Dworkin RH et al., Pharmacologic Management of Neuropathic Pain: Evidence based Recommendations, Pain 2007; 132:

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1 Zusammenfassung Dworkin RH et al., Pharmacologic Management of Neuropathic Pain: Evidence based Recommendations, Pain 2007; 132: Dworkin RH et al., Recommendation for the Pharmacologic Management of Neuropathic Pain: An Overview and Literature Update, Mayo Clin Proc. 2010; 85(3, Suppl.): 3 14 Einleitung Neuropathischer Schmerz stellt für den behandelnden Arzt eine Herausforderung dar, da viele Patienten auf die Behandlung nicht ansprechen. In randomisierten klinischen Studien (RCTs) zur Pharmakotherapie neuropathischer Schmerzen verspürte nur etwa die Hälfte der Patienten eine klinisch bedeutsame Schmerzlinderung. Eine komplette Schmerzfreiheit wird dabei allerdings nur in den seltensten Fällen erreicht. Dies stimmt auch überein mit Erfahrungen in der Praxis. Trotz der Einnahme von Schmerzmedikamenten verspüren die meisten Patienten noch immer Schmerzen zumindest mittlerer Intensität. Darüber hinaus leiden sie häufig auch unter Nebenwirkungen der Therapie. Wegen dieser Unzulänglichkeiten wurde auf Initiative der Neuropathic Pain Special Interest Group (NeuPSIG) der International Association for the Study of Pain im Jahr 2007 eine evidenzbasierte Leitlinie zur pharmakologischen Behandlung neuropathischer Schmerzen entwickelt (Dworkin RH et al., Pain 2007; 132: ). Allerdings müssen im Zusammenhang mit den Empfehlungen dieser Leitlinie eine Reihe von allgemeinen Überlegungen und Einschränkungen in Betracht gezogen werden: Obwohl es in der Praxis viele Arten von peripheren und zentralen neuropathischen Schmerzen gibt, wurden die meisten der in der Leitlinie bewerteten Studien bei Patienten mit postherpetischer Neuralgie (PHN) oder mit schmerzhafter diabetischer Polyneuropathie (DPN) durchgeführt Es existieren nur wenige Head-to-Head-Studien, so dass direkte Vergleiche verschiedener Präparate nicht möglich sind Indirekte Vergleich sind auch kaum möglich, da sich die Studien häufig in Design und Outcome Parametern unterscheiden Die Behandlungsdauer geht in den Studien nicht über drei Monate hinaus. Dies steht im Kontrast zur meist chronischen Natur neuropathischer Schmerzen. Eine Extrapolation auf längere Behandlungsdauern ist jedoch nicht möglich

2 Diese Einschränkungen machen es schwierig, allgemein gültige Empfehlungen für die Pharmakotherapie neuropathischer Schmerzen auszusprechen. Letzten Endes hängt die Wahl des geeigneten Medikamentes beim individuellen Patienten von einer Reihe von Faktoren ab: Mögliche Nebenwirkungen, Behandlung von Ko- Morbiditäten (Depressionen, Schlafstörungen), Arzneimittelwechselwirkungen, Missbrauchsgefahr und nicht zuletzt Kosten (siehe auch den Stufenplan zur Behandlung neuropathischer Schmerzen, Tabelle 1). Methoden Die NeuPSIG-Leitlinie empfiehlt ein Arzneimittel als Firstline-Präparat, wenn die Wirksamkeit in mehreren RCTs (Oxford Centre for Evidence-based Medicine grade A recommendation) nachgewiesen wurde und diese Ergebnisse mit den klinischen Erfahrungen der Autoren übereinstimmen. Als Secondline wurden Präparate eingeordnet, für die zwar mehrere RCTs vorliegen, bei denen jedoch bei den Leitlinien-Autoren aufgrund eigener klinischer Erfahrungen Vorbehalte gegen eine Einordung als Firstline vorlagen. Präparate, für die nur in einer RCT die Wirksamkeit nachgewiesen wurde oder bei denen zwei oder mehr RCTs inkonsistente Ergebnisse gezeigt haben wurden als Thirdline-Präparate eingeordnet, wenn die Autoren glaubten, dass sie in bestimmten ausgewählten Fällen eine Behandlungsoption sein könnten. Empfehlungen/Leitlinie Als Firstline-Präparate wurden demnach eingeordnet die tricyclischen Antidepressiva (TCAs), die dualen Reuptakte-Inhibitoren von Serotonin und Noradrenalin (SSNRIs), die Calcium Kanal-α 2 -δ Liganden Gabapentin oder Pregabalin sowie topisches Lidoicain (Tabellen 2 und 3). Die Opioid-Analgetika und Tramadol werden empfohlen als Secondline- Optionen, die unter bestimmten Umständen auch firstline eingesetzt werden können (s. Tabelle 4). Antiepileptika, Antidepressiva vom SSRI-Typ (selektive Serotonin-Re-Uptake Inhibitoren), Mexiletin, NMDA Rezeptor Antagonisten und topisches Capsaicin gelten als Thirdline Optionen. In den Tabellen 2 und 3 sind die Anwendungsempfehlungen für die Firstline-Präparate und die Opioide/Tramadol zusammengefasst.

