ESBL, Carbapenemase und Co.: Transferwege multiresistenter Gram-negativer Bakterien

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1 ESBL, Carbapenemase und Co.: Transferwege multiresistenter Gram-negativer Bakterien Yvonne Pfeifer Netzwerktreffen Multiresistente Erreger des Landkreises Stendal

2 Robert Koch-Institut, Wernigerode Arbeitsgruppe Acinetobacter baumannii Arbeitsgruppe Salmonella & Camphylobacter Gottfried Wilharm Roman Gerlach Fachgebiet 11 Bakterielle darmpathogene Erreger und Legionellen Nationales Referenzzentrum Salmonellen u.a. Enteritiserreger Fachgebiet 13 Nosokomiale Infektionserreger und Antibiotikaresistenzen Nationales Referenzzentrum Staphylokokken (MRSA) und Enterokokken Arbeitsgruppe Gram-negative Infektionserreger Antje Flieger Rita Prager Sandra Simon Guido Werner Franziska Layer Jennifer Bender Yvonne Pfeifer Angelika Fruth Ingo Klare Birgit Strommenger Christiane Cuny 2

3 Gram-negative Bakterien als Infektionserreger Relevante Spezies: - Escherichia coli - Klebsiella pneumoniae - Andere Enterobacteriaceae (Enterobacter spp. Citrobacter spp., K. oxytoca, Proteus spp. etc.) - Acinetobacter baumannii - Pseudomonas aeruginosa Relevante Resistenzen: - Beta-Laktam-Antibiotika: Penicilline, Cephalosporine, Carbapeneme - Fluorchinolone - Andere: Colistin, Tigecyclin, Fosfomycin 3

4 März 2017: WHO veröffentlicht globale Liste resistenter Problemkeime WHO priority pathogens list for R&D of new antibiotics Priority 1: CRITICAL Acinetobacter baumannii, carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa, carbapenem-resistant Enterobacteriaceae, carbapenem-resistant, ESBL-producing RKI Arbeitsgruppe Gram-negative (multiresistente) Infektionserreger: Warum sind die Erreger resistent? - Molekulare Untersuchung der Resistenzmechanismen Wie werden resistente Erreger/Resistenzgene übertragen (Transferwege) - Molekulare Verwandtschaftsanalyse (u.a. Ganzgenom-Sequenzierung) 4

5 β-laktam Antibiotika 1960er Jahre Penicilline Ampicillin Piperacillin er Jahre Cephalosporine Generation Cefuroxim Cefotaxim Ceftazidim Cefepim 1980er Jahre Monobactame Aztreonam 1990er Jahre Carbapeneme Imipenem Meropenem Ertapenem Doripenem 5

6 Wirkmechanismus β-laktam Antibiotika Hemmung der bakteriellen Zellwandsythese durch Inaktivierung der Transpeptidase = Penicillin Binding Protein (PBP) β-laktam NacGlc MurNac NacGlc NacGlc MurNac NacGlc L-Ala L-Ala D-Glu D-Ala D-Glu m-dap D-Ala D-Ala m-dap Transpeptidase (PBP) - Ala m-dap D-Ala D-Ala m-dap D-Ala D-Glc D-Glc L-Ala L-Ala NacGlc MurNac NacGlc NacGlc MurNac NacGlc NacGlc, N-Acetylglucosamine; MuNac, N-Acetylmuraminsäure; m-dap, meso-diaminopimelinsäure 6

7 β-laktam Resistenzmechanismen MRSA β-laktam Hydrolyse Enterobacteriaceae 3. Porinverlust E. aerogenes Abb. sitemaker.umich.edu/.../files/resistance.gif 2. P. aeruginosa 7

8 Multiresistente Erreger (MRE) und β-laktamase Bildung ESBL = extended-spectrum β-lactamase Resistenz gegen Penicilline und Cephalosporine ESBL-Gene sind zwischen gram-negativen Bakterien übertragbar Häufige Enzymvarianten sind CTX-M-ESBL sowie TEM- und SHV-ESBL AmpC-β-Laktamasen Resistenz gegen Penicilline und Cephalosporine AmpC-Gene sind z.t. zwischen gram-negativen Bakterien übertragbar Häufige Plasmid-kodierte Enzymvarianten: CMY, DHA, ACC Carbapenemasen Resistenz gegen Penicilline, Cephalosporine und Carbapeneme Carbapenemase-Gene sind zwischen gram-negativen Bakterien übertragbar Häufige Enzymvarianten: KPC, OXA-48, VIM, NDM MRE: Sowohl ESBL- als auch Carbapenemase-Bildner sind neben der β-laktamresistenz - häufig auch resistent gegenüber Substanzen anderen Antibiotikaklassen (Fluorchinolone, Aminoglykoside, Sulfonamide etc.), bedingt durch andere Resistenzmechanismen 8

