Molekulare Pharmakologie und Toxikologie

Transkript

1 Springer-Lehrbuch

2 Thomas Efferth Molekulare Pharmakologie und Toxikologie Biologische Grundlagen von Arzneimitteln und Giften Mit 72 Abbildungen 123

3 PD Dr. THOMAS EFFERTH Deutsches Krebsforschungszentrum M070 Im Neuenheimer Feld Heidelberg Bibliografische Information der Deutschen Bibliothek Die Deutsche Bibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über abrufbar. ISBN X Springer Berlin Heidelberg New York ISBN Springer Berlin Heidelberg New York Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbesondere die der Übersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder Vervielfältigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielfältigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulässig. Sie ist grundsätzlich vergütungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes. Springer ist ein Unternehmen von Springer Science+Business Media springer.de Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2006 Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürften. Produkthaftung: Für Angaben über Dosierungsanweisung und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Planung: Dr. Dieter Czeschlik, Heidelberg Redaktion: Stefanie Wolf, Heidelberg Satz: Druckfertige Vorlage des Autors Herstellung: LE-T E X, Jelonek, Schmidt & Vöckler GbR, Leipzig Umschlaggestaltung: deblik, Berlin Umschlagabbildung: Dreidimensionale Struktur der Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (verändert nach Efferth et al mit freundlicher Genehmigung der American Society for Hematology) Gedruckt auf säurefreiem Papier SPIN /3100/ YL

4 Vorwort Es ist kennzeichnend, dass in den zurückliegenden Jahren einerseits die Grenzen zwischen etablierten Disziplinen schwächer geworden sind und andererseits neue Forschungsgebiete entstehen. Die Wirksamkeit eines Medikamentes oder Giftes läßt sich nicht mehr ausschließlich mit klassischen pharmakologischen und toxikologischen Methoden verstehen. Hinzugekommen sind die Molekularbiologie und die Biotechnologie sowie neue Forschungsgebiete wie Pharmakogenomik, Systembiologie und Bioinformatik. Auch die Stammzellbiologie wird in Zukunft eine wichtige Rolle für die Medikamentenentwicklung spielen. Die rasanten Fortschritte der Lebenswissenschaften machen es notwendig, die traditionellen Lehrinhalte durch neue, spannende Erkenntnisse zu ergänzen und diese in kompakter Form den Studierenden nahezubringen. In den kommenden Jahren wird es zunehmend darauf ankommen, das Wissen aus verschiedenen Disziplinen miteinander zu vernetzen, um es sinnvoll für die Arzneimittelforschung und -entwicklung zu nutzen. Bereits heute müssen die Studierenden ihren Blick dafür schärfen, um sich auf diese neuen beruflichen Herausforderungen vorzubereiten. Durch seine Konzeption stellt das vorliegende Buch eine Ergänzung zu traditionellen Lehrwerken der Pharmakologie und Toxikologie dar und schließt eine bestehende Lücke. Der Schwerpunkt liegt auf den biologischen Mechanismen, welche pharmakologischen und toxischen Wirkungen zu Grunde liegen. Traditionelle Lehrinhalte werden aufgegriffen, um sie im Kontext aktueller Erkenntnisse aus der Biologie und angrenzender Gebiete neu darzustellen. Medizinische und pharmazeutische Aspekte werden nur aufgegriffen, sofern sie dem Verständnis der biologischen Grundlagen dienen. Ziel ist es, dem pharmakologisch und toxikologisch interessierten Studierenden neueste Informationen an die Hand zu geben, welche sich in dieser Form in vielen anderen Lehrbüchern nicht finden.

5 VI Vorwort Daher spricht das vorliegende Buch verschiedene Zielgruppen an: Biologen, welche sich auf eine Karriere in der pharmazeutischen Industrie vorbereiten. Pharmazeuten und Biotechnologen, welche eine Laufbahn in der biomedizinischen Forschung anstreben. Mediziner, welche nicht nur die klinischen Aspekte, sondern auch die biologischen Mechanismen von Arzneimitteln und Giften interessiert. Für die Realisierung war der Rat von Experten sehr hilfreich, denen ich an dieser Stelle ganz herzlich danken möchte. Ganz besonders danke ich Herrn Prof. Michael Wink, Heidelberg, für seine wertvollen Verbesserungsvorschläge zu pharmakologischen, biologischen und biotechnologischen Inhalten. Ebenfalls sehr dankbar bin ich Herrn Prof. Helmut Bartsch, Heidelberg, für seine Anregungen zu toxikologischen Aspekten. Im Springer Verlag bin ich Frau Stefanie Wolf, Frau Iris Lasch-Petersmann und Herrn Dr. Ernst Gebhardt für die ausgezeichnete Zusammenarbeit zu Dank verpflichtet. Last not least möchte ich meiner lieben Frau Monika nicht nur für ihre Geduld danken, die sie beim Schreiben des Manuskriptes mit mir hatte, sondern auch für ihre zahlreichen Korrekturvorschläge. Heidelberg, Juni 2006 Thomas Efferth

