GU-ASCO 2018 Genitourinary Cancers Symposium der American Society of Clincial Oncology Februar 2018, San Francisco, USA

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1 GU-ASCO 18 Genitourinary Cancers Symposium der American Society of Clincial Oncology Februar 18, San Francisco, USA KONGRESSBERICHT Die interessantesten Vorträge & Abstracts zu Urogenitalkarzinomen Neue Therapieoptionen für das nicht-metastasierte kastrationsresistente Prostatakarzinom Das Genitourinary Cancers Symposium der American Society of Clinial Oncology (ASCO), welches auch gerne als kleine ASCO bezeichnet wird, hat in diesem Jahr wieder unter großer Teilnahme und mit zahlreichen Abstract-Einreichungen sowie Vorstellungen stattgefunden. Bei diesem Kongress stehen, wie der Name schon sagt, Krebserkrankungen des Urogenitaltraktes im Vordergrund. Insgesamt wurden an 3 Tagen alle Themengebiete abgedeckt, von denen wir im Folgenden die unserer Meinung nach bedeutendsten Veröffentlichungen zusammengestellt haben. Die beiden wichtigsten Abstracts dieses Jahr waren diejenigen zur PROSPER- und zur SPARTAN-Studie. Beide beziehen sich auf das nicht-metastasierte kastrationsresistente Prostatakarzinom. Nicht nur die Abstract-Vorstellungen, sondern vor allem die Diskussion mit den internationalen Kollegen sind bei diesem Kongress wichtig. Aus ihnen entwickeln sich Ideen, die zur Forschung und zur Behandlung unserer Patienten beitragen. Dr. Ahmad Haider Facharzt für Urologie/Andrologie, Bremerhaven Wir wünschen Ihnen eine interessante Lektüre. Herzlichst, Dr. Ahmad Haider 1 Ein Service der FERRING Arzneimittel GmbH, Fabrikstraße 7, 2413 Kiel, Tel.: , Fax: , info-service@ferring.de

2 PROSTATAKARZINOM PROSPER: Enzalutamid beim nicht-metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom 1 Der Abstract zur PROSPER-Studie von Maha Hussain und ihrem Team wurde gleich am ersten Tag präsentiert. In dieser randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Phase-III-Studie wird die Wirkung von zusätzlicher Enzalutamid-Gabe zur Androgendeprivationstherapie (ADT) auf das noch nicht metastasierte kastrationsresistente Prostatakarzinom bei Hochrisikopatienten (PSA-Verdopplungszeit höchstens 1 ) geprüft. Die Studie mit mehr als 1 Teilnehmern zeigte eine signifikante Verlängerung des medianen metastasenfreien Überlebens von 14,7 n (unter ADT) auf 36,6 unter zusätzlicher Enzalutamid-Behandlung (Abb. 1). Auch die mediane Zeit bis zum Einsatz einer antineoplastischen Therapie wurde von 17,7 n (unter ADT) auf 39,6 unter Enzalutamid + ADT verlängert. Der mediane Zeitraum bis zur PSA-Progression stieg im Vergleich zur ADT + Placebo von 3,9 n auf 37,2 unter zusätzlicher Enzalutamid- Therapie. Die verzeichneten Nebenwirkungen stimmten mit den Nebenwirkungen überein, die für die zugelassene Behandlung von Enzalutamid für das metastasierte kastrationsresistente Prostatakarzinom beschrieben sind. Das relative Sterberisiko war in der Enzalutamid-behandelten Gruppe um % niedriger als in der Placebo-Gruppe. Letztlich war die Anzahl der Fälle eines Progresses in der Enzalutamid-behandelten Gruppe um 5% reduziert gegenüber der Placebo-Gruppe. Fazit: Nach diesen Daten ist der Einsatz von Enzalutamid zusätzlich zur ADT zur Behandlung des nicht-metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms sehr gut geeignet. Momentan fehlt dazu aber noch die Zulassung. Enzalutamid + ADT Metastasenfreies Überleben (%) Median () (95% KI) HR (95% KI) p-wert (n=468) 14,7 (14,2 15,) Enzalutamid + ADT (n=933) 36,6 (33,1 NR),29 (,24,35) <,1 Risikopatienten Enzalutamid + ADT Abb. 1: Metastasenfreies Überleben in der PROSPER-Studie unter Enzalutamid + ADT vs. ( mod. nach [1]). SPARTAN: Apalutamid beim nicht-metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom 2 Nicht weniger wichtig war der Abstract von Eric Jay Small zur SPARTAN-Studie, eine weitere randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Phase-III-Studie, die