Therapie thrombozytärer Blutung: Was können wir tun?

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1 Therapie thrombozytärer Blutung: Was können wir tun? ABDULGABAR SALAMA, INSTITUT FÜR IMMUNHÄMATOLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, CHARITÉ UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN Thrombozyten stellen die Basis der primären Hämostase dar. Daher kann ein quantitativer und/oder qualitativer angeborener bzw. erworbener Thrombozytendefekt zur Manifestation einer Blutung führen. Die Thrombozytenzahl in der Zirkulation liegt unter normalen Bedingungen zwischen und /µl. Von diesen können in der Regel Thrombozyten/µl die Funktionalität der primären Hämostase gewährleisten. Eine Störung dieser Funktion tritt meist durch eine ausgeprägte Thrombozytopenie oder durch eine Funktionsstörung der Thrombozyten (Thrombozytopathie) auf. Es werden weiterhin immunologisch von nicht immunologisch bedingten Thrombozytopenien und erworbene von hereditären Thrombozytopathien unterschieden (Abb. 1). Die immunologisch bedingten Thrombozytopenien werden durch Auto- oder Alloantikörper verursacht. Von diesen wird der Autoimmunthrombozytopenie (ITP) die größte Bedeutung verliehen.

2 Autoimmun- thrombozytopenie (ITP) Diese Erkrankung wurde vor Kurzem relativ ausführlich in Vascular Care beschrieben [6]. Die Ursache der Erkrankung ist bisher nicht bekannt; eine kausale Therapie ist daher nicht möglich. Die Indikation und Auswahl einer Therapie sind von verschiedenen Faktoren abhängig: Blutungsneigung, Blutungsrisiko, Begleiterkrankungen, Alter und Geschlecht sowie Thrombozytenzahlen des Patienten. Deshalb soll die Therapie der ITP unter Berücksichtigung der aktuellen Guidelines [1, 2, 3] immer individuell bestimmt werden [5]. Gegenwärtig stehen folgende Therapiemöglichkeiten zur Auswahl (Tab. 1). Zur Therapieentscheidung und Dosierung wird auf die Darstellung in Vascular Care hingewiesen [6]. Fetale / neonatale Immunthrombozytopenien Mütterliche thrombozytäre Auto- und Alloantikörper der IgG-Klasse werden diaplazentar auf die Feten übertragen und können intra- und/oder extraauterin eine Thrombozytopenie verursachen. Fetale / neonatale Immunthrombozytopenie durch passive Übertragung von Autoantikörpern Grundsätzlich können bei Feten / Neugeborenen Thromboyztopenien unabhängig von der Thrombozytenzahl der Mutter, auch bei splenektomierten Frauen mit norma-

3 len Thrombozytenzahlen auftreten. Autoantikörper verursachen nur selten schwere Komplikationen bei den betroffenen Feten bzw. Neugeborenen (ca. 1%). Obwohl der Effekt einer Therapie bei Schwangeren nicht gleichmäßig auf die Feten übertragen werden kann, wird nach der eigenen Erfahrung die Gabe von hoch dosierten Immunglobulinen empfohlen. Bei keiner der bisher von uns mit i.v.-igg behandelten Schwangeren ließ sich eine klinisch relevante Thrombozytopenie betroffener Kinder feststellen. Anhand der aktuellen Literaturangaben liegt die Häufigkeit einer Thrombozytopenie unter /µl bei ca. 13% der betroffenen Neugeborenen. Um Komplikationen bei den betroffenen Schwangeren und deren Kindern zu vermeiden, ist eine rechtzeitige Planung des Geburtsmodus angezeigt. Nach der Geburt kommt gegebenenfalls bei Kindern mit klinisch relevanter Thrombozytopenie eine i.v.-igg-therapie in Frage (1-2 g/kg/kg an einem oder an zwei aufeinanderfolgenden Tagen). Im Notfall ist auch die Transfusion einer ausreichenden Thrombozytenmenge angezeigt. Die Grenzwerte der Thrombozytenzahl für eine Therapie liegen zwischen und /µl [4]. Fetale / neonatale Thrombozytopenien durch mütterliche Alloantikörper Neugebildete und bereits bestehende mütterliche Alloantikörper gegen Thrombozytenantigene können intraund/oder extraauterin zu schweren fetalen bzw. neonatalen Thrombozytopenien als Autoantikörper führen. Im Gegensatz zum Morbus haemolyticus neonatorum kann bereits das erste Kind betroffen sein. Am häufigsten werden Antikörper gegen das Antigen HPA-1a, welches sich auf dem Thrombozytenglykoprotein IIIa befindet, gebildet. Dieser Antikörper ist für etwa 85%

