DIE ÜBERSICHT. Die Genetik der. Idiopathische Epilepsien
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- Timo Weber
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1 Ortrud Steinlein Idiopathische Epilepsien haben einen Anteil von bis zu 40 Prozent an allen epileptischen Erkrankungen. Genetischen Faktoren kommt eine wesentliche ätiologische Bedeutung bei der Entstehung dieser Erkrankungen zu. Allerdings handelt es sich dabei zumeist um oligogene oder multifaktorielle Erbgänge. So ist es verständlich, daß in den letzten Jahren die wesentlichen Fortschritte bei der Erforschung der genetischen Ursachen idiopathischer Epilepsien insbesondere bei den seltenen monogen vererbten Formen erzielt wurden. Erstmals konnten Gendefekte für bestimmte epileptische Syndrome nachgewiesen werden. Mutationen im CHRNA4- Genetics of Idiopathic Epilepsies Idiopathic epilepsies account for up to 40 per cent of all epileptic diseases. Genetic factors play an important etiological role. However, most idiopathic epilepsies are due to oligogenic or multifactorial inheritance. Over the last years, major progress has been made regarding the analysis of genetic factors in idiopathic epilepsy, especially in the monogenic forms. For the first time gene defects could be linked to certain epileptic syndromes. Mutations in the CHRNA4- M E D I Z I N Die Genetik der ZUSAMMENFASSUNG Gen, welches für die α4-untereinheit des neuronalen nikotinischen Acetylcholinrezeptors kodiert, führen zu einer autosomal dominant erblichen Form der nächtlichen Frontallappenepilepsie, während Veränderungen im spannungsabhängigen Kaliumkanal KCNQ2 kürzlich als Ursache der benignen familiären Neugeborenenkrämpfe identifiziert wurden. Beide Erkrankungen können als Modelle für weitergehende Untersuchungen zur Pathogenese epileptischer Erkrankungen dienen. Schlüsselwörter: Idiopathische Epilepsie, Genetik, Ionenkanal SUMMARY gene which codes for the α4-subunit of the neuronal nicotinic acetylcholine receptor lead to autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy, while defects in the voltage gated potassium channel gene KCNQ2 have recently been found to cause benign familial neonatal convulsions. Both diseases can serve as model for further analysis of the pathogenesis underlying epileptic diseases. Key words: Idiopathic epilepsy, genetics, ion channel Die Erforschung der Ursachen epileptischer Erkrankungen hat in den letzten Jahren interessante Fortschritte gemacht. So wurden die molekularen Ursachen bei einer Reihe von symptomatischen Epilepsien, bei welchen Krampfanfälle einen Teil des Symptomenkomplexes bilden, identifiziert. Dazu gehören Mutationen in der mitochondrialen DNA (MERRF- Syndrom) (29), im Cystatin-B-Gen (progressive Myoklonus-Epilepsie vom Typ Unverricht-Lundborg) (18) sowie Gendefekte, welche zu metabolischen Speichererkrankungen (wie juvenile Ceroid-Lipofuszinose) (27) führen. Hierbei handelt es sich um Pathomechanismen, welche in der Regel mehr als ein Organsystem betreffen oder welche epileptische Anfälle aufgrund von eher unspezifischen Veränderungen hervorrufen. Für das Verständnis grundlegender Funktionszusammenhänge im zentralen Nervensystem ist die Untersuchung von Erkrankungen aus der Gruppe der sogenannten idiopathischen Epilepsien interessanter. Idiopathische Epilepsien