Diagnostik und Therapie des hepatozellulären Karzinoms

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1 42 Diagnostik und Therapie des hepatozellulären Karzinoms Markus. B. Schoenberg, Markus O. Guba, Klinik für Allgemeine, Viszerale, Transplantations-, Gefäß- und Thoraxchirurgie, Klinikum der Universität München, Campus Großhadern, München Dem vorliegenden Artikel liegt die derzeitigen S3 Leitlinie Diagnostik und Therapie des Hepatozellulären Karzinoms (HCC) zugrunde (1). Kernaussagen dieser Leitlinien werden kursiv herausgestellt. Zusätzlich wurden in diesem Artikel für das Verständnis notwendige Hintergrundinformation und Erklärungen hinzugefügt und aktuelle Entwicklungen berücksichtigt. Wir hoffen den Leser dieses Artikels in aller Kürze auf einen aktuellen Stand der Diagnostik und therapeutischen Möglichkeiten des HCCs in Deutschland zu bringen. Weltweit erkranken jährlich 1/2 Millionen Menschen an einem HCC. Damit ist das HCC weltweit die 5. häufigste Tumorerkrankung. Patienten mit einer Leberzirrhose jedweder Ätiologie, aber auch Patienten ohne Leberzirrhose, mit einer chronischen Hepatitis-B-Virusinfektion oder einer nicht-alkoholischen Fettleberhepatitis (NAFLD) gehören hierbei zur Hochrisikogruppe für die Entstehung eines HCCs. Bis zu 80% der globalen Erkrankungsfälle betreffen südostasiatische Länder und Länder des afrikanischen Kontinents südlich der Sahara (2). Dies wird vor allem durch die hohe Inzidenz der chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion bedingt. In Europa, Nordamerika und Japan ist die HCC-Inzidenz deutlich niedriger. Die altersstandardisierte Inzidenz des HCC in Deutschland liegt derzeit bei 9,2-10,7 / Einwohnern für Männer und bei 1,6-3,6 / Einwohnern für Frauen (1). Die häufigsten Risikofaktoren für ein HCC in Deutschland sind derzeit eine chronische Hepatitis-C-Virus (HCV)- Infektion und Alkoholkonsum. Gründe für die Steigerung der HCC- Inzidenz in westlichen Ländern sind die Zunahme einer nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung (nonal-

2 43 < 1 cm Wiederholter Ultraschall nach 3 Monaten Wächst oder verändert sich verändert sich nicht Raumforderung in der Leber > 1 cm 4-Phasen MDCT/dynamisches kontrastverstärktes MRT Arterielle Hypervaskularisation UND venöses oder verzögertes Auswaschen Kontrastmittel-MRT (KM-MRT) und nicht der Kontrastverstärkte-Ultraschall (CE-US) akzeptiert. Ausmaß und Gefäßeinbruch des TumorssollenbeijedemHCCdurchein kontrastmittelverstärktes Schnittbildverfahren beurteilt Bei HCC mit Multifokalität und oder V.a. Gefäßeinbruch sollen extrahepatische Metastasen des HCCs abgeklärt Je nach Größe untersuchen Ja HCC Andere kontrastmittelverstärkte Verfahren (CT oder MRT) Arterielle Hypervaskularisation UND venöses oder verzögertes Auswaschen Nein Biopsie Für die intrahepatische Ausbreitungsdiagnostik sollte vorzugsweise die KM-MRT eingesetzt Für die extrahepatische Ausbreitungsdiagnostik wird eine Thorax- CT empfohlen. Abb. 1: Diagnosealgorithmus der AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases). MRT= Magnetresonanztomographie, CT = Computed Tomography, MDCT = Multi Detector Computed Tomography (5) Ja Nein Tumormarker (AFP) im Serum sollen beim HCC aufgrund der geringen Spezifität nicht zur Primärdiagnostik eingesetzt Tumormarker können im Rahmen der Verlaufsbeurteilung hilfreich sein (4). coholic fatty liver disease, NAFLD) als Folge von Diabetes mellitus und des