9 MRGN Multiresistente Gram-negative Erreger KRINKO-Definition Bundesgesundheitsblatt 10/2012 Epidemiologisches Bulletin 42/2013 Die MRGN-Definition der Multiresistenz dient vorwiegend hygienerelevanten Fragestellungen im Krankenhaus: 2MRGN-NeoPäd: Resistenz gegenüber Penicillinen (Piperacillin) und 3. Gen. Cephalosporinen (Cefotaxim/Ceftazidim) 3MRGN: 4MRGN: Resistenz gegenüber Penicillinen (Piperacillin), 3. Gen. Cephalosporinen (Cefotaxim/Ceftazidim) und Fluorchinolonen (Ciprofloxacin) Resistenz gegenüber Penicillinen (Piperacillin), 3. Gen. Cephalosporinen (Cefotaxim/Ceftazidim), Fluorchinolonen (Ciprofloxacin) und Carbapenemen (Imipenem/Meropenem) bzw. Nachweis einer Carbapenemase Enerobacteriaceae, Acinetobacter spp., P. aeruginosa mit: ESBL AmpC Enerobacteriaceae, Acinetobacter spp., P. aeruginosa mit: ESBL AmpC Carbapenemasen Seit Mai 2016: Bundesweite Meldepflicht für 4MRGN (Enterobacteriaceae, Acinetobacter spp.) 9

10 MRE/MRGN Verbreitungsstrategien Verbreitung der Resistenzgene durch Horizontalen Gentransfer (HGT) A B Ausbreitung von Resistenz- Plasmiden zwischen verschiedenen Spezies A Donor B Rezipient Lage der Resistenzgene innerhalb von mobilen genetischen Elementen (z.b. Transposons) auf konjugativen Plasmiden Klonale Verbreitung resistenter Bakterien-Stämme (Klone) Patient 1 Patient 2 Patient 3 Erreger-Typisierung: a) DNA-Makrorestriktion + Pulsfeld-Gelektrophorese (PFGE) b) MultiLocus Sequence Typing (MLST): Sequenzierung von 7 Haushaltsgenen internat. vergleichbarer Sequenztyp (ST) Klinik A A B B C C 10

11 Transferwege Multiresistenter Erreger Nahrungsmittel Mensch Haustiere Direkter Kontakt (Farmarbeiter) Nutztiere Krankenhaus Fernreisen Abwasser Klär-/Biogasanlagen Obst/Gemüse Feldfrüchte Flüsse, Seen, Boden (Feld/Wiesen) Wildtiere/Vögel Insekten 11

12 Risikobewertung Multiresistente Erreger Sind Reisen ein Risiko für die Deutsche Bevölkerung? MRE Import und Verbreitung durch kolonisierte: Fernreisende? Medizintouristen? Asylsuchende?? Ist die Tierproduktion ein Risiko für die deutsche Bevölkerung? MRE Import und Verbreitung durch kolonisierte: Nutztiere? Tierprodukte? Haustiere? Gibt es andere Faktoren, die ein Risiko für die deutsche Bevölkerung darstellen? Wildtierbewegungen Nahrungsmittelimporte Eintrag in Seen und Flüsse Eintrag durch Feldfrüchte 12

13 3 rd gen. cephalosporin resistance (EARS-Net) E. coli 2002 E. coli 2015 K. pneumoniae 2005 K. pneumoniae

14 3. Gen. Cephalosporinresistenz in Deutschland Cefotaximresistenz E. coli Hospital Cefotaximresistenz K. pneumoniae Hospital Intervall Resistent Total Jahr n % n , , , , , , , , , Intervall Resistent Total Jahr n % n , , , , , , , , , (Stand ) Cefotaximresistenz ambulanter Bereich: E. coli 2016: 7,8 % K. pneumoniae 2016: 9,6% > 95% aller Cefotaxim-resistenten E. coli/k. pneumoniae bilden ESBL 3MRGN Anteil ist abhängig von der Studienpopulation (30-75%) 14

