Toxikologische Bestimmungen und Medikamentenspiegel in der Begutachtung

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1 PHARMAKOKINETIK PHARMAKODYNAMIK Bioverfügbarkeit Toxikologische Bestimmungen und Medikamentenspiegel in der Begutachtung (Metabolismus) Systemische Konzentration Verteilung Konzentration am Rezeptor Metabolismus Prof. Dr. Katharina Rentsch Klinische Chemie Universitätsspital Basel Ausscheidung Rezeptorproteine Einflussfaktoren auf die Medikamententherapie Genetischer Polymorphismus Pharmakokinetik Leberfunktion Nierenfunktion Verteilungsvolumen Genetik der Arzneimitteltransporter Genetik der metabolisierenden Enzyme Interaktionen Pharmakodynamik Genetik der Zielsysteme Vorkommen von zwei oder mehr unterschiedlichen Genotypen in einer Population in Häufigkeiten, die nicht allein der Mutationsrate entsprechen Pharmakogenetik Pharmakogenetik O wt/wt 70% Aktives Medikament OH Poly- O mor- phes wt/mut Enzym mut/mut O 35% 1% Inaktives Medikament nach x Stunden ADH, alcohol dehydrogenase; ALDH, aldehyde dehydrogenase; CYP, cytochrome P450; DPD, dihydropyrimidine dehydrogenase; NQO1, NADPH:quinone oxidoreductase; COMT, catechol O-methyltransferase; GST, glutathione S-transferase; HMT, histamine methyltransferase; NAT, N-acetyltransferase; STs, sulfotransferases; TPMT, thiopurine methyltransferase; UGTs, uridine 5'-triphosphate glucuronosyltransferases

2 Auswirkungen von CYP2D6-Polymorphismen Allel, das zu einem funktionsunfähigen Enzym führt Allel, das zu einem Enzym mit herabgesetzter Funktion führt Weinshilboum R, New Engl J Med, 2003 Forth, Henschler, Rummel: Allgemeine und spezielle Pharmkakologie und Toxikologie, 8.Auflage, 2001, Seite 50 CYP2D6 Allel - Frequenzen Interaktionen Interaktionen CYP 3 A4 Alle Cytochrom P450 Enzyme können gehemmt oder induziert werden durch gewisse Substanzen Induktoren oder Inhibitoren müssen nicht immer auch Substrate der Enzyme sein Bei den Enzymen mit genetischen Polymorphismen zusätzliche Möglichkeit für Nebenwirkungen bzw. Wirkungslosigkeit Metabolisiert sehr viele Medikamente Lässt sich durch sehr viele Substanzen zum Teil massiv hemmen oder induzieren Hat deshalb riesiges Potential für Interaktionen

3 CYP3A4 - Induktion Blutentnahme: wann und wie? Zeitpunkt der Blutentnahme Steady-state: mindestens 5 Halbwertszeiten nach Ende der Therapie bzw. nach Dosisänderungen, vor der Einnahme der nächsten Dosis (oder mindestens nach Ende der Verteilungsphase) Therapeutische Bereiche beziehen sich im allgemeinen auf die tiefste Konzentration Blut muss kurz vor der Einnahme/Verabreichung der nächsten Dosis abgenommen werden Was machen, wenn dies zeitlich nicht geht? 7 Uhr Konzentration von 75 mg Venlafaxin in 2 verschiedenen Formulierungen

4 Wichtig bei der Blutentnahme für Medikamentenspiegel Zeitpunkt und Dosis der letzten Medikamenteneinnahme vom Patienten erfragen und aufschreiben Zeitpunkt der Blutentnahme notieren 7 Uhr Mit Hilfe der Angaben zur Pharmakokinetik (z.b. im Arzneimittelkompendium) Interpretation von Medikamentenkonzentrationen auch bei nicht optimalen Zeitpunkt möglich Interpretation der Resultate Was ist der therapeutische Bereich? Idealfall: Bereich, wo im allgemeinen ein therapeutischer Effekt, aber keine UAW s erwartet werden können Regelfall: Üblicherweise erreichte Konzentration, die nach Einnahme einer üblichen Dosis in der Standardformulierung erreicht wird und keine Toxizität verursacht Ist nur gültig für einen genau definierten Zeitpunkt der Blutentnahme nach Verabreichung eines Medikamentes auf einem definierten Verabreichungsweg Interpretation der Resultate Probenmaterial Erreichung einer Serumkonzentration im therapeutischen Bereich = Hohe Chance für Therapieerfolg Etablierte therapeutische Bereiche für das Medikament, die Krankheit und das Patientenkollektiv nötig Leider häufig nur kinetische Daten vorhanden (Sehr) hohe Serumkonzentration Möglichkeit der Toxizität (Sehr) niedere Serumkonzentration Non-Compliance? Oder Dosisanpassung nötig bei fehlendem therapeutischen Effekt

5 Röhrchen mit Trenngel Können Medikamente absorbieren Zusammenfassung Blutentnahme: Normalerweise vor der Verabreichung der nächsten Dosis Nach Erreichen des steady-state (d.h. 5 Halbwertszeiten nach Therapiebeginn oder Dosisänderung) Probenmaterial: Keine Röhrchen mit Trenngel Gemäss den Vorgaben des Labors Ko-medizierte Medikamente: Können den Medikamentenspiegel beeinflussen Drogenscreening Was wird mittels Immunoassay gemessen? Sind alle Immunoassays gleich? Subtanz, die im Urin ausgeschieden wird Muttersubstanz = Droge Metabolit Einzelteste Gezielt und sehr spezifisch für diese Droge Stoffgruppenteste Mehr oder weniger unspezifisch, die chemischen Strukturen, die für diese Stoffgruppe typisch sind NEIN Verschiedene Antikörper sind unterschiedlich spezifisch Unterschiedliche Kalibratoren Verschiedene cut-off - Konzentrationen

6 Wann wird ein Test positiv? SCDAT SAMSHA Einzelteste (CH) (USA) E Cannabis (THC-Carbonsäure) Cocain oder Cocain- Metabolit (Benzoylecgonin) LSD Person scheidet die untersuchte Substanz im Urin aus Person scheidet ein Substanz im Urin aus, die mit dem Test interagiert Konzentration im Urin überschreitet die juristische cutoff Konzentration Methadon EDDP Methaqualon Monoacetylmorphin (6-MAM) 10 - SCDAT SAMSHA Stoffgruppe, Stoff (CH) (USA) Amphetamine G Barbiturate Benzodiazepine Opiate SCDAT: Swiss Guidelines Committee for Drugs of Abuse Testing SAMSHA: US Substance Abuse