metabolischen Syndroms (3). Überwachung von Risikopatienten Allen Patienten mit Leberzirrhose, Patienten mit chronischer Hepatitis B oder Fettleberhepatitis sollten, sofern sie einer HCC-Therapie zugeführt werden können, eine Früherkennungsuntersuchung angeboten Die Früherkennung mittels Sonographie der Leber sollte als qualitätsgesicherte Untersuchung durchgeführt Bei diesen Patienten soll alle 6 Monate eine Sonographie der Leber durchgeführt Diese kann durch eine zusätzliche AFP-Bestimmung erweitert Diagnostik Bioptische Verfahren sollen nur dann eingesetzt werden, wenn sich aus den Befunden eine therapeutische Konsequenz ergeben kann. Die arterielle Hypervaskularisation mit raschem Auswaschen des Kontrastmittels und relativer Kontrastumkehr zum umgebenden Leberparenchym ist bei Patienten mit Hochrisiko ein ausreichend sicherer Nachweis eines HCCs. Dieses Kontrastverhalten soll mit einem 3-phasig kontrastverstärkten Schnittbildverfahren nachgewiesen Zum Teil gelten für die Zuteilung für Standard-Exception Punkten (SE) (s.u.) vor einer Lebertransplantation andere Kriterien. So muss für die Gewährung dieser Sonderpunkte das HCC initial mit einem 2. Schnittbildverfahren nachgewiesen Aus Gründen der Nachvollziehbarkeit und Untersucherunabhängigkeit werden hier nur Kontrastmittel-CT (KM-CT) und Diagnosealgorithmus Malignitätsverdächtige Leberrundherde sind in einer therapierelevanten Konstellation unabhängig von der Größe abzuklären, um eine gezielte Therapie primärer und nichtprimärer Lebertumoren möglichst frühzeitig beginnen zu können. Bei Leberrundherden <1 cm sollte der Leberrundherd nach 3 Monaten mittels des bestgeeigneten kontrastmittelverstärkten Verfahrens kontrolliert Bei Leberrundherden 1 cm kann eine zweite kontrastmittelverstärkte Bildgebung erfolgen. Bei malignitätsverdächtigen Leberrundherden <2 cm ohne charakteristisches Kontrastmittelverhalten in der initialen Schnittbildgebung erreicht die Histologie die höchste Spezifität und sollte primär zur diagnostischen Abklärung eingesetzt Bei malignitätsverdächtigen Leberrundherden 2 cm ohne charakte- 07/2015 ONKOLOGIE heute

3 44 ristisches Kontrastmittelverhalten in der initialen Schnittbildgebung sind Histologie und kontrastmittelverstärkte bildgebende Verfahren in ihrer Sensitivität und Spezifität bezüglich der Tumordiagnose vergleichbar; primär sollte eine zweite kontrastmittelverstärkte Bildgebung eingesetzt Alternativ kann eine histologische Abklärung erfolgen. Dieser Diagnosealgorithmus empfohlen durch die American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) ist in Abbildung 1 dargestellt (5). Staging und Klassifikation Für das HCC bestehen eine Vielzahl von Stagingsystemen und Klassifikationen. Die S3 Leitlinien empfehlen die Verwendung der ptnm- Klassifikation als morphologisches Staging. Um die Prognose eines HCCs beurteilen zu können, sollte das Staging-System zusätzlich das Tumorstadium, die Leberfunktion und den körperlichen Leistungszustand des Patienten sowie den Effekt der Therapie auf die Lebenserwartung berücksichtigen. Die BCLC-Klassifikation (Barcelona Clinical Liver Cancer Classification) bietet als integriertes Staging in der Therapiestratifikation des HCCs einen guten Anhaltspunkt (6). Dabei sollte beachtet werden, dass die starke Vereinfachung der BCLC- Klassifikation nicht allen Patienten gerecht wird und die Therapieoptionen im Einzelfall sich deutlich unterschiedlich