15 RESET-Verbund ( ) ESBL in Nutztieren und Nahrungsmitteln Analysen ESBL- bildender E. coli von Mensch, Tier, Tierprodukt?? ESBL im Krankenhaus ESBL in der Bevölkerung Bayerisches Landesamt für Gesundheit und Lebensmittelsicherheit 15

16 ESBL-E. coli beim Mensch Rektale Besiedlung (ESBL-E. coli gesunder Probanden) Kolonisationsrate: 6,3% Ambulante Infektion (ESBL-E. coli Harnwegsinfekte) Krankenhausinfektion (nosokomiale ESBL-E. coli) Anteil 3MRGN: 28,9% Anteil 3MRGN: 75,2% Anteil 3MRGN: 71,9% Anteil E. coli-st131: 12,3% Anteil E. coli-st131: 40% Anteil E. coli-st131: 32,3% 0,50% 2,40% 2,40% 3,80% 5,20% 14,70% 0,50% 0,50% 46% 2,90% 3,80% 1,10% 6,70% 2,90% 1,10% 0,00% 1,10% 3,30% 51% 1,60% 0,80% 2,40% 4,70% 2,40% 2,40% 0,80% 1,60% 5,40% 50% 24,20% 25,70% 30,70% Häufigste ESBL: CTX-M-15, CTX-M-1, CTX-M-14 Häufigste klonale Linie: E. coli-st131 (12-40%) Pietsch et al., VETMIC 2015 Valenza et al., AAC

17 ESBL-E. coli Transferwege Mensch ESBL-Multicenter-Studie Deutschland 2014: 8,5% der Patienten sind ESBL-positiv bei Krankenhausaufnahme Hamprecht A. et al. JAC 2016 Hohe Trägerraten von >30% ESBL-E. coli bei Fernreisenden ohne vorherigen stationären Aufenthalt; Abnahme der Kolonisation über die Zeit Lübbert et al. Int J Med Microbiol Barreto Miranda et al. J Travel Med Erhöhte Prävalenz von ESBL-Kolonisation bei Asylsuchenden (10-45%) Heudorf et al. Euro Surveill Reinheimer et. al. Euro Surveill Tenenbaum et al. ICHE 2016 Ehlkes L. et al. preliminary data 17

18 ESBL-E. coli in Tieren und Umwelt ESBL-Studien Nutztierfarmen Deutschland: ESBL-E. coli in > 50% der Betriebe nachweisbar (Kolonisationsraten bis zu 100%) ESBL-Studien Tierprodukte: 50% oder Geflügelfleischproben aus (Bio)Supermärkten in Deutschland sind ESBL-E. coli positive ESBL-Studien Fliegen: > 15% der Fliegen tragen ESBL-E. coli ESBL-Studien Wildtiere: Berliner Kanalratten und Greifvögel in der Mongolei tragen ähnliche ESBL-E. coli wie Krankenhauspatienten Molekulare Analysen: ESBL-E. coli-st131 ist häufig beim Mensch aber selten bei Nutzieren ESBL-E. coli-st410 Isolates von Mensch und Tier sind genetisch verwandt E. coli-st131 E. coli-st410 Laube et al. VetMic 2014 Von Salvati et al. VetMic 2015 Kola et al. JAC 2010 Schaumburg et al. IJMM 2016 Günther et al. PlosOne 2012 Pietsch et al. VetMic 2015 Falgenhauer et al. IJAA

19 AmpC-E. coli in der Produktionskette Beispiel Norwegen: E. coli mit AmpC-β-Laktamase (CMY-2) in der Produktionskette Huhn Emergence of AmpC-producing Escherichia coli in the broiler production chain in a country with a low antimicrobial usage profile. Solveig Sølverød Mo et al. Vet Microb 2014 Bereits Elterntiere tragen CMY-2-E. coli Steigende Prävalenz der resistenten Erreger während der Mastperiode (Risiko Antibiotikagabe?) Kontamination der Fleischprodukte mit CMY-2-bildenden E. coli Kreuzkontaminationen im Schlachtprozess möglich 19