6 Inhaltsverzeichnis 1 Grundlagen der Pharmakologie und Toxikologie Pharmakokinetik Resorption Distribution Biotransformation Eliminierung Pharmakodynamik Rezeptoren und Ionenkanäle Signaltransduktion Unerwünschte Wirkungen Arzneimittel-Interaktionen Molekulare Mechanismen der Pharmakokinetik Einleitung Phase I Grundlagen Cytochrom-P450-Monooxygenasen, Familie CYP Cytochrom-P450-Monooxigenasen, Familie CYP Cytochrom-P450-Monooxigenasen, Familie CYP Cytochrom-P450-Monooxigenasen, Familie CYP Arylkohlenwasserstoff-Rezeptor Phase II Glutathion-S -Transferasen UDP-Glucuronyltransferasen Sulfotransferasen N-Acetyltransferasen Catechol-O-Methyltransferase... 36

7 VIII Inhaltsverzeichnis 2.4 Phase III ATP-bindende Kassetten (ABC)-Transporter Organische Anionen-Transporter Organische Kationen-Transporter Wirkprinzipien klassischer Medikamente Vegetatives Nervensystem Neurotransmitter Grundlagen Sympathisches Nervensystem Parasympathisches Nervensystem Glatte Muskulatur Motorisches System Herz Gehirn Schmerztherapie Hormone und Mediatorsubstanzen Blut Gastrointestinaltrakt Niere Infektionen Antibakterielle Wirkstoffe Antimykotische Wirkstoffe Antimalaria-Wirkstoffe Antivirale Wirkstoffe Tumorerkrankungen Entwicklung neuer Medikamente Einleitung Kombinatorische Chemie Naturstoffe Therapeutische Proteine und Peptide Strategien der Chemogenomik Pharmazeutische Technologie (Galenik) Klinische Prüfung Molekulare zielgerichtete Therapieformen Einleitung Proteine als Zielmoleküle Antikörpertherapie Vakzine

8 Inhaltsverzeichnis IX 5.3 RNA als Zielmolekül antisense-oligodeoxynukleotide Ribozyme RNA-Interferenz Gentherapie Einleitung Retrovirale Gentherapie Adenovirale Gentherapie Weitere virale Vektoren Nicht-virale Gentherapie Stammzell-Therapie Einleitung Embryonale Stammzellen Adulte Stammzellen Anwendungsmöglichkeiten Molekulare Toxikologie Genotoxizität, Mutagenese und DNA-Reparatur DNA-Schäden und DNA-Mutationen Oxidativer und nitrosativer Stress DNA-Reparatur Zellzyklus-Progression und -Kontrolle DNA-Schadenstoleranz Erkennung von DNA-Schäden durch Chromatin-Proteine Schädigung und Reparatur von RNA und Proteinen Kanzerogenese Mehrschritt-Kanzerogenese Mutator-Phänotyp Chromosomale Instabilität Onkogene und Tumorsuppressor-Gene Apoptose Zelluläre Seneszenz Chromosomen-Segregation und Aneuploidie Invasion und Metastasierung Neoangiogenese Epigenetik Chemoprävention Teratogenität Reproduktive und endokrine Toxizität Hepatotoxizität

9 X Inhaltsverzeichnis 6.6 Nephrotoxizität Kardiotoxizität Myokardiale Reaktionen auf toxischen Stress Molekulare Mechanismen der Kardiotoxizität Beispiele kardiotoxisch wirkender Substanzen Neurotoxizität Blut-Hirn-Schranke Toxizität im zentralen Nervensystem Molekulare Mechanismen der ZNS-Toxizität Beispiele neurotoxischer ZNS-Gifte Toxizität im peripheren Nervensystem Hauttoxizität Lungentoxizität Anthropogene und biogene Schadstoffe in der Luft Rauchen und Krebs Knochenmark-Toxizität Immuntoxizität Prädiktive Pharmakologie und Toxikologie: Genetik, Genomik, Systembiologie Pharmako- und Toxikogenetik Grundlagen Polymorphismen in Rezeptorgenen Polymorphismen in Phase I-Enzymen Polymorphismen in Phase-II-Enzymen Polymorphismus in anderen Enzymen Polymorphismen in Transportergenen Polymorphismen in DNA-Reparaturgenen Perspektiven und klinische Entscheidungsfindung Pharmako- und Toxikogenomik Einleitung Genomik Proteomik Metabonomik Bioinformatik Systembiologie Literatur Sachverzeichnis