3 Seit Publikation dieser Leitlinie sind eine Reihe weiterer klinischer Studien mit Wirkstoffen zur Behandlung des neuropathischen Schmerzes abgeschlossen worden. Diese neuen Therapieoptionen wurden von einer Gruppe internationaler Schmerzspezialisten im Jahr 2010 im Licht der Leitlinie von 2007 bewertet und eingeordnet (Dworkin RH et al. Mayo Clin Proc. 2010; 85(3, Suppl.):S 3 S 14). Im Einzelnen handelt es sich dabei um RCTs zu den nachfolgenden Präparaten/Wirkstoffen: Botulinum-Toxin Botulinum-Toxin wurde in einer doppelblinden Placebo kontrollierten Studie bei 29 Patienten mit PNH oder postraumatischem oder postoperativem neuropathischen Schmerz und mechanischer Allodynie untersucht. Schmerzintensität und Allodynie war bei den Patienten, die Botulinum-Toxin erhielten, nach 4 und 12 Wochen signifikant verringert. Eine Cross-Over Studie mit intradermalem Botulinum-Toxin vs. Placebo bei 20 Patienten mit DPN führte während einer 12-wöchigen Therapie zu einer signifikanten Schmerzreduktion gegenüber Placebo. In einer weiteren randomisierten Placebo-kontrollierten Studie bei 117 PNH-Patienten konnte allerdings zwischen der Botulinum-Toxin Gruppe und Placebo kein Unterschied gefunden werden. Allerdings war hier die Dosis geringer als in der erstgenannten Studie. Hoch-Dosis Capsaicin Pflaster Topisches niedrig dosiertes Capsaicin ist nach der Leitlinie von 2007 ein Thirdline-Präparat. Ein Pflaster mit hochdosiertem Capsaicin wurde in mehreren RCTs bei Patienten mit PNH und HIV-Neuropathie geprüft. In zwei RCTs bei PNH konnte gezeigt werden, dass das Pflaster mit der hohen Capsaicin-Konzentration im Vergleich zu einem Pflaster mit niedriger Konzentration des Wirkstoffs bei einmaliger Applikation ab Woche 2 bis Woche 12 schmerzreduzierend wirkt. Ein ähnlicher Effekt konnte in einer von 2 RCTs bei HIV Neuropathie gezeigt werden. In der zweiten Studie war allerdings zwischen der Wirksamkeit des hochdosierten und des niedrig dosierten Pflasters kein signifikanter Unterschied zu erkennen. In beiden Indikationen zeigte sich das Pflaster sicher und verträglich. Insgesamt besitzt hochdosiertes Capsaicin somit das Potential, eine neue Therapie-Option für bestimmte neuropathische Schmerzzustände zu werden. Allerdings fehlen noch Langzeiterfahrungen.