20 Vergleich: CMY-2-E. coli bei Mensch und Tier RESET-Projekt: Ganzgenom-Vergleiche CMY-2-E. coli von Mensch und Nutztier(produkt) Prävalenz CMY-2 bei Cephalosporinresistenten E. coli: Mensch Besiedlung/Infektion: ca.1% Geflügel Besiedlung: >30% Geflügelfleisch: >30% MLST-Analyse (NGS-based): 51 CMY-2-E. coli (Mensch) 56 CMY-2-E. coli (Geflügel) 63 CMY-2-E. coli (Fleisch) Hohe Stamm-Diversität aber: Häufigste Sequenztypen bei Mensch und Tier/Produkt: CMY-2-E. coli-st131 CMY-2-E. coli-st38 CMY-2-E. coli-st10 Plasmid-type Source Pietsch M. et al. 2017, IJMM, Poster 899/ZOP 20

21 Carbapenem-Einsatz in Europa (Krankenhäuser) European Surveillance of Antimicrobial Consumption Network ESAC-Net /eaad/documents/antibio tics-esac- Net%20Summary% pdf 21

22 Carbapenemresistenz in Europa EARS-Net Surveillance Report: carbapenem resistance in invasive Klebsiella pneumoniae 2015 Germany (Stand ) Imipenemresistenz E. coli (2016) stationär: 0,1% ambulant: 0,1% K. pneumoniae (2016) stationär: 0,3% ambulant: 0,1% A. baumannii (2016) stationär: 3,2% ambulant: 1% 22

23 Carbapenemresistenz in Europa EARS-Net Surveillance Report: carbapenem resistance in invasive A. baumannii 2015 A. baumannii (2016) stationär: 3,2% ambulant: 1% 23

24 Mechanismen der Carbapenemresistenz Efflux-Pumpen Inner membrane Abb. sitemaker.umich.edu/.../files/resistance.gif Periplasmic space Outer membrane Aktiver Transport von antibiotischen Substanzen nach außen; z.b. häufig bei P. aeruginosa (>80%) Porinverlust Mutationen in Poringenen führen zum Porinverlust (Permeabilitätsverlust) Porine = Außenmembranproteine (OMP, outer menbrane proteins) Kommt ESBL/AmpC-Bildung hinzu Carbapenem-Resistenz (ETP, MPM) Häufig bei Enterobacter aerogenes (>90%), K. pneumoniae Carbapenemase-Bildung Enzymatische Spaltung der Carbapeneme durch spezielle β-laktamasen = Carbapenemasen Outer membrane β-lactamase Periplasmic space 24

25 Carbapenemresistenz & Carbapenemase-Bildung Der Mechanismus der Carbapenemresistenz ist abhängig von der Spezies: Quelle: Epidemiologisches Bulletin 26/2017 Nachweis einer Carbapenemase = 4MRGN = Meldepflicht = Höchste Kategorie der Präventionsmaßnahmen im Krankenhaus 25

26 Carbapenemasen KPC Klebsiella pneumoniae Carbapenemase überwiegend in K. pneumoniae Import aus Endemiegebieten (z.b. Griechenland, Israel, Italien) OXA-48 in Enterobacteriaceae; Import überwiegend aus Türkei, Nordafrika, Indien VIM Verona Integron-borne Metallo-Beta-Laktamase in Enterobacteriaceae und P. aeruginosa Import aus Mittelmeerregion (Italien, Griechenland) NDM Neu-Delhi Metallo-Beta-Laktamase in Enterobacteriaceae und A. baumannii aus Indien, Nordafrika, Balkan, Arab. Raum IMP selten in E. cloacae, K. pneumoniae; häufiger in P. aeruginosa GIM German Imipenemase vereinzelt in NRW vorkommend in E. cloacae, S. marcescens, P. aeruginosa, A. pittii Metallo-Beta- Laktamasen (MBL) AIM Adelaide Imipenemase Einzelnachweis in P. aeruginosa FIM Florence Imipenemase Einzelnachweise in P. aeruginosa DIM Dutch Imipenemase Einzelnachweise in Pseudomonas spp. SIM Seoul Imipenemase Einzelnachweis in A. baumannii SPM São Paulo metallo-β-lactamase Einzelnachweis in P. aeruginosa OXA-23/72/58 ausschließlich und weit verbreitet in Acinetobacter spp. 26