in diesem Fall die Wirkung einer Apalutamid-Gabe zusätzlich zur ADT auf das noch nicht metastasierte kastrationsresistente Prostatakarzinom prüfte. Mehr als 1 Patienten wurden in dieser Studie randomisiert. In beiden Kohorten, der Apalutamid- sowie der Placebo-behandelten Gruppe (jeweils zusätzlich zur ADT), betrug die Baseline der PSA-Verdopplungszeit weniger als 5. Die Therapie mit Apalutamid + ADT senkte das Risiko für das Auftreten von Fernmetastasen beziehungsweise den Tod um 72% im Vergleich zu Placebo + ADT. Das mediane metastasenfreie Überleben verlängerte sich von 16,2 n (unter ADT) auf,5 unter Apalutamid + ADT (Abb. 2). Die sekundären Endpunkte, welche die Zeit bis zur Metastasierung, das progressionsfreie Überleben sowie die Zeit bis zur symptomatischen Progression einbezogen, verbesserten sich alle signifikant. Fazit: Apalutamid-Gabe zusätzlich zur ADT verlängerte das metastasenfreie Überleben im Median um mehr als 2 Jahre und 2

3 verbesserte das Gesamtüberleben. Signifikant wurden vor allem das Auftreten von Metastasen bei vorheriger Metastasenfreiheit beziehungsweise bei lediglich durch PSMA-PET/CT detektierbaren Metastasen und bei einer PSA-Verdopplungszeit von unter 1 n verzögert. Auch hier zeigte sich somit ein Trend zu einer neuen Therapieoption des Prostatakarzinoms, die leider ebenfalls noch nicht zugelassen ist. Dieser Prozess wird noch spannend, da die Zulassung von Apalutamid bei einer Begrenzung auf das metastasenfreie Stadium mit unauffälligen Beckenlymphknoten (N M) nur eine marginale Indikation wäre im Vergleich zum metastasenfreien Stadium im PSMA-PET/CT, welches beim kastrationsresistenten Prostatakarzinom den Standard darstellen würde. Apalutamid + ADT HR,28 (95% KI,23,35) p<,1 Metastasenfreies Überleben (%) 16,2 (median) Apalutamid + ADT,5 (median) Risikopatienten Apalutamid + ADT Abb. 2: Metastasenfreies Überleben in der SPARTAN-Studie unter Apalutamid + ADT vs. Placebo + ADT (mod. nach [2]). TROG 3.4 (RADAR): Optimale Behandlungsdauer beim lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom 3 In diesem Jahr gehörte auch der Abstract von David John Joseph zu der TROG 3.4-(RADAR)-Studie zu den wichtigsten Vorträgen. In dieser Phase-III-Studie sollte geprüft werden, ob eine Dauer der Androgensuppressionstherapie (AS) in Kombination mit Radiotherapie (RT) bei lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom für 18 vorteilhafter ist als für 6. Beide Varianten wurden jeweils mit oder ohne Behandlung mit Zoledronsäure kombiniert. Das Ergebnis dieser Studie war ein statistisch signifikanter Vorteil der längeren Therapie gegenüber 6 n, wobei festgestellt wurde, dass die optimale Therapie jeweils 12 dauerte. Es wurde kein statistisch signifikanter Effekt für die Gabe von Zoledronsäure über 18 nachgewiesen. Fazit: Demnach sollte die Androgensuppressionstherapie in Kombination mit Radiotherapie bei lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom 12 dauern. Die Zoledronsäure sollte in der Praxis für 6 bis 12, aber nicht länger, eingesetzt werden. Kumulative Ereignisse,3,2,1, 6AS+RT 18AS+RT shr=,71 (,56,9) p=, Zeit nach Randomisierung (Jahre) Kumulative Ereignisse,3,2,1, 6AS+RT 18AS+RT shr=,7 (,5,97) p=, Zeit nach Randomisierung (Jahre) 11% 8% Abb. 3: Die Progression zur Fernmetastasierung (links) und der primäre Endpunkt Prostatakrebs-spezifische Mortalität (rechts) der 6-monatigen Behandlung im Vergleich zur 18-monatigen Behandlung (AS: Androgensuppressionstherapie; RT: Strahlentherapie; mod. nach [3]). 3