Institut für Humangenetik (Direktor: Prof. Dr. med. Peter Propping), Rheinische Friedrich- Wilhelms-Universität, Bonn Als idiopathisch werden von der Terminologie-Kommission der Internationalen Liga gegen Epilepsie (6) diejenigen epileptischen Krankheitsbilder bezeichnet, bei welchen weder klinisch noch apparativ eine nachweisbare Läsion, ein Stoffwechseldefekt oder eine andersartige nachvollziehbare Ursache gefunden werden kann. Gleichzeitig impliziert dieser Begriff eine häufig genetische Ätiologie sowie eine zumeist günstige Prognose. Obwohl mit zunehmendem Verständnis für die zugrundeliegenden Pathomechanismen die strenge Abgrenzung zwischen symptomatischen und fraglich wird, soll diese Definition aus Verständnisgründen hier beibehalten werden. Idiopathische Epilepsien haben einen Anteil von etwa 30 bis 40 Prozent an allen epileptischen Erkrankungen im Kindesalter und 20 Prozent im Erwachsenenalter und stellen somit einen ganz erheblichen Anteil aller chronischen Erkrankungen des Zentralnervensystems. Zwillingsstudien zeigen, daß die Konkordanzrate (das heißt die Häufigkeit, mit der beide Zwillinge betroffen sind) bei eineiigen Zwillingen mit 70 bis 80 Prozent sehr hoch ist (3, 7). Die vergleichsweise niedrigen Konkordanzraten von drei bis zehn Prozent bei zweieiigen Zwillingen (3, 7) weisen darauf hin, daß es sich nur in Ausnahmefällen um einen monogenen Erbgang handeln kann. Der Vergleich der Konkordanzraten bei eineiigen und zweieiigen Zwillingen zeigt, daß genetische Faktoren ganz wesentlich an der Ätiologie dieser Erkrankung beteiligt sind. Man muß davon ausgehen, daß es sich bei den meisten idiopathischen Epilepsien um eine genetisch komplexe Krankheit unter Beteiligung unterschiedlicher Gene handelt. Deshalb sind die Wiederholungsrisiken innerhalb von betroffenen Familien auch zumeist moderat (Tabelle). Die Schwankungsbreiten der Wiederholungsziffern bei den A-1346 (42) Deutsches Ärzteblatt 96, Heft 20, 21. Mai 1999
2 einzelnen Syndromen erklären sich zum einen durch die Verwendung unterschiedlicher Klassifikationskriterien in den zugrundeliegenden Studien. Eine wesentliche Rolle spielt aber sicherlich auch die genetische Komplexität innerhalb eines definierten Syndroms, wobei der Einfluß einzelner beteiligter Gene interfamiliär unterschiedlich stark sein kann und somit Einfluß auf die Wiederholungsrisiken nimmt. Das immer wieder beobachtete gehäufte Auftreten von unterschiedlichen epileptischen Syndromen in einer Familie deutet auf eine zumindest teilweise überlappende Wirkung der beteiligten Gene hin. Auch findet sich gelegentlich ein Übergang von einem Syndrom zu einem anderen bei demselben Patienten. Da bei genetisch komplex vererbten Erkrankungen das einzelne Gen in unübersichtlicher Weise an der Entstehung des Phänotyps beteiligt, ist die Erforschung der genetischen Ursachen äußerst schwierig. Offenbar gibt es sowohl ätiologische Faktoren, welche die Höhe der Krampfschwelle bestimmen (wobei diese im Verlauf des Lebens veränderlich sein kann), als auch solche, welche die Art der jeweiligen Erkrankung durch den Zeitpunkt der Ersterkrankung beeinflussen (altersabhängige Expression). Ein Hinweis auf eine solche mehrstufige Vererbung gibt auch beispielsweise die Tatsache, daß sich, je nach untersuchtem Syndrom, bei gesunden Verwandten von Patienten mit