27 Carbapenemase-Nachweise Deutschland Quelle: Epidemiologisches Bulletin 26/

28 Carbapenemase-Nachweise Deutschland Quelle: Epidemiologisches Bulletin 26/

29 Transferwege Carbapenemase-Bildner 4MRGN Kolonisation bei gesunden Probanden: Einzelfälle (<0,5%) 4MRGN Kolonisation bei Krankenhauspatienten: Einzelfälle (ca. 1%) 4MRGN Kolonisation bei Flüchtlingen: niedrige Prävalenz (0-2%) 4 MRGN Kolonisation bei Patienten aus Krisenregionen: 18-51%! Screening: Kolonisation mit mehreren 4MRGN Spezies möglich 4 MRGN Prävalenz bei invasiven Isolaten (z.b. Italien/GR): ca. 50%! Steigende Zahl von 4MRGN Ausbrüchen in deutschen Krankenhäusern 4MRGN Kolonisation von Haustieren bzw. Nutztieren (Schweine und Masthähnchen) 2012/2011 in Deutschland erstmals nachgewiesen! Valenza et al. AAC 2014 Hammerum et al. IJMM 2012 Hamprecht A. et al. JAC 2016 Reinheimer et al. BMC ID 2017 Heudorf et al. GMS 2016 Lohr et al. MDR 2017 Epidemiol. Bulletin 24/2014 Epidemiol. Bulletin 25/2016 Wendt et al. EJCMID 2010 Ehrhard et al. BGBL 2014 Kola et al. ARIC 2015 Roschanski et al. VETMIC 2015 Ewers et al. JAC

30 Multispezies-Ausbruch: 4MRGN in Hessen Epidemiol. Bulletin 24/2014 Oktober 2013 bis Sept 2014: Nachweis KPC-2 Carbapenemase-bildender Enterobacteriaceae in einer Klinik bei 132 Patienten (meist rektale Kolonisation älterer, multimorbider Patienten, die eine Antibiose erhielten) Umgebungsuntersuchungen: Nachweis KPC-2 bildender Spezies in Abflüssen der Patientenzimmer, Abflüsse/Fettabscheider der Zentralen Küche und in frischen Lebensmitteln (Pudding, Kartoffelsalat) Mikrobiologische/molekularbiologische Analyse (NRZ Bochum/Uni Gießen): Yao et al übertragbares bla KPC-2 -Gen ist in einzigartiger genetischer Umgebung auf einem 54kb IncN- Plasmid bei verschiedensten Spezies nachweisbar, u.a. Citrobacter freundii, K. oxytoca, K. pneumoniae, E. coli, E. cloacae etc. Genetische Umgebung bla TEM bla KPC-2 im transposon Tn4401f erstmals 2008 in Israel nachgewiesen Chmelnitsky et al. Diagn Microb Infect Dis 2014 Mit diagnostischer PCR einfach detektierbar und von klassischen KPC-2-bildenden K. pneumoniae-st258/st512 abgrenzbar 30

31 Multispezies-Ausbruch: 4MRGN in Hessen RKI-Untersuchungen 2014: (A. Schielke, M. Pietsch) Folgescreening von 13 Patienten des Ausbruchsgeschehens mit zuvor nachgewiesener Besiedlung durch KPC-2-Bildner 3-5 Rektalabstriche pro Patient (Tag 1,3,5,7,9) auf Screeningagar getestet: S1-PFGE: Plasmide Pfeifer et al. DGHM 2015, Poster MSP 170 Carba-Smart Agar (Biomerieux) KPC-2 E. coli KPC-2 K. pneumoniae KPC-2 Citrobacter spp. u.a. Pasmid bla KPC-2 (ca.65-70kb, IncN) Mirobiologische/molekulare Analyse von 306 Screening-Isolaten: 8 der 13 Patienten waren noch Träger KPC-2-bildender Spezies, C.fr. Tc E.c. Tc Tc, Transconjugant PFGE-Analyse der 306 Isolate: Nachweis von 7 C. freundii-klonen, 12 E. coli-klonen, 4 K. pneumoniae-klonen und 2 K. oxytoca-klonen jeweils mit KPC-2-Bildung 31

32 Colistin Colistin = polymyxin E: kationisches Polypeptid, dass mit dem Lipopolysaccharid (LPS) der Zellwand Gram-negativer Bakterien interagiert Humanmedizin: seit 1959 selten eingesetzt, z.b. zur Behandlung von Pseudomonas spp. Infektionen bei Patienten mit Mukoviszidose Revival in den letzten 10 Jahren durch weltweite Zunahme der Infektionen mit multiresistenten Erregern, insbes. Carbapenem-resistente Gramnegative Bakterien (WHO 2016: critically important antibiotic ) Veterinärmedizin: breiter Einsatz in der Nutztierproduktion: Deutschland: Tonnen; Tonnen; Tonnen China: ab April 2017 Verbot von Colistineinsatz als Wachstumsförderer 8000 Tonnen/Year Velkov et al. 2013, Eichhorn et al. 2018, Irrgang et al. 2016, Wang et al February 19 th -21 st 2018 DGHM, Workshop 04, 024/MSV 32