4 Androgenrezeptorheterogenität und aktivität als Biomarker 4 In einem weiteren Abstract wurde die Transkriptionsheterogenität der Androgenrezeptoren in primär lokalen Prostatakarzinomen untersucht. Die Autoren klassifizierten Rezeptortypen, die aktiver oder weniger aktiv in den lokalen Prostatakarzinomen sind. Als Vergleich wurde das metastasierte kastrationsresistente Prostatakarzinom gewählt, bei dem solche Subtypen der Rezeptoren vor einiger Zeit nachgewiesen worden waren. Das vorgestellte Ergebnis ist viel versprechend, lässt jedoch noch viel Raum für weitere Forschung. Anders als beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom, bei dem der Rezeptorstatus und dessen Aktivität stark korrelieren, wurde bei dem lokalisierten Karzinom nur eine schwache Korrelation nachgewiesen. Jedoch konnte der Rezeptorstatus als prognostischer Faktor einbezogen werden, da ein niedriger Rezeptorstatus einen Hinweis auf eine sich entwickelnde Kastrationsresistenz darzustellen scheint. Patienten mit niedriger Rezeptoraktivität zeigten eine Sensibilität gegenüber der Immuntherapie, der PARP-Inhibition, platinhaltiger Chemotherapie sowie der Strahlentherapie. Fazit: Insgesamt muss in diesem Bereich noch viel geforscht werden, ehe sich der Rezeptorstatus beziehungsweise die Rezeptoraktivität als entscheidender Biomarker etablieren kann. Wirkungsweise der Radium-223 Therapie 5 Ein Abstract, der eine Wissenslücke füllen sollte, war der von Andrew J. Armstrong zur Radium-223-Therapie beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom, der darauf abzielte, die Wirkungsweise des Alphastrahlers zu erklären. Mit seiner Gruppe untersuchte er die Theorie, dass das Prostatakarzinom eine Osteomimikry betreibt, eine osteoblastische Phänotypisierung auf Basis der epithelialen Plastizität. Gegenstand der Untersuchungen war auch, inwiefern dies im Zusammenhang mit dem Erfolg der Radium-223-Therapie steht. Nach der Analyse führt die Osteomimikry dazu, dass die Aufnahme des Alphastrahlers in die Tumorzellen gefördert wird. Dies konnte sowohl pharmakodynamisch in den Tumorzellen im Zellverband, als auch in den frei zirkulierenden Tumorzellen dargestellt werden. Fazit: Zwar haben die Ergebnisse dieser Arbeit nicht die gleiche Wirkung wie die Ergebnisse der SPARTAN- oder der PROSPER-Studie, dennoch ist es wichtig, auch die Arbeiten anzusprechen, die nicht im aktuellen Fokus der Aufmerksamkeit stehen. Insgesamt gesellt sich diese Arbeit aber eher in die Kategorie der Arbeiten, die für die theoretischen Hintergründe gedacht sind und nicht für die praktische Arbeit. Kardiovaskuläre Ereignisse bei der ADT 6, 7, 8 Auch die PRONOUNCE-Studie wurde auf dem Kongress vorgestellt. Hierbei handelt es sich um eine noch laufende multizentrische Studie, die die Nebenwirkungen von GnRH-Rezeptor-Agonisten und -Antagonisten untersucht, in diesem Fall speziell die MACE, also die schwerwiegenden Nebenwirkungen des kardiovaskulären Systems. Primärer Endpunkt ist die Zeit bis zum Auftreten von Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall (Abb. 4). 6 Screening Behandlung und Untersuchungen Studien-Ende 21 bis 8 Tage vor Randomisierung Degarelix (s.c.) Startdosis 2 mg Degarelix (s.c.) monatliche Erhaltungsdosis mg Leuprorelin (i.m.) 3 monatliches Depot 22,5 mg Systematische und automatisierte Analyse der ecrf-daten Analyse der Nebenwirkungsdaten Fragebogen bei jedem Patientenbesuch Verblindete, unabhängige MACE- Einschätzung Trainierte Datenreviewer/ -auswerter vor Ort Abb. 4: Studiendesign der Studie PRONOUNCE mit unabhängiger, verblindeter Bewertung (mod. nach [6]). 4

5 Weitere interessante Ergebnisse zur Problematik kardiovaskulärer Ereignisse zeigten sich in 2 Versorgungsforschungsprojekten aus Deutschland. In einer dieser Untersuchungen hatte etwa ein Drittel der Patienten, die eine ADT erhielten, eine kardiovaskuläre Begleiterkrankung (Abb. 5). 7 Die Behandlung dieser Patientengruppe erfolgt nach den Ergebnissen der zweiten Untersuchung offenbar zunehmend mittels des GnRH-Antagonisten Degarelix. 8 Etwa 6% der Patienten werden unter oder nach ADT (hier nahezu ausschließlich LHRH-Agonisten) aufgrund eines kardiovaskulären Ereignisses hospitalisiert. 