darstellen. Aus diesem Grund verwenden wir in München einen modifizierten Algorithmus für die Therapie von HCCs in kurativer Intention ( Abbildung 2). Therapie Kurative Therapie Die Therapie des HCCs ist Stadienabhängig. Da vor allem die Möglichkeit einer Leberresektion wesentlich von der Leberreserve des Patienten abhängen, hat die Leberfunktion einen entscheidenden Einfluss auf die Therapieoptionen. Beim HCC in Zirrhose im Stadium 0 und A gegebenenfalls auch B, wo in vielen Fällen die Lebertransplantation einer Leberresektion überlegen wäre, wird diese aber aufgrund des bestehenden Mangels an Spenderorganen nur angeboten, wenn eine Leberresektion technisch nicht möglich ist. Aufgrund der Komplexizität der Therapieentscheidung die alle Therapiemodalitäten berücksichtigen muss, sollten Patienten mit einem HCC in einer interdisziplinären Tumorkonferenz vorgestellt HCC-Patienten ohne Leberzirrhose HCCs ohne Leberzirrhose sind selten. Eine Sonderform stellt das fibrolammeläre Karzinom dar, mit besonderen pathologischen Merkmalen und aggressiver Tumorbiologie, welches typischerweise bei jungen Patienten auftritt. In dieser speziellen Situation sind auch ausgedehnten Leberresektionen möglich, weshalb diese Patienten primär einer Leberresektion zugeführt werden sollten. Die Beurteilung der Resektabilität soll durch einen in der hepatobiliären Chirurgie erfahrenen Chirurgen erfolgen. HCC-Patienten mit Leberzirrhose Patienten mit einem HCC, Leberzirrhose und potentiell resektablen/abladierbaren Tumoren sollten in einem Lebertransplantationszentrum vorgestellt Leberresektion Bei CHILD-A- und CHILD-B-Zirrhose mit adäquater Leberfunktion und nur gering- oder mäßiggradiger portaler Hypertension (Bilirubin < 2 mg/dl; keine Splenomegalie, Thrombozyten > ) sollte bei geeigneten Patienten eine Resektion durchgeführt Die Resektabilität wird bestimmt durch anatomische und funktionelle Kriterien und an der allgemeinen Operabilität. Eine Operation sollte nur bei einer zu erwartenden perioperativen Mortalität von unter 10% durchgeführt HCC auf die Leber beschränkt ohne extrahepatische Manifestationen oder makrovaskuläre Infasion respektabel CPT A/B+ -PHT S-Bilirubin 2 mg/dl 3 Tumoren Leberresektion 1 Tumor 2 5 cm oder 1 3 Tumoren 1 3 cm (MILAN) transplantabel Bridging Therapie nicht-respektabel CPT B-/C +PHT S-Bilirubin > 2 mg/dl 1 Tumor 6,5 cm oder 1 3 Tumoren 4,5cm (UCSF) Downstaging Lebertransplantation nicht-transplantabel ---> Palliative Therapie Tumor Progress Palliative Therapie 1 3 Tumoren 3 cm RFA (in kurativer Intention) Abb.2: Integriertes Staging für die Therapie eine HCCs in kurativer Intention. CPT = Child-Pugh-Turcotte Stadium, PHT= portale Hypertension

4 Die Resektabilität soll auch in diesem Fall durch einen erfahrenen hepatobiliären Chirurgen festgestellt Perkutane Lokalablation Alle nicht resektabelen Befunde bis zu 3 Herden 3cm sollten einer Radiofrequenz-Ablation (RFA) zugeführt Die RFA sollte als Standardmethode der perkutanen Lokalablation des HCCs betrachtet Die perkutane Ethanol Injektion (PEI/PAI) soll nicht zur Therapie von HCCs genutzt werden, sofern diese für eine Resektion oder Radiofrequenz-Ablation geeignet sind. Lebertransplantation Aus onkologischen Gesichtspunkten ist die Transplantation nur bei auf die Leber begrenzten HCCs, ohne extrahepatischer Tumormanifestationen oder makroskopischer Gefäßinvasion indiziert. Aufgrund des Mangels an Spenderorganen