33 Plasmid-vermittelte Colistinresistenz (Mcr) mcr Gene: kodieren für Phosphoethanolamintransferasen Lipid A (LPS) modification Colistinresistenz mcr Gen Vermuteter Gen-Ursprung Plasmide Referenz mcr-1 Moraxella spp. IncI2, IncHI2, IncX4, IncP Liu et al. 2015; Baron et al. 2016; Snesrud et al. 2018; mcr-2 Paenibacillus/Moraxella spp. IncX4 Xavier et al. 2016; Sun et al mcr-3 Aeromonas spp. IncHI2 Yin et al. 2017; Eichhorn et al mcr-4 Shewanella spp. ColE Carattoli et al mcr-5 Cupriavidus gilardii ColE Borowiak et al. 2017; Hammerl et al November 2015, China: mcr-1 Prävalenz in E. coli/k. pneumoniae in Nutztieren/Fleischproben 15-25%; Einzelisolate vom Mensch (1%) Veterinärmedizin (Routine screening): 5-10% Colistinresistenz in E. coli aus Nutztieren/Fleischproben, überwiegend verursacht durch mcr-1 (mcr-2/3/5 in sporadic cases) Irrgang et al., PlosOne 2016 Schwarz et al., JAC 2016 February 19 th -21 st 2018 DGHM, Workshop 04, 024/MSV 33

34 Colistinresistenz Humanmedizin Colistin resistance in Europe: EARS-Net Report 2014 (invasive isolates) Spezies Resistenzrate Getestete Isolate A. baumannii 4% 2238 P. aeruginosa 2% 4807 K. pneumoniae 8.2% 4985 E. coli 0.6% Resistenzstudie 2013 (Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.v.) Spezies Resistenzrate Getestete Isolate K. pneumoniae 3.9% 304 K. pneumoniae ESBL 9.4% 53 E. cloacae 4.6% 187 E. coli 0.2% 596 Molulare Analysen Deutschland: Sporadische Fälle (<1%) von mcr-1 in E. coli vom Mensch Geringe aber zunehmende Anzahl von Colistin-resistenten 4MRGN (K. pneumoniae) Problem: bisher keine Routinetestung der Colistinresistenz! Colistin-resistente Isolate bitte an NRZ bzw. RKI senden! Falgenhauer et al. 2016; Fritzenwanker et al. 2016; Epidemiol. Bulletin 46/2016 February 19 th -21 st 2018 DGHM, Workshop 04, 024/MSV 34

35 Schlussfolgerungen Patienten, die zuvor in Ländern mit hoher 4MRGN Prävalenz hospitalisiert waren, sind Risikopatienten! Screening empfohlen Flüchtlinge/Asylsuchende, Fernreisende ohne vorherige Hospitalisation in Ausland sind keine Risikopatienten (niedrige 4MRGN Prävalenz; ESBL-Kolonisation nimmt zeitlich ab) ESBL/AmpC-Bildner (inklusive 3MRGN) sind weit verbreitet und zunehmend ESBL-E. coli-st131 ist die häufigste klonale Linie beim Menschen ESBL-E. coli-st410, CMY-2-E. coli kommen bei Mensch und Tier vor Antibiotic stewardship und resistance surveillance in Human- und Veterinärmedizin nötig Kaum Therapiealternativen bei 4MRGN: Gefahr der Resistenzentwicklungen bei zunehmendem Colistineinsatz; Neuentwicklungen Ceftazidim/Avibactam, Ceftolozan/Tazobactam als Chance mit Einschränkungen 35

36 Vielen Dank! Robert Koch-Institut Wernigerode/Berlin Guido Werner Michael Pietsch Sibylle Müller-Bertling Kirstin Ganske Angelika Fruth Martin Mielke Muna Abu Sin Anika Schielke Hans-Peter Blank MVZ Diamedes GmbH Bielefeld Corinna Woelke Yvonne Pfeifer: Herzlichen Dank an alle Einsender! February 19 th -21 st 2018 DGHM, Workshop 04, 024/MSV 36