idiopathischer Epilepsie epileptiforme EEG-Auffälligkeiten beobachten lassen. Es finden sich aber immer wieder auch Familien, welche aufgrund des gehäuften Auftretens einer epileptischen Erkrankung in mehreren aufeinanderfolgenden Generationen einen Hauptgeneffekt vermuten lassen. Angaben über mögliche Wiederholungsrisiken setzen deshalb eine sorgfältige Erhebung der Familienanamnese voraus, da aufgrund der genetisch komplexen Situation neben Familien mit einer geringen Wahrscheinlichkeit für ein erneutes Auftreten epileptischer Syndrome auch gelegentlich Familien mit höheren Wiederholungsrisiken vorkommen. Tabelle Idiopathische Epilepsien: Beispiele für durchschnittliche Wiederholungsrisiken bei Kindern von Betroffenen Epilepsieform bei einem Elternteil ungefähres Literatur Wiederholungsrisiko bei Kindern (%) Idiopathische Epilepsien mit Absencen 6 8 2, 28, 31 (juvenile myoklonische Epilepsie; Absencen-Epilepsie des Kindesalters) juvenile Epilepsie mit primär generalisierten 5 7 1, 2, 28 tonisch-klonischen Anfällen (Aufwach-Epilepsie) juvenile myoklonische Epilepsie 5 7 2, 9, 12 Impulsiv-Petit-mal Rolandische Epilepsie (Benigne Epilepsie mit zentrotemporalen sharp waves) allgemeines Bevölkerungsrisiko 1,8 2 (kumulative Inzidenz bis zum 40. Lebensjahr) Die Angaben gelten für Familien, in denen nur ein Elternteil und sonst kein weiterer Verwandter betroffen ist. Die angegebenen Widerholungsrisiken enthalten auch andere Epilepsieformen sowie Oligo-Epilepsien (jedoch keine Fieberkrämpfe). Grafik 1 p 13 12,3 12,2 12,1 11,23 11,22 11,21 11,1 11,21 11,22 11, ,11 13,12 13,13 q 13,2 13,31 13,32 13,33 Chromosom 20 D20S20 CHRNA4 D20S24 KCNQ2 10 kb Die Gene CHRNA4 und KCNQ2, welche im mutierten Zustand idiopathische Epilepsien verursachen können, liegen eng benachbart auf dem distalen Ende des langen Arms von Chromosom 20 (20q13.3). D20S20 und D20S24 bezeichnen anonyme polymorphe Marker in dieser Region. Deutsches Ärzteblatt 96, Heft 20, 21. Mai 1999 (43) A-1347
3 Kopplungs- und Assoziationsbefunde Grafik 2 NH 2 Zellmembran TM2 COOH Identifikation von Genen bei monogenen Epilepsien Einige seltene epileptische Syndrome zeigen einen monogenen Erbgang. Es bietet sich deshalb an, zunächst diejenigen seltenen idiopathischen Epilepsien zu untersuchen, welche tatsächlich auf der Mutation eines einzelnen Gens beruhen (sogenannte monogene idiopathische Epilepsien). Diesem Ansatz liegt die Hypothese zugrunde, daß die hierbei identifizierten Gene (beziehungsweise Genfamilien) ebenfalls an der Entstehung der häufigen, komplex vererbten beteiligt sein können. Bisher wurden Mutationen in zwei Genen gefunden, welche zu autosomal dominant vererbten führen: die α4-untereinheit des neuronalen nikotinischen Acetylcholinrezeptors (CHRNA4) bei der familiären nächtlichen Frontallappenepilepsie (24) und der spannungsabhängige Kaliumkanal KCNQ2 bei den benignen familiären Neugeborenenkrämpfen (4). Beide Gene liegen zufällig in der selben Chromosomenregion 20q13.3 (Grafik 1). Familiäre nächtliche Frontallappenepilepsie Schematische Darstellung der von CHRNA4 gebildeten Untereinheit des neuronalen nikotinischen Acetylcholinrezeptors. Die Positionen der beiden bisher identifizierten Mutationen, welche zur familiären nächtlichen Frontallappenepilepsie führen, sind markiert (oberer Pfeil: 776ins3 in