erhalten aber nur Patienten mit Tumoren, die innerhalb bestimmter Kriterien liegen Sonderpunkte die eine zeitgerechte Transplantation ermöglichen ( Standard-Exception- Verfahren): 1 HCC Herd 2-5 cm oder maximal 3 Herde zwischen 1-3 cm (SE-Kriterien Mailand ) Die Validität dieser Kriterien ist Gegenstand von Diskussion. Viele Patienten außerhalb dieser Kriterien, wird durch Anwendung dieser Kriterien faktisch eine Kuration vorenthalten, obwohl sie unter bestimmten Voraussetzungen eine gleich gute oder nur geringfügig schlechtere Langzeitprognose nach Transplantation haben. Daher geht der Trend dahin Prognosemarker für die Patientenselektion einzuführen, welche die individuelle Tumorbiologie besser als die Anzahl und Größe der Tumoren beschreiben. Gegenwärtig können diese Patienten nur mit einer Lebendspende oder in seltenen Fällen mit einer postmortalen Spende aus einem sog. Rescue Allocation Verfahren versorgt Bridgingverfahren und Verfahren zum Downstaging Interventionelle Therapieverfahren zur Behandlung des HCCs vor einer Lebertransplantation können mit dem Ziel durchgeführt werden, die Wartezeit zu überbrücken und das potentielle Tumorwachstum zu stoppen. Das Ansprechen auf eine Bridgingtherapie ist ein positives Prognosekriterium für eine gute Tumorbiologie mit geringen Rezidivraten nach der Transplantation (7). Ein Downstaging von Tumoren, die bei Erstdiagnose außerhalb der SE-Kriterien waren, führt jedoch nach den derzeit geltenden Vergaberichtlinien in Deutschland nicht zu einer priorisierten Organzuteilung gemäß der HCC Standard-Exception Kriterien. Bridgingverfahren sollen durchgeführt werden, wenn mit einer längeren Wartezeit bis zur Lebertransplantation zu rechnen ist. Für das Bridging können Radiofrequenz- Ablation (RFA), transarterielle Chemoembolisation (TACE) oder Resektion eingesetzt Stellenwert einer adjuvanten Therapie Therapie der chronischen HBV - und HCV -Infektion nach Transplantation Nach einer Lebertransplantation sollte eine nicht ausgeheilte Hepatitis B und C behandelt werden, auch um das HCC Rezidivrisiko zu minimieren (8). Bei der Hepatitis B beginnt die Therapie bereits in der anhepatischen Phase mit Hepatitis B Hyperimmunglobulin. Zusätzlich 45 erhalten die Patienten eine antivirale Therapie mit z.b. Lamivudin in Kombination oder als Monotherapie Tenofovir (9). Der Einsatz moderner interferon-freier Therapien ermöglicht die Therapie der Hepatitis C bereits frühzeitig nach der Transplantation. Entsprechende Therapieempfehlungen werden derzeit erarbeitet (10). Systemische Therapie Eine adjuvante systemische Therapie u.a. auch mit Sorafenib nach Lebertransplantation, Resektion oder Ablation bei HCC wird derzeit nicht empfohlen. Eine Studie von Teng und Kollegen zeigt für Patienten nach Lebertransplantation eine signifikante Reduktion der Rezidivrate (11). Diese Ergebnisse müssen jedoch in weiteren großen randomisierten Studien überprüft Immunsuppression nach Transplantation Derzeit wird keine Empfehlung für die Verwendung einer bestimmten Immunsuppression nach Lebertransplantation bei HCC gegeben. Es erhärten sich aber die Hinweise dass mtor Inhibitoren das Rezidivrisiko nach Lebertransplantation senken könnten. Sowohl präklinische als auch klinische Arbeiten zeigen eine deutliche antitumorale Wirkung. Eine Metaanalyse von Menon et al. zeigt eine Reduktion der HCC Rezidivrate in Sirolimus (SRL) haltigen Immunsupressiven Regimen (12). Erste Ergebnisse einer Multinationalen randomisierten Studie zu diesem Thema (SILVER-Study) bestätigen diese Ergebnisse für Patienten innerhalb der Mailand Kriterien (E. Geissler, personal communication). Palliative Therapie Die transarterielle Chemoembolisation (TACE) soll bei Patienten durchgeführt werden, bei denen ein ku- 07/2015 ONKOLOGIE heute

