Pädiatrisches Prüfkonzept (PIP) - Dos and Don ts anhand regulatorischer Erfahrung

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1 Pädiatrisches Prüfkonzept (PIP) - Dos and Don ts anhand regulatorischer Erfahrung Reinhard Hiersemenzel Senior Medical Expert Global Clinical R&D CNS Merz Pharmaceuticals GmbH

2 - Nicht befugt, für und im Namen der EMA zu sprechen - Alle Aussagen sind als persönliche Meinungsäußerungen zu verstehen und nicht als Positionen von Merz Pharmaceuticals DISCLAIMER

3 Die pädiatrische Regulierung der EU Better medicines for children Qualitätsverbesserung der Arzneimittelforschung bei Kindern: Planung prospektiver, konklusiver Kinderstudien vor Erwachsenenzulassung für alle pädiatrischen Altersklassen, einschl. der Neugeborenen (nach Phase I, spätestens nach POC bei Erwachsenen) Mehr kindgerechte Darreichungsformen (für zugelassene und in Entwicklung befindliche Medikamente) Bessere Arzneimittelinformation für Anwendung bei Kindern Keine Verzögerung der Erwachsenenzulassung Keine unnötigen Studien an Kindern Medical need-driven Kostenlos (einschließlich entsprechendem Scientific Advice) Nahezu unbeschränkt (PDCO kann keine Anträge ablehnen, sofern sie unter die Regulierung fallen, also validiert sind) Carrot and stick (zusätzliche Vermarktungsexklusivität, Verweigerung der Erwachsenzulassung) The PDCO agrees Eingefahrene Prozedur Unvermeidlich, sofern kein Class Waiver Überwiegend Anträge nach Art. 7 und Modifications (Neuanträge nach Art. 8 abnehmend, Art. 30 PUMA selten)

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6 Das Pädiatrische Komitee Decision by committee Tagt jeden Monat 3 Tage Enorme Arbeitsbelastung (70 Produkte pro Meeting) Gnadenlose Fristen (60 Tage für Waiver, 120 Tage für PIP, nur 1 Clock Stop nach Antragsvalidierung) Working Groups (Formulation, non-clinical, ad-hoc, z.b. Extrapolation, Standard PIPs) Personelle Verzahnung mit CHMP, Scientific Advice, Therapeutic area working groups, anderen Komitees, nationalen Zulassungsbehörden Abstimmung mit FDA (monatliche TC) und Informationsaustausch mit PMDA Repräsentanten von Stakeholdern (Patienten, pädiatrische Forschungsnetzwerke, etc.) Interne Konsultants (Statistiker, non-clinical, quality) Externe Konsultants (ohne Honorar, nur Reise- und Hotelkosten, Verpflegungspauschale) Workshops mit Stakeholdern (z.b. Ethik, TA-spezifische Aspekte der pädiatrischen klinischen Entwicklung)

7 Instrumente des Komitees Opinions Waiver (class, product specific, on own motion ) PIP (inkl. deferrals) PIP Modifications Compliance checks Meeting minutes (D30, D60, D90, D120) Oral explanation Day 30 (Waiver) bzw. Day 60 (PIP) Request for Modification, Clock Stop Clock Stop durch Chairman sonst nur bei zusätzlichem Informationsbedarf des Komitees (eher die Ausnahme)

8 Instrumente des Antragstellers Pre-submission meeting (Eligibility prüfen) Oral explanation Clarification TCs Eigene Experten Re-examination Withdrawal of application at any time (fast immer ohne Gesichtsverlust; lieber früher als später, wenn eine fristgerechte Einigung nicht möglich erscheint) Re-submission Modification at any time

9 PIP/Waiver Antrag Validated by Paediatric Coordinator = Gatekeeper Formale Kriterien (Vollständigkeit Part A, Gliederung) Manchmal Inhalt (Anwendbarkeit von Art. 7, 8 or 30, Definition der condition ) KISS, stand-alone document, data-driven, wissenschaftlich präzise aber konzis Anhänge: alle relevanten Scientific Advices, etc.

10 Assessment Team Validierer, 1. Reviewer, minute taker, compliance checker und Fenster zu Antragsteller, Reviewern und Committee Chair: Paediatric Coordinator 2. Review: Rapporteur 3. Review: Peer Fast immer: Formulation und Non-Clinical Group Starke Heterogenität (Qualifikation, Erfahrung, verfügbare Zeit und personelle Unterstützung)

11 Tipps zum Umgang mit dem Koordinator Direkter Kontakt durch Sponsor oder Agent (mit prozeduralem und TA-Know How) ist oft hilfreich Im Zweifel anrufen Bei spezifischen Klärungsbedarf von erheblicher Tragweite schriftlich nachfragen Der Koordinator ist selbst am stärksten an Fristen gebunden (Validation questions manchmal einzige Möglichkeit, Zeit zu gewinnen) Der Koordinator verhandelt mit Rapporteur und Peer Reviewer sowie allen Working Groups und Stakeholdern Der Koordinator trägt bei der monatlichen TC mit der FDA vor

12 Tipps zur Entwicklungsstrategie ASAP: erste Überlegungen zur pädiatrischen Strategie (Einbeziehung der Altersgruppe in Überlegungen zur Erwachsenenstrategie, Rationale für Extrapolation von Erwachsenen zu Kindern für jede Altersgruppe prüfen) Spätestens nach erfolgreichem proof of concept : dediziertes PIP-Team zusammenstellen und Einreichung vorbereiten Pädiatrische Überlegungen/Fragen von Anfang an in Scientific Advice Prozeduren miteinbeziehen

13 Tipps zum Umgang mit dem Komitee Viel Vorlauf geben, keinen Druck ausüben Eine abgerundete und integrierte (US, EU, ROW) Entwicklungsstrategie Die Regulation respektieren (das Komitee und die Agency sind daran gebunden) Strenge ethische Maßstäbe ansetzen (medical need, safety, placebo exposure): Würde ich meinem Kind in dem betreffenden Alter das Medikament geben wollen, und würde ich es an meiner Studie teilnehmen lassen? Zum Challengen der Requests for Modification und Draft Opinions eigene (möglichst unabhängige) Experten mitbringen Qualität statt Masse Bei allem Papier: Die Diskussion im Komitee ist maßgeblich

14 Tipps für Studiensynopsen Absoluter Fokus auf Key Binding Elements Standardstudiensynopsen radikal kürzen Adoleszente möglichst schon im Rahmen des Erwachsenenprogramms abdecken (klassischer Fall von Extrapolation) Innovative (adaptive, sequentielle/konditionale, nicht-balancierte) und vor allem realisierbare Designs Idealfall: Ohne Modifikationen bis zum Compliance-Check (alle Zwischenschritte sind zeit- und kostenaufwändig)

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16 Allgemeine Tips Medicines for children Website der EMA mit sehr vielen Erläuterungen, Anweisungen und Tipps zu fast jedem denkbaren Aspekt der Prozedur Decisions zu ähnlichen Produkten und Conditions studieren Monthly Reports werden immer ausführlicher Regelmäßige Updates und Trainings unter Beteiligung von EMA und PDCO Repräsentanten (TOPRA, EFGCP, DIA) Caution: Jede Produkt/Condition-Kombination ist letztlich einmalig und wird individuell beurteilt

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