4 Lacosamid Lacosamid ist ein Antiepileptikum mit Wirkung auf spannungsabhängige Natriumkanäle. Die Wirksamkeit von Lacosamid wurde in mehreren Studien bei Patienten mit DPN untersucht. Allerdings war der Effekt in einer der Studien nur marginal, in einer anderen konnte ein Unterschied zu Placebo nicht gezeigt werden. Eine Zulassung für Lacosamid in der Indikation DPN wurde weder von der US-amerikanischen noch der europäischen Zulassungsbehörde erteilt. Die Gründe dafür sind nicht bekannt, so dass sich die Wertigkeit der Substanz derzeit nicht exakt einordnen lässt. Selektive Serotonin Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI) Bisher gelten die SSRIs bei der Behandlung neurologischer Schmerzen als Thirdline-Option, da Ergebnisse klinischer Studie zur analgetischen Wirksamkeit dieser Substanzen inkonsistent sind. Während für Paroxetin und Citalopram eine mäßige Wirksamkeit belegt werden konnte, zeigte Fluoxetine gegenüber Placebo keine Überlegenheit. Die Ergebnisse einer kürzlich durchgeführten Cross-Over RCT bei Patienten mit unterschiedlichen Polyneuropathien belegen allerdings für Escitalopram eine signifikante Schmerzlinderung. Da SSRIs eine Reihe von Vorteilen gegenüber den TCA besitzen, wie die geringe Gefahr einer Überdosierung oder das bessere Nebenwirkungsprofil, erscheint es aufgrund dieser Ergebnisse sinnvoll, die Rolle der SSRIs zu re-evaluieren und eventuell weitere sorgfältig geplante RCTs bei unterschiedlichen Arten neuropathischer Schmerzzustände durchzuführen. Kombinations-Therapien Keine der bei neuropathischem Schmerz verwendeten Analgetika führt in der Regel zu einer vollständigen Schmerzfreiheit. Aus diesem Grund ist es naheliegend, dass in der klinischen Praxis häufig Kombinationen von Wirkstoffen eingesetzt werden, idealerweise von solchen Wirkstoffen, die an unterschiedlichen Schmerzmechanismen angreifen. Allerdings gab es bisher für solchen Kombinationstherapien wenig Evidenz. Die Ergebnisse einer Reihe von kürzlich durchgeführten Studien, u. a. mit Kombinationen von Gabapentin und Morphin, Oxycodon und Pregabalin oder Nortriptylin und Gabapentin deuten jedoch darauf hin, dass solche Kombinationen möglicherweise für Patienten mit neuropathischen Schmerzen von Nutzen sein könnten. Auch hier sind allerdings weitere Studien notwendig, um Leitlinien zur optimalen Kombination von Wirkstoffen zu entwickeln und vor allem auch, um die Patienten zu identifizieren, die von solchen Kombinationen am meisten profitieren.

5 Klinische Studien bei NP mit negativen Ergebnissen In einer zunehmenden Anzahl von RCTs bei Patienten mit chronischen neuropathischen Schmerzen konnte eine Überlegenheit des untersuchten Wirkstoffes gegenüber Placebo nicht nachgewiesen werden. Unklar dabei ist, ob die Gründe dafür in der fehlenden Wirksamkeit des Stoffes lagen oder ob eventuell methodische Probleme Ursache dafür sein könnten. Allerdings scheint es tatsächlich der Fall zu sein, dass es einige Typen von neuropathischen Schmerzen gibt, die auf die existierenden Firstline-Präparate schlecht ansprechen, wie z. B. die Chemotherapie induzierte periphere Neuropathie, die lumbosakrale Radikulopathie oder auch die HIV-Neuropathie. Dies deutet darauf hin, dass Wirkstoffe, die für PHN oder DPN eine gute Wirksamkeit gezeigt haben, bei den genannten Schmerzzuständen oft nicht wirksam sind und dass somit die Ergebnisse klinischer Studien nicht ohne weiteres von einem Typ neuropathischer Schmerzzustände auf einen anderen übertragen werden können. Entsprechend schwierig ist und bleibt vor diesem Hintergrund denn auch die Bewertung und Einordnung der verschiedenen pharmakologischen Behandlungsoptionen neuropathischer Schmerzen in künftigen Leitlinien. Abkürzungen: DPN=Diabetische periphere Neuropathie, HIV= humaner Immunschwäche Virus, NeuPSIG= Neuropathic Pain Special Interest Group, NP= Neuropathic Pain/Neuropathischer Schmerz, PHN=Postherpetische Neuralgie, RCT=Randomisierte klinische Studie, SSNRI=Selektiver Serotonin Noradrenalin Reuptake Inhibitor, SSRI= Selektiver Serotonin Reuptake Inhibitor, TCA=Tricyclisches Antidepressivum