norwegischer ADNFLE-Familie; unterer Pfeil: Ser248Phe in australischer ADNFLE-Familie). Der nikotinische Acetylcholinrezeptor setzt sich aus fünf gleichen oder unterschiedlichen Untereinheiten zusammen, wobei die jeweiligen zweiten Transmembrandomänen die Wände des Ionenkanals bilden. Zu den am häufigsten auftretenden zählen die juvenile myoklonische Epilepsie (auch Impulsiv-Petit-mal- Epilepsie genannt), die Absencen-Epilepsie des Kindesalters (Pyknolepsie), die juvenile Absencen-Epilepsie sowie die Aufwach-Grand-mal-Epilepsie. Obwohl vorwiegend genetisch bedingt, konnte bisher noch für keine dieser Erkrankungen ein verantwortlicher Gendefekt nachgewiesen werden. Dies liegt unter anderem daran, daß die zugrundeliegenden Erbgänge unklar sind. In bisherigen Studien wurden sowohl mono- und oligogene als auch polygene Vererbungsmodelle diskutiert. Genauso widersprüchlich sind die Ergebnisse bisheriger Assoziations- und Kopplungsstudien. Möglicherweise liegt ein Kandidatengen für die juvenile myoklonische Epilepsie in unmittelbarer Nähe des humanen Lymphozyten- Antigen-(HLA-)Komplexes auf dem kurzen Arm von Chromosom 6 (11, 33). Allerdings konnte dieser Befund nicht in allen nachfolgenden Studien reproduziert werden (34). Diese widersprüchlichen Ergebnisse könnten durch nicht einheitliche Krankheitsdefinitionen oder durch Unterschiede in der jeweiligen ethnischen Zusammensetzung der untersuchten Patientenkollektive bedingt sein. Weiterhin sind in den letzten Jahren verschiedene Studien publiziert worden, welche auf mögliche Genorte für idiopathische Epilepsien in verschiedenen Chromosomenregionen hindeuten. Hierzu gehören die chromosomale Region 8q24 in einem Kollektiv von italienischen Familien, deren Mitglieder unterschiedliche generalisierte idiopathische Epilepsien aufweisen (35) sowie die Regionen 15q (11) und 6p12-p11 (12), für welche Kopplungen in Familien mit vorwiegend juveniler myoklonischer Epilepsie gefunden wurden. Auch könnten Gene, welche zu Fieberkrämpfen prädisponieren, in den Chromosomenregionen 8q13-21 (30) und 19p (8) vorkommen. Bisher konnte aber noch keine dieser Beobachtungen in unabhängigen Studien bestätigt werden. Die familiäre nächtliche Frontallappenepilepsie (ADNFLE = autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy) ist erstmals 1994 als eigenständiges Syndrom abgegrenzt worden (3). Die Erkrankung ist durch Serien von kurzen motorischen Anfällen gekennzeichnet, welche überwiegend aus dem Schlaf heraus auftreten. Der Erkrankungsbeginn ist auch innerhalb einer Familie sehr variabel. Er kann vom frühen Kindesalter bis zum späten Erwachsenenalter reichen. Etwa 50 Prozent der Patienten erkranken innerhalb des ersten Lebensjahrzehnts. Iktale EEG-Befunde, soweit nicht unauffällig, weisen auf einen unilateralen frontalen Ursprung hin. Gelegentlich werden mit Bewußtseinsverlust einhergehende sekundäre Generalisationen beobachtet. Ein erster Genort für die familiäre nächtliche Frontallappenepilepsie A-1348 (44) Deutsches Ärzteblatt 96, Heft 20, 21. Mai 1999