5 46 ratives Verfahren nicht molich ist und die folgende Kriterien aufweisen: Solitäres oder multifokales HCC ohne extrahepatische Metastasierung und ECOG 2, im Stadium CHILD-Pugh A oder B. Die transarterielle Chemoembolisation (TACE) soll, dem Vaskularisationsmuster der Tumorherde angepasst, so selektiv wie möglich erfolgen. Intraarterielle Applikationen von Zytostatika und Embolisaten sollen kombiniert werden und möglichst zeitgleich erfolgen. Das Tumorgewebe soll dabei im besten Fall vollständig devaskularisiert Der Stellenwert der selektive interne Radiotherapie mit radioaktiven 90Yttrium Therapie (SIRT) ist derzeit unklar (13). Darüber hinaus existieren eine Reihe von weiteren Therapieformen wie zum Beispiel die sterotaktische Bestrahlung Cyberknife-Technik die im Einzelfall eine Tumorkontrolle erreichen kann (14). Systemische bzw. nicht auf die Leber beschränkte Verfahren Bei HCC-Patienten im Stadium Child-Pugh A mit Fernmetastasen oder einer hepatischen Tumormanifestation, die lokoregionär nicht kontrolliert werden kann, mit einem ECOG-Status 0-2 und einer Lebenserwartung von >3 Monaten, soll eine Systemtherapie mit Sorafenib angeboten Da es zum aktuellen Zeitpunkt keine secondline Therapeutika gibt, soll nach Progress unter einer Sorafenibtherapie eine bestmögliche supportive Therapie erfolgen (15). Weitere medikamentöse Tumortherapien sollen nur im Rahmen klinischer Studien erfolgen. Ausblick Die Frühstadien eines HCCs lassen sich heute bei einem Großteil der Patienten kurativ behandeln. Eine treffgenaue Risikostratifizierung ist notwendig um die Mangelressource Spenderorgan so effizient als möglich einzusetzen. Hier werden in Zukunft sicherlich prädiktive Faktoren zum einsatz kommen, die neben der Anzahl und Größe von Tumoren, auch die individuelle Tumorbiologie berücksichtigen (16). Neben Sorafenib sind weitere gezielte Therapeutika wie z.b. der PD1-Antikörper Nivulomab in der klinischen Erprobung, die nicht nur in der palliativen Therapie sondern auch in der Adjuvans zum Einsatz kommen könnten (17). Fazit: Die Lebertransplantation ist die beste kurative Therapieoption für das auf die Leber beschränkte HCC. Im Gegensatz zu lokoregionären Therapieverfahren und der Leberresektion beseitigt die Lebertransplantation auch die präkanzeröse Zirrhose. Aufgrund des Spendermangels wird die Lebertransplantation, nur beim nicht-resektabelen HCC angeboten. Nicht-resektabele/transplantabele Patienten mit Tumoren unter 3 cm können in kurativer Intention mit einer RFA Behandelt Die palliative Therapie reicht von lokoregionären Verfahren (u.a. TACE) bis zur systemischen Therapie mit Sorafenib. Korrespondenzadresse: Prof. Dr. med. Markus Guba und Dr. med. Markus Schoenberg Klinik für Allgemeine, Viszerale, Transplantations-, Gefäß- und Thoraxchirurgie, Klinikum der Universität München, Campus Großhadern, Marchioninistraße München Literatur: Prof. Dr. Markus Guba Klinikum der Universität München Dr. Markus Schoenberg Klinikum der Universität München BEQUEM UND EINFACH Alle Artikel finden Sie online auf unserem neuen -Portal unter