4 der Fälle verantwortlich und verursacht die schwersten Thrombozytopenien und Komplikationen. Bei bis zu 25% dieser Kinder finden sich intrakraniale Blutungen. Es werden prophylaktisch bei bekannter Vorimmunisierung i.v.-igg-infusionen (1 g/kg/kg wöchentlich ab der 18. bis 20. SSW) empfohlen. Dadurch können intrauterine Blutungskomplikationen signifikant reduziert, aber nicht immer vermieden werden. Die intrauterinen Thrombozytentransfusionen sind häufig nicht genügend lange wirksam und mit Komplikationen verbunden. Nach der Entbindung besteht die Therapie aus der Gabe von kompatiblen Thrombozytenkonzentraten (antigennegative Thrombozyten). Gegebenenfalls können auch nicht ausgetestete Thrombozyten transfundiert werden [4]. Medikamentös induzierte Immunthrombozytopenie Medikamente können zur Bildung von Autoantikörpern und medikamentenabhängigen Antikörpern führen. Die medikamenteninduzierten Autoantikörper lassen sich klinisch und serologisch von den Autoantikörpern bei der klassischen ITP nicht unterscheiden. Allerdings bilden sich solche Autoantikörper und die Thrombopenie nach Antigenkarenz allmählich (nach Wochen, Monaten und sogar in Einzelfällen Jahren) zurück. Möglicherweise kann eine Rückbildung durch eine wirksame Therapie beschleunigt werden, z.b. durch die Gabe von Immunglobulinen. Die medikamentenabhängigen Antikörper sind nur in Anwesenheit des ursächlichen Medikaments bzw. dessen Metaboliten wirksam. Daher bildet sich die Thrombozytopenie rasch nach Elimination der verantwortlichen Substanz zurück. Um eine Blutstillung in der akuten Phase zu erzielen, ist die Transfusion von Thrombozytenkonzentraten angezeigt [6].

5 Posttransfusionelle Purpura (PTP) Diese Erkrankung wird meistens bei Frauen, die durch frühere Transfusionen oder bei Schwangeren, die gegen Thrombozytenantigene alloimmunisiert sind, nach Transfusionen thrombozytenhaltiger Blutkomponenten akut ausgelöst (zwischen dem 7. und dem 9. Tag nach der Transfusion). Obwohl ursächlich ein Alloantikörper der Spezifität Anti-HPA-1A vorliegt, werden auch die autologen Thrombozyten im Rahmen der Reaktion zerstört. Die Therapie der Wahl ist die Gabe von i.v.-igg (1 g/kg/kg an zwei aufeinanderfolgenden Tagen) nach Gabe von Kortikosteroiden [4]. Die Behandlung mit Kortikosteroiden allein ist ineffektiv. Thrombotisch thrombozytopenische Purpura (TTP) Es handelt sich bei dieser Erkrankung um eine thrombotische Mikroangiopathie, die idiopathisch oder im Rahmen einer Neoplasie, Infektion oder Medikamenteneinnahme auftritt. Die klinischen Symptome sind neurologische Veränderungen, Hämorrhagien und hämolytische Anämien. Die Therapie besteht aus Plasmapherese oder Transfusionen von Frischplasma [4]. Hereditäre Thrombozytopathien Das klinische Bild der hereditären Thrombozytenfunktionsstörungen ist variabel. Die wichtigsten angeborenen Thrombozytopathien sind das Bernard-Soulier-Syndrom mit einem Glykoprotein Ib/IX-Defekt, Thrombasthenie Glanzmann mit einem Glykoprotein IIb/IIIa-Defekt und die abnormale Plättchenfreisetzungsreaktion (storage pool disease) mit einem Defekt der zellorganellen Alpha- und Delta-Granula. Therapeutisch sind Thrombozytentransfusionen wirksam, allerdings muss das Risiko einer Allo-immunisierung bei beiden Erkrankungen mit den