4 wurde 1995 bei einer australischen Familie der Chromosomenregion 20q13.3 zugeordnet (19). Inzwischen hat sich gezeigt, daß die Erkrankung genetisch heterogen ist. In einigen Familien ist offenbar ein anderer Genort verantwortlich, welcher bisher noch nicht gefunden werden konnte. Als mögliches Kandidatengen bot sich die α4-untereinheit des neuronalen nikotinischen Acetylcholinrezeptors (CHRNA4) an, welche bereits früher innerhalb der Region 20q13.3 identifiziert worden war (23). Der neuronale nikotinische Acetylcholinrezeptor ist ein Proteinkomplex, welcher sich aus fünf Untereinheiten zusammensetzt. Man kennt heute mindestens elf verschiedene Grafik 3 Untereinheiten, von denen CHRNA4 eine der am häufigsten im Gehirn vorkommenden ist. Es zeigte sich, daß dieses Gen bei den Betroffenen aus der oben erwähnten australischen Familie mit nächtlicher Frontallappenepilepsie mutiert ist (24). Innerhalb der zweiten Transmembrandomäne, welche an der Bildung der Pore des eigentlichen Ionenkanals beteiligt ist, fand sich ein Austausch der Aminosäure Serin in Position 248 zu Phenylalanin (Ser248 Phe (Grafik 2). Durch diesen Austausch kommt es zu einem erheblich veränderten elektrophysiologischen Verhalten des Rezeptors. Aufgrund von beschleunigter Desensitisierung (abnehmende Empfindlichkeit des Rezeptors gegenüber Acetylcholin) und verlangsamter Resensitisierung ist der Ionenfluß durch den Kanal im Vergleich zum normalen Rezeptor deutlich reduziert (32). Nicht geklärt ist bisher, wie dieser initiale Defekt, vermutlich über eine nachgeschaltete Kaskade von Folgereaktionen, zu einer Senkung der Krampfschwelle und schließlich zum epileptischen Anfall führt und wie ein ubiquitär im Gehirn vorkommendes Protein eine lokalisierte, schlafbezogene Erkrankung auslösen kann. Daß auch andere Veränderungen im CHRNA4-Gen eine nächtliche Frontallappenepilepsie auslösen können, zeigt die Erkrankung in einer norwegischen Familie (26). Hier fand sich eine zusätzliche Aminosäure am äußeren Ende der zweiten Transmembrandomäne. Auch diese Mutation führt zu einer deutlichen Funktionseinschränkung des betroffenen neuronalen nikotinischen Acetylcholinrezeptors. Benigne familiäre Neugeborenenkrämpfe Zellmembran S1 S2 S3 Pore 2 1 S4 S5 A + S6 3 aa534 5bp Insertion Für die benignen familiären Neugeborenenkrämpfe BFNC (benign familial neonatal convulsions) wurde bereits 1989 ein Genort in der Chromosomenregion 20q13.3 beschrieben (15). Auch diese monogene Erkrankung ist genetisch heterogen; ein zweiter Genort findet sich auf Chromosom 8q24 (16, 25). Allerdings hat letzterer nur eine untergeordnete Bedeutung, da sich bisher nur einzelne Familien diesem Genort zuordnen ließen. Die klinische Diagnose von BFNC beruht auf dem dominanten Erbgang, dem Ausschluß anderer Ursachen für neonatale Krämpfe sowie dem zeitlichen Muster von Anfallsbeginn (zumeist in der ersten Lebenswoche) und spontaner Remission (spätestens bis zum sechsten Lebensmonat). Die tonischen oder tonisch-klonischen Krampfanfälle sind generalisierten oder multifokalen Ursprungs, entsprechend dem unreifen Entwicklungsstand des frühkindlichen Gehirns. Zusätzlich können Apnoen, Augenbewegungen und motorische Automatismen auftreten. Die überwiegende Anzahl der betroffenen Kinder macht trotz der Anfälle eine normale psychomotorische Entwicklung durch, nur in wenigen Fällen wird über eine verzögerte Sprachentwicklung oder eine beeinträchtigte schulische Leistung berichtet. In 10 bis 15 Prozent kommt es im Kindesoder Jugendalter erneut zu vereinzelten Anfällen, möglicherweise als Ausdruck einer aufgrund des Gendefekts allgemein