6 Tabelle 1: Stufenplan zur Behandlung neuropathischer Schmerzen (NP; neuropathic pain) Stufe 1 Stufe 2 Stufe 3 Stufe 4 Schmerzbeurteilung und Diagnosestellung: im Falle einer unklaren Diagnose Überweisung an einen Schmerzspezialisten bzw. Neurologen Feststellung und Behandlung der Ursache der NP, falls Unsicherheit besteht über die Verfügbarkeit von Behandlungsmöglichkeiten für die Ursache der NP sollte an einen Spezialisten überwiesen werden Identifizierung relevanter Ko-Morbiditäten (Herz, Herz, Niere, Leber, Depression, Gangunsicherheiten) die durch die NP-Behandlung verbessert oder verschlechtert werden könnten oder die eine Dosisanpassung oder eine zusätzliche Therapieüberwachung erfordern Besprechung der Diagnose und des Behandlungsplans mit dem Patienten, Etablierung realistischer Erwartungen Therapieeinleitung für die Erkrankung, die die neuropathischen Schmerzen verursacht Einleitung einer symptomatischen Behandlung mit einer oder mehreren der folgenden Arzneimittel Ein Sekundär-Amin TCA (Nortriptyline, Desipramin) oder einen SSRNI (Duloxetin, Venlafaxine) Einen Calcium Kanal- α 2 -δ Liganden, entweder Gabapentin oder Pregabalin Bei Patienten mit lokalen peripheren NP Lidocain als Monotherapie oder in Kombination mit einem der anderen Firstline -Therapeutika Bei Patienten mit akutem NP, neuropathischem Tumorschmerz oder episodischer Verschlimmerung starker Schmerzzustände und falls sofortige Schmerzlinderung während des Auftitrierens eines Firstline Präparates zur wirksamen Dosis notwendig ist, können Opioid- Analgetika oder Tramadol zusammen mit einem der Firstline-Präparate gegeben werden Falls erforderlich können nichtpharmakologische Maßnahmen in Erwägung gezogen und eingeleitet werden Fortlaufende Beurteilung des Schmerzes und der Gesundheitsbezogenen Lebensqualität Bei ausreichender Schmerzlinderung (mittlere Schmerzintensität auf 3/10 reduziert) und vertretbarer Verträglichkeit kann die Behandlung fortgesetzt werden Im Fall einer nur teilweisen Schmerzlinderung (mittlere Schmerzintensität bleibt bei 4/10) nach einem ausreichend langen Therapieversuch sollte mit einer der 4 anderen Firstline-Präparate kombiniert werden Sollte nach ausreichend langem Therapieversuch keine oder eine nicht ausreichende Schmerzlinderung (< 30% Verbesserung) erreicht worden sein, sollte auf ein alternatives Firstline-Präparat umgestellt werden Im Falle des Versagens der Firstline-Präparat als Mono- oder als Kombinationstherapien sollte ein Zweit- oder Drittlinien-Präparat oder die Überweisung an einen Schmerzspezialisten oder eine multidisziplinäres Schmerzentrum in Betracht gezogen werden

7 Tabelle 2: Hinweise zur Auswahl von Firstline-Präparaten und Opioid-Agonisten Präparate-Klasse Therapie Index 1 Hauptnebenwirkungen Warnhinweise Weitere Vorteile Sekundär-Amin TCAs Nortriptylin, Desipramine (Tertiär-Amin TCAs nur, falls Sekundär-Amin TCAs nicht verfügbar sind SSNRI Duloxetin + ++ Sedierung, Mundtrockenheit, verschwommenes Sehen, Gewichtszunahme, Harnverhalt Übelkeit Herzerkrankungen,/ Glaukom, Suizidrisiko, Anfallserkrankungen gleichzeitige Anwendung von Tramadol Leberfunktionsstörungen, Niereninsuffizienz, Alkoholmissbrauch, gleichzeitige Anwendung von Tramadol Verbesserung von Depressionen, Verbesserung von Schläfrigkeit Verbesserung von Depressionen Venlafaxin Calcium Kanal- α 2 -δ Liganden Gabapentin, Pregabalin Übelkeit Sedierung, Schwindel, periphere Ödeme Topisches Lidocain ++ Lokale Erytheme, Rush keine Opioid-Agonisten 3 Morphin, Oxycodone, Methadon, Levorphanol Tramadol + + Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Schläfrigkeit, Schwindel-(Anfälle) gleichzeitige Anwendung von Tramadol, Herzerkrankungen, Entzugserscheinung bei abruptem Absetzen Niereninsuffizienz Drogenmissbrauch in der Vergangenheit, Suizidrisiko, Einschränkung beim Autofahren bei Behandlungseinleitung Tramadol zusätzlich: Anfallserkrankungen, gleichzeitige Anwendung von SSRI, SSNRI, TCA 1 Wahrscheinlichkeit der Schmerzlinderung im Verhältnis zur Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen. ++ vorteilhafter 2 Langzeiterfahrungen und Sicherheitsdaten fehlen noch, da relativ neu am Markt, 3 Firstline nur in besonderen Fällen s. Tab. 4) Verbesserung von Depressionen Verbesserung bei Schlafstörungen, keine klinisch signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen Keine systemischen Nebenwirkungen Schneller Wirkeintritt