6 Glykoproteindefekten beachtet werden. Bei Alloimmunisierung ist die Behandlung mit Thrombozytentransfusionen ausgesprochen schwierig, da keine kompatiblen Thrombozyten verfügbar sind. Zur Blutstillung im Notfall liegen positive klinischen Erfahrungen mit rekombinantem Faktor VIIa vor [4]. Erworbene Thrombozytenfunktionsstörungen Thrombozytenbildungsstörung Bei chronischen und akuten Thrombozytenbildungsstörungen wie z.b. bei Patienten mit hämatologischonkologischen Erkrankungen werden Thrombozytentransfusionen bei klinisch relevanter Blutung und prophylaktisch bei niedriger Thrombozytenzahl und Blutungsrisiko empfohlen (Tab. 2 und 3). Neben verschiedenen Erkrankungen wie Lebererkrankungen, Autoimmunerkrankungen oder Urämie verursachen auch zahlreiche Medikamente eine Thrombozytenfunktionsstörung: Aspirin und andere nicht steroridale Antiphlogistika wie Diclofenac, Ibuprofen, Indometazin u.a., sowie zahlreichen Antibiotika. Grundsätzlich sollte bei Blutung durch Thrombozytenfunktionsstörung die Ursache behoben werden. Bei klinisch relevanter Blutung kommen auch hier Thrombozytentransfusionen in Frage [4].

7 Nicht immunologisch bedingte Umsatzerhöhung Zu dieser Gruppe gehören Patienten mit Verbrauchskoagulopathie, Hämolytisch-Urämischen Syndrom, thrombotisch thrombozytopenischer Purpura und Sepsis. Die Gabe von Thrombozytenkonzentraten wird nur bei bedrohlicher Blutung empfohlen. Operationen und invasive diagnostische Maßnahmen Bei großen Operationen wird ein Thrombozytengrenzwert von mindestens /µl empfohlen, bei hohem Blutungsrisiko ein Wert von über bis /µl, z.b. bei Augen- oder Hirnoperationen sowie unter Epiduralanästhesie. Bei Eingriffen mit einem geringen Blutungsrisiko werden präoperativ Thrombozytentransfusionen bei Thrombozyten-zahlen von /µl empfohlen (Tab. 4).

8 Literaturverzeichnis 1. Matzdorff A, Giagounidis A, Greinacher A et al. [Diagnosis and therapy of autoimmune thrombocytopenia. Recommendations of a joint Expert Group of DGHO, DGTI, DTH]. Onkologie. (2010);33 Suppl 3: Neunert C, Lim W, Crowther M, et al. The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia. Blood. (2011) Apr 21;117(16): Provan D, Stasi R, Newland AC et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood. (2010) Jan 14;115(2): Querschnitts-Leitlinien zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten, Deutscher Ärzte-Verlag, (2009) 5. Salama A. Current treatment options for primary immune thrombocytopenia. Expert Rev Hematol (2011); 4(1): Salama. Vascular Care (2010); 21:16-23 Wir danken dem Autor: Korrespondenzadresse Prof. Dr. Abdulgabar Salama Universitätsklinikum Charité Medizinische Fakultät der Humboldt-Universität zu Berlin Institut für Transfusionsmedizin Campus Virchow-Klinikum Augustenburger Platz Berlin Tel.: Fax: abdulgabar.salama@charite.de