gesenkten Krampfschwelle. Kürzlich konnte in einer australischen Familie mit BFNC eine genetische Veränderung in einem bisher unbekannten spannungsabhängigen Kaliumkanal gefunden werden (4). Das für diesen neuen Kaliumkanal kodierende Gen, KCNQ2 genannt, liegt in der Chromosomenregion 20q13.3 und ist nur maximal 30 kb (Kilobasen) vom CHRNA4-Gen entfernt. KCNQ2 zeigt eine nahe Sequenzverwandtschaft mit einem anderen Kaliumkanal, KVLQT1 beziehungsweise Aminosäuren Das KCNQ2-Gen bildet die Untereinheit eines gehirnspezifischen spannungsabhängigen Kaliumkanals. Eingezeichnet ist die Position der fünf zusätzlichen Nukleotide (aa534) in einer australischen BFNC-Familie, welche aufgrund einer Leseraster- Verschiebung zum Verlust von 308 Aminosäuren führen. Weitere, bisher noch nicht funktionell charakterisierte Mutationen des KCNQ2-Gens in unverwandten BFNC-Familien sind markiert: 1: Insertion von zwei Nukleotiden; 2 und 3: Aminosäureaustausch; 4: Deletion von 13 Nukleotiden; 5: Splice-site-Variante. Das KCNQ3-Gen, welches vermutlich für die seltenen Fälle von BFNC verantwortlich ist, die mit Chromosom 8q-assoziiert sind, hat eine fast identische Struktur und ist deshalb nicht gesondert abgebildet. Die Position der einzigen bisher gefundenen Veränderung in diesem Gen, welche zu dem Austausch einer Aminosäure führt, ist markiert (A). 4 Deutsches Ärzteblatt 96, Heft 20, 21. Mai 1999 (45) A-1349
5 /FÜR SIE REFERIERT KCNQ1 genannt, welcher auch für einen Teil der Fälle von erblichem QT- Syndrom verantwortlich ist. Hierbei handelt es sich um eine seltene erbliche Erkrankung, welche durch eine Verlängerung der QT-Zeit im EKG und rezidivierend auftretende Synkopen gekennzeichnet ist (13). Bei der Mutation in der australischen BFNC-Familie handelt es sich um den Einbau von fünf zusätzlichen Nukleotiden. Dies führt zu einer Verschiebung des Leserasters und infolge eines Stop-Kodons zur Verkürzung des gebildeten Proteins um über 300 Aminosäuren (4). In anderen BFNC- Familien werden einzelne Aminosäureaustausche sowie größere Deletionen im KCNQ2-Gen beschrieben (22). Kaliumkanäle haben vermutlich eine wichtige Steuerungsfunktion im zentralen Nervensystem, indem sie von anderen Ionenkanälen erzeugte Aktionspotentiale durch Repolarisation aufheben. Ein genetischer Defekt in einem Kaliumkanal könnte somit zu unkontrollierter neuronaler Aktivität führen. Der für die BFNC-Familien, die dem Chromosom 20 zugeordnet werden können, verantwortliche Kaliumkanal KCNQ2 findet sich nahezu ausschließlich im Gehirngewebe. Ein fast identisches Gen, KCNQ3, verursacht die Erkrankung in den wenigen BFNC-Familien, welche sich der Chromosomenregion 8q24 zuordnen lassen (5). Insbesondere aufgrund der Größe der beiden Gene (KCNQ2 und KCNQ3 zeigen Transkriptgrößen bis zu 9,5 kb im Northern-Blot) ließen sich bisher nur in einem Teil der Familien die ursächlichen Mutationen nachweisen. Sind idiopathische Epilepsien Ionenkanalerkrankungen? Die einzigen bisher identifizierten Gene für idiopathische Epilepsien, CHRNA4 und KCNQ2/KCNQ3, kodieren für Ionenkanäle. Dies legt die Frage nahe, ob es sich hierbei um ein grundlegendes Prinzip handeln könnte. Wenn man andere Ionenkanalerkrankungen zum Vergleich heranzieht, wie die hyper- oder hypokalämischen Paralysen (Natriumund Kalziumkanäle) oder die kongenitale