struktur des Erinnerns

4 4 Die Diagnose einer Alzheimer-Demenz gilt als wahrscheinlich, wenn folgende Bedingungen erfüllt sind (DSM IV-R, NINCDS/ADRDA) - Störung des episodischen Gedächtnisses, plus (Dr. Alois Alzheimer 1906: die Krankheit des Vergessens ) - Defizit in mindestens einer weiteren kognitiven Domäne (Aufmerksamkeit, Handlungsplanung, Wahrnehmung ) - schleichender Beginn und graduelle Entwicklung - relevante Beeinträchtigung alltagsrelevanter Leistungen (sozial, beruflich, Lebensführung) - nicht Folge einer spezifischen Erkrankung des Gehirns (Tumor, Schlaganfall, Multiple Sklerose etc.) -> klinische Diagnose zu 65-96% korrekt -> definitive Diagnose: bisher: histopathologisch, post mortem neu: klinische Diagnose plus sogenannte Biomarker Neuropathologie der Alzheimer Krankheit mikroskopische Analyse nach Silber-Imprägnation (wie beschreiben durch A. Alzheimer,1906) neurofibrillary tangles (NFT): inside neurons as accumulations of hyper-phosphorylated protein tau extracellular amyloid plaques amyloid peptides, 40 and 42 amino acids long (Aβ40/42) Alzheimer-Erkrankung (ca %) - zu Beginn reduzierte Gedächtnisleistungen Vaskuläre Demenz (10-20%) - zu Beginn Verlangsamung, Konzentrationsstörungen Frontotemporale Demenz (10-20%) - zu Beginn Wesensänderung, auffälliges Sozialverhalten Lewy Body Demenz (10%), verwandt mit Parkinson Erkr. - zu Beginn visuell-räumliche Störungen, Leistungsschwankungen, visuelle Halluzinationen, im Verlauf Stürze Varianten mit umschriebenen Atrophien des Gehirns - zu Beginn Sprachstörungen, visuell-räumliche Störungen, Störungen des Sozialverhaltens

5 5 Neuropathologische Evolution der Alzheimer-Krankheit Staging der NFT Pathologie (nach Braak, 1998) Neuropathologische Evolution der Alzheimer-Krankheit Harvard Aging Brain Study, in: The evolution of preclinical Alzheimer's disease Sperling et al. Neuron 2014 Nov 5;84(3): Neuropathologische Evolution der Alzheimer-Krankheit Hypothetical model of the interaction of amyloid-β (Aβ) and tau accumulation Sperling et al. Neuron 2014 Nov 5;84(3):608-22

6 6 Alzheimer-Krankheit: Welche Erklärungskraft haben morphologische und histopathologische (Gold-Standard?) Befunde? Wolf, H: Studies in the Leipzig Memory Clinic Implications for the concept of MCI; in: Tuokko & Hultsch Perspectives on MCI, Francis and Taylor, 2006 Alzheimer disease pathology in subjects without dementia in 2 studies of aging: the Nun Study and the Adult Changes in Thought Study Santa Cruz et al. J Neuropathol Exp Neurol 2011 Alzheimer disease pathology in subjects without dementia in 2 studies of aging: the Nun Study and the Adult Changes in Thought Study Santa Cruz et al. J Neuropathol Exp Neurol 2011

7 7 Neuropsychologie des Alterns - subjektiv Wortfindungs- und Konzentrationsstörungen ( was wollte ich hier noch einmal tun?) - psychomotorische Verlangsamung, insbesondere aufmerksamkeitsabhängiger Leistungen (Reaktionszeit; kognitive Umstellfähigkeit; Abruf von Gedächtnisinhalten, insbesondere von Namen) - kognitive Unabhängigkeit im Alltag adaptiert von: Nestor et al. Nature Med 2004 Leichte kognitive Beeinträchtigung (MCI) diagnostische Kriterien nicht normal nicht dement (DSM IV, ICD 10 Kriterien der Demenzdiagnose nicht erfüllt) Kognitive Störung - eigen- oder fremdanamnestisch Leistungsverlust bei konkreten kognitiven Anforderungen - im Verlauf zunehmender Leistungsverlust - neuropsychologisch: in standardisierten Tests >1,5 SD unter alters- und ausbildungsnormierten Vergleichswerten Erhaltene grundlegende Alltagskompetenz bzw. kognitive Unabhängigkeit - allenfalls leichte Beeinträchtigung bei komplexen Anforderungen siehe: Petersen et al., Arch Neurol 2002; 58: Winblad et al., Journal of Internal Medicine 2004; 256: Prädiktoren für Übergang MCI -> AD: Anamnese MCI: Sensitivität anamnestischer Angaben (bei 90% Spezifität): 33% vergleiche: Tabert et al., Pfeffer Functional Activities Questionnaire, Neurology 2002; 58: DEMENZ: Sensitivität (fremd-)anamnestischer Angaben 85%, Spezifität 80% Neuropsychologie MCI: Sensitivität neuropsychologischer Prädiktoren (bei 90% Spezifität, d.h., 10% falsch positiv!): 51% Sensitivität MMS allein (bei 90% Spezifität): 27% DEMENZ: MMS (>/=27): Sensitivität 75%, Spezifität 90% - zeitliche und örtliche Orientierung, verbale Merkfähigkeit, Arbeitsgedächtnis/ Aufmerksamkeitsleistungen sprachliche Leistungen (Nachsprechen, Schreiben), visuo-konstruktive Praxis Uhrentest: Sensitivität 75%, Spezifität 75% Thalmann B et al. (2002). Dementia screening in general practice: Optimized scoring for the Clock Drawing Test. Brain Aging, 2(2): Tabert et al. Arch Gen Psychiatry. 2006;63:

8 8 Schlussfolgerungen für die Praxis (1) - Anamnese, insbesondere Fremdanamnese, von grundlegender Bedeutung (Sensitivität und Spezifität hinsichtlich Entwicklung einer zukünftigen Demenz vergleichbar mit oder besser als Mini-Mental-Status) - Einmalige strukturelle Bildgebung (CT oder MRI) unerlässlich zur Diagnostik sekundärer Demenzen (vaskulär, neoplastisch, entzündlich ) (erlaubt zudem makroskopische Beurteilung von (fokalen) Atrophien) - MMS, kombiniert mit verbalem Gedächtnistest, stellen whs. ein geeignetes Screening-Instrument dar, um eine beginnende Alzheimer-Krankheit zu erfassen. (Kein einzelner Faktor erreicht genügend Sensitivität und Spezifität, um die Konversion zu einer Alzheimer-Demenz innerhalb von 3 Jahren vorherzusagen) - Biomarker erlangen für die Diagnose einer beginnenden oder bestehenden Alzheimer Krankheit eine zunehmende Bedeutung. cave - Nicht-Alzheimer-Demenzen beginnen häufig ohne relevante Beeinträchtigungen der verbalen Lern- und Merkfähigkeit und werden durch die dargestellten Untersuchungen nicht oder nur teilweise erfasst. Welchen Sinn macht es, kognitive Störungen bzw. das Risiko für eine Alzheimer-Erkrankung frühzeitig abzuklären? - Diagnose und prognostische Einschätzung ermöglicht Patient und Betroffenem Anpassung der Zukunftsplanung (bzw. entlastet von der Sorge um eine drohenden Alzheimer Demenz bei negativem Resultat) - Frühzeitiger Erwerb von Kompensationsstrategien und ökonomischer Einsatz der zur Verfügung stehenden Ressourcen (kognitiv, emotional, sozial) - Ermöglicht ggf. den frühzeitigen Einsatz von Antidementiva sowie das Ausschöpfen präventiver Massnahmen (!) - Essentiell bei der Einführung krankheitsmodifizierender Therapien in mittlerer Zukunft - Patientenselektion für wissenschaftliche Untersuchungen - Monitoring bei Untersuchung von Therapieeffekten (Bio-)Marker von Demenzerkrankungen Risikofaktoren für Demenz/ Alzheimerkrankheit Alter, Apolipoprotein E Genotyp, Cerebrovaskuläre RF Biomarker der Alzheimer Krankheit - Liquoranalyse: Amyloid Beta 42, Tau, Phospho-Tau - Amyloid-Imaging (PIB-PET), Tau-Imaging Marker, welche eine umschriebene Beeinträchtigung der Hirnfunktion (insb. entorhinal, temporal) erfassen - Neuropsychologisches Leistungsprofil - Olfaktorische Funktion (Riechtest) - strukturelle Bildgebung (MRI) - funktionelle Bildgebung (Glc-PET, fmri)

9 9 FDG-PET: Differenzierung AD vs. FTD stereotactic surface projection (SSP): überlegen bzgl. Sensitivität, Spezifität, Inter-Rater-Reliabilität aus Foster et al.; Brain (2007) MCI Prädiktoren für Übergang in AD - Liquordiagnostik A combination of CSF T-tau and A42 at baseline yielded a sensitivity of 95% and a specificity of 83% for detection of incipient AD in patients with MCI. - n = baseline (Luminex xmap technology) - Beobachtungszeit: 4-6 Jahre Hansson et al. Lancet Neurol, 2006, 5, Clinical and Biomarker Changes in Dominantly Inherited Alzheimer s Disease Bateman et al. N Engl J Med August 30; 367(9)

10 10 Clinical and Biomarker Changes in Dominantly Inherited Alzheimer s Disease Aβ Deposition Bateman et al. N Engl J Med August 30; 367(9) hypothetical model of Alzheimer s disease biomarkers Kognitive Reserve Jack et al. Lancet Neurol February ; 12(2): Cerebrospinal fluid biomarkers as diagnostic tools in AD Blennow, Winblad, Andreasen: Alpha-Plus Medical Commun. 2010