7 Fazit: Die noch laufende PRONOUNCE-Studie zeigt zwar schon die ersten Ergebnisse, kann aber erst nach Abschluss genau beurteilt werden. Insgesamt erweckt sie jedoch großes Interesse und ist erfolgversprechend. Anteil der Patienten (%) ,% Kardiovaskulär 14,7% Respiratorisch Muskoskeletal 13,% 13,% Urogenital Gastrointestinal 8,9% 8,8% Niere 3,7% Hormone/ Stoffwechsel 1,5% 1,1%,9% Leber Neurologisch Psychiatrisch Abb. 5: Begleiterkrankungen von ADT-Patienten, vor Einsatz der Androgendeprivationstherapie (ADT; in % aller Patienten; mod. nach [7]). BLASENKARZINOM IMvigor211: Biomarker für die Wirksamkeitsanalyse von Atezolizumab 9 Auch zum Blasenkarzinom gab es zahlreiche Abstracts. Der Abstract zu IMvigor211, einer globalen Studie zum Vergleich der Wirkung des PD-L1 Antikörpers Atezolizumab, also einer Immuntherapie, mit der klassischen Chemotherapie bei mit Cisplatin anbehandeltem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom, wurde von Thomas Powles vorgestellt. Dieser Abstract gehört definitiv zu den wichtigsten auf diesem Kongress. Nach dem Ergebnis dieser randomisierten Phase-III-Studie Gesamtüberleben Hohe TMB Atezolizumab Chemotherapie HR,68 (95% KI,51,9) Gesamtüberleben Niedrige TMB Atezolizumab Chemotherapie HR 1, (95% KI,75 1,32) Risikopatienten Atezolizumab Chemotherapie 8,3 11, , Abb. 6: Gesamtüberleben in den Subpopulationen mit hoher ( Median) und niedriger (< Median) Tumormutationslast (TMB) (mod. nach [1]). 5

6 ließ sich zwar bei hohem PD-L1-Wert und hoher tge3-expression (Gensignatur bestehend aus 3 Genen: thymidin gene expression) kein Vorteil für eine der beiden Therapien nachweisen, jedoch bei erhöhter Tumormutationslast (TMB) war das Gesamtüberleben unter Atezolizumab eindeutig besser (Abb. 6). Auch wurde ein klinischer Vorteil für Atezolizumab bei der Population gefunden, bei der das Vorhaben zu behandeln, noch bestand. Fazit: Auch hier sind die Ergebnisse vielversprechend, weswegen man gespannt auf die anstehende Zulassung sein kann. POUT: Adjuvante Chemotherapie beim Urothelkarzinom im oberen Harntrakt 1 Abschließend soll noch ein weiterer Abstract zum Blasenkarzinom angesprochen werden, der nicht weniger wichtig als der gerade erwähnte ist. Alison Jane Birtle stellte die POUT-Studie vor, eine randomisierte Phase-III-Studie, die die perioperative Chemotherapie im Vergleich zur Überwachung beim Urothelkarzinom im oberen Harntrakt untersucht. Demnach verbesserte die adjuvante Chemotherapie das metastasenfreie Überleben signifikant. Erwähnenswert ist, dass diese Studie aufgrund der sich zeigenden Ergebnisse abgebrochen wurde, da die Patienten, die mit der perioperativen Chemotherapie behandelt wurden, einen eindeutigen Vorteil gegenüber den überwachten Patienten hatten. Das Überleben insgesamt wird bei den eingeschlossenen Patienten noch weiter beobachtet, um nach Abschluss der Studie auch hierzu noch Ergebnisse vorstellen zu können. Fazit: Die adjuvante Chemotherapie bei hochriskanten Urothelkarzinomen des oberen Harntraktes sollte standardmäßig angeboten werden. Außerdem sollte die Therapie mit Cisplatin/ Gemcitabin vorgezogen werden. Zudem sollte der neoadjuvante Ansatz besser erforscht werden, da nach einer Ureteronephrektomie der Einsatz von Cisplatin nicht mehr möglich ist. Vielleicht würde man hier auch bessere Ergebnisse durch den Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren erzielen. Quellen 1 Hussain M, et al. J Clin Oncol 36, 18 (suppl 6S; abstr 3) 2 Small EJ, et al. J Clin Oncol 36, 18 (suppl 6S; abstr 161) 3 Joseph DJ, et al. J Clin Oncol 36, 18 (suppl 6S; abstr 1) 4 Spratt DE, et al. J Clin Oncol 36, 18 (suppl 6S; abstr 2) 5 Armstrong AJ, et al. J Clin Oncol 36, 18 (suppl 6S; abstr 1) 6 Slovin SF, et al. J Clin Oncol 36, 18 (suppl 6S; abstr TPS395) 7 Eisenhardt A, et al. J Clin Oncol 36, 18 (suppl 6S; abstr 339) 8 Lehmann J, et al. J Clin Oncol 36, 18 (suppl 6S; abstr TPS392) 9 Powles T, et al. J Clin Oncol 36, 18 (suppl 6S; abstr 9) 1 Powles T, et al. Lancet. 18;391(1122): Birtle AJ, et al. J Clin Oncol 36, 18 (suppl 6S; abstr 7) 6