8 Tabelle 3: Empfehlungen zur Verordnung von Firstline-Präparaten und Opioid Agonisten Präparate-Klasse Startdosis Titration Maximaldosis Sekundär-Amin TCAs Nortriptylin, Desipramine (Tertiär-Amin TCAs nur, falls Sekundär-Amin TCAs nicht verfügbar sind SSNRI Duloxetin 25 mg vor dem Schlafengehen 30 mg einmal täglich Erhöhung um 25 mg täglich alle 3-7 Tage Erhöhung auf 60 mg/d nach einer Woche 150 mg/d, falls Blutspiegel des aktiven Wirkstoffs und seines Metaboliten unter 100 ng/ml ist, vorsichtig weiter titrieren 60 mg zweimal täglich Dauer eines ausreichenden Therapieversuchs 6-8 Wochen, mindestens 2 Wochen bei der maximal vertragenen Dosierung 4 Wochen Venlafaxin 37,5 mg ein- oder 2 mal täglich Erhöhung um 75 mg jede Woche 225 mg/d 4-6 Wochen Calcium Kanal- α 2 -δ Liganden Gabapentin mg vor dem Schlafengehen oder mg dreimal täglich Erhöhung um mg 3x täglich alle 1-7 Tage je nach Verträglichkeit 3600 mg täglich (1200 mg 3x täglich) Verringerung bei beeinträchtigter Nierenfunktion 3-8 Wochen für die Titration plus 2 Woche bei Höchstdosis Pregabalin Topisches Lidocain 5% Pflaster Opioid-Agonisten Morphin, Oxycodone, Methadon, Levorphanol 50 mg tid oder 75 mg bid Max. 3 Pflaster täglich für max. 12 h mg Morphin alle 4 h oder nach Bedarf, äquianalgetische Dosen der anderen Opioide Erhöhung auf 300 mg/d nach 3-7 Tagen, dann um 150 mg/d alle 3-7 Tage nach Verträglichkeit Keine Nach 2-3 Wochen tägliche Dosis auf langwirksames Opioid umstellen, kurz wirksame Therapie nach Bedarf 600 mg/d (200 mg tid oder 300 mg bid) Verringerung bei beeinträchtigter Nierenfunktion Max. 3 Pflaster täglich für max. 12 h Keine bei vorsichtiger Titration, bei relativ hohen Dosen ( mg/d bzw. äquianalgetische Dosen) evtl. Spezialisten zuziehen 3 Wochen 4-6 Wochen Tramadol 50 mg ein- oder zweimal täglich Erhöhung um mg/d in abgeteilten Dosen alle 3-7 Tage, nach Verträglichkeit 400 mg/d100 mg 4 x täglich, bei Patienten über 75 Jahre: 300 mg/d 4 Wochen

9 Tabelle 4: Fälle, in denen Opioid-Analgetika und Tramadol zur Firstline-Behandlung von neuropathischen Schmerzen in Betracht gezogen werden können Zur schnellen Schmerzlinderung während des Auftitrierens eines Firstline Präparates zur wirksamen Dosis Episodische Verschlimmerung schwerer Schmerzzustände Akute neuropathische Schmerzen Neuropathische Tumor-Schmerzen