Myotonie vom Typ Thomsen (Chloridkanäle) (20), so läßt sich eine Gemeinsamkeit feststellen. Trotz ihrer sonstigen Unterschiedlichkeit weisen alle diese Erkrankungen einen episodischen beziehungsweise paroxysmalen Charakter auf, wobei längere Phasen der Unauffälligkeit durch mehr oder weniger plötzlich auftretende Krankheitsschübe unterbrochen werden. Angesichts dieses auch für Epilepsien charakteristischen Erkrankungsverlaufs könnte es möglicherweise kein Zufall sein, daß BFNC und ADNFLE ebenfalls durch Mutationen von Ionenkanälen entstehen. Seit Einreichung des vorliegenden Manuskripts ist für eine dritte idiopathische Epilepsie, welche als generalisierte Epilepsie mit febrilen Anfällen plus bezeichnet wurde, eine Mutation in einer β-untereinheit des spannungsabhängigen Natriumkanals nachgewiesen worden (Nature Genetics 1998; 19: ). Zitierweise dieses Beitrags: Dt Ärztebl 1999; 96: A [Heft 20] Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über die Internetseiten (unter http: / erhältlich ist. Anschrift der Verfasserin Priv.-Doz. Dr. med. Ortrud Steinlein Institut für Humangenetik Rheinische Friedrich-Wilhelms- Universität Bonn Wilhelmstraße Bonn Einfluß des Abstands zwischen Schwangerschaften auf das perinatale Ergebnis Um ein zweites gesundes Kind zu bekommen, ist offenbar ein Abstand von 18 bis 23 Monaten zwischen den Schwangerschaften optimal. Dies ist das Ergebnis einer Studie, bei der die Geburtsurkunden von Kindern im Hinblick auf Frühgeburt (weniger als 37 Schwangerschaftswochen), niedriges Geburtsgewicht (leichter als Gramm) oder intrauterine Mangelentwicklung (unterhalb der zehnten Perzentile im Hinblick auf Größe und Gewicht für das entsprechende Gestationsalter) überprüft worden waren. Einbezogen wurden lebend geborene Einlinge in Utah in der Zeit von 1989 bis 1996, deren Mütter vorher bereits ein lebendes Kind geboren hatten. Kinder, die im Abstand von 18 bis 23 Monaten nach einer vorausgegangenen Lebendgeburt gezeugt worden waren, erzielten dabei die günstigsten Ergebnisse. Sowohl bei den Neugeborenen, die weniger als sechs Monate nach einer Lebendgeburt gezeugt wurden als auch bei denjenigen, bei denen der Abstand größer als 120 Monate war, erhöhte sich das Risiko für Frühgeburten, niedriges Geburtsgewicht oder intrauterine Mangelentwicklung. Der Zusammenhang zwischen Schwangerschaftsabstand und perinatalem Ergebnis blieb auch dann bestehen, nachdem die Daten auf Einflußfaktoren wie Alter der Mutter, Zahl der vorausgegangenen Geburten, Fehlgeburten, Schwangerschaftsabbrüche, Schwangerschaftsvorsorge, Bildung der Mutter, Alkohol oder Zigarettenrauchen während der Schwangerschaft ausgeglichen worden waren. Die Autoren apellieren an Gesundheitsämter und Gynäkologen, Mütter über den Einfluß der Länge des Schwangerschaftsabstands auf die Gesundheit ihres nächsten Kindes aufzuklären und insbesondere Frauen mit anderen Risikofaktoren auf den optimalen Abstand hinzuweisen. silk Zhu B-P, Rolfs RT et al.: Effect of the interval between pregnancies on perinatal outcomes. N Engl J Med 1999; 340: Dr. Bao-Ping Zhu, Division of Epidemiology Services, Michigan Department of Community Health, 3423 Martin Luther King Jr Blvd, Lansing, MI 48909, USA. A-1350 (46) Deutsches Ärzteblatt 96, Heft 20, 21. Mai 1999
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