11 11 Revising the definition of Alzheimer s disease: a new lexicon Dubois et al., Lancet Neurol Präklinische Alzheimer Krankheit Keine klinischen Zeichen. asymptomatisch mit hohem Risiko für Alzheimer- Krankheit (bei positiven Amyloid- bzw. Liquormarkern), oder präsymptomatische Alzheimer-Krankheit bei monogen. familiären Formen - Prodromale Alzheimer Krankheit mnestisches Syndrom, positive Biomarker, kognitive Unabhängigkeit - Alzheimer Krankheit mit Demenz - Demenz vom Mischtyp (Alzheimer Krankheit und vaskulär) bei positiven Amyloid- bzw. Liquormarkern nur gerechtfertigt, wenn auch klinische Zeichen einer vaskulären Pathologie (Reflexbild, Gangstörung etc.) vorliegen (Nachweis einer mikrovaskulären Leukencephalopathie im MR ist nicht ausreichend). - MCI Leichte kognitive Störungen, welche nicht einer beginnenden Alzheimer- Krankheit zugeordnet werden können (bzw. Biomarker-Bestimmung aussteh.) MCI / Demenz Therapeutische Optionen Prophylaktische Massnahmen - Behandlung cerebrovaskulärer RF - körperliche Aktivität - soziale Aktivität - diätetische Massnahmen (Mittelmeerküche, Kalorienrestriktion?) Alkohol Antioxidantien, Nikotin, NSAID «Ca. 1/3 der Alzheimer-Erkrankungen können potentiell behandelbaren Risikofaktoren zugeschrieben werden» Potential for primary prevention of Alzheimer s disease: an analysis of population-based data Norton el al. Lancet Neurol 2014; 13:

12 12 Alzheimer Krankheit: Antidementiva Indikation leichte bis mittelschwere Demenz vom Alzheimer Typ Limitatio AChEI: MMS>9 Memantin: MMS 3-19 ungeklärt: off label Nutzen bei MCI und anderen Demenztypen Winblad et al., Neurology 2001 Alzheimer-Krankheit: die (nahe) Zukunft der medikamentösen Behandlung Randomised, double-blind, parallel-group, placebo-controlled study of Lu AE58054 (Idalopirdine) in patients with mild-moderate Alzheimer s disease treated with an acetylcholinesterase inhibitor - selective 5-HT6-receptor antagonist - statistically significant improvement in cognitive performance when added to donepezil (phase 2, n=278; Lancet Neurol 2014 Nov;13(11)) - well-tolerated in combination with donepezil An Memory Clinic Biel-Seeland seit Juni MMS Behandlung mit Cholinesterasehemmern, kein Memantin!

13 13 Alzheimer Krankheit: die (nahe) Zukunft der medikamentösen Behandlung A Phase 3 Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo- Controlled, Parallel-Group Study to Evaluate the Efficacy and Safety of BIIB037 in Subjects with Early Symptomatic Alzheimer's Disease - Aducanumab (BIIB037), Anti-Amyloid Beta Monoclonal Antibody - MMSE score between positive amyloid PET scan or biomarker levels in CSF indicative of amyloid pathology - Study duration 126 weeks An Memory Clinic Biel-Seeland voraussichtlich ab Jan Alzheimer Krankheit: die (nahe) Zukunft der medikamentösen Behandlung Aducanumab (BIIB037), an Anti-Amyloid Beta Monoclonal Antibody, in Patients With Prodromal or Mild Alzheimer s Disease: Interim Results of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase Ib Study (Sevigny et al., AAIC Washington July 2015) MCI / Alzheimer Demenz Schlussfolgerungen für die Praxis 2: Therapie - Cholinesterasehemmer und Memantin sind wirksam (nach evidenz-basierten Kriterien). Im Einzelfall ist der therapeutische Nutzen in der Praxis nicht beurteilbar. - Bei Nebenwirkungen (insb. gastrointestinalen) eines Cholinesterasehemmers kann der Wechsel auf einen anderen versucht. Bei Zunahme nächtlicher Verhaltensauffälligkeiten (Agitation, Verwirrtheit, Träume) kann der Wechsel auf ein Präparat mit kurzer HWZ und Einnahme am Morgen sinnvoll sein. - Memantin ist v.a. bei agitierten Verhaltensauffälligkeiten wirksam. - Antidepressiva bzw. stimmungsstabilisierende Medikamente haben einen hohen Stellenwert - Der Nutzen nicht-medikamentöser Therapiemassnahmen (Aufklärung und Beratung der Angehörigen, Organisations- und Orientierungshilfen, Aufbau von Tagesroutinen etc.) hat einen mindestens vergleichbaren Stellenwert. - krankheitsmodifizierende Therapien kommen frühestens in 5 J. zum Einsatz

14 14 Demenzdiagnostik in der Hausarztpraxis oder in der Memory Clinic?

15 15 M E R C I Der Jungbrunnen: Lucas Cranach der Ältere, Memory Clinics in Switzerland Bevölkerung/km <50 Neuchâtel (2) Fribourg Basel (3) Schaffhausen Thurgau (2) Biel St. Gallen (5) Bern (3) Aargau (3) Solothurn (2) Luzern (2) Zürich (9) Chur Lausanne Genève Brig Mendrisio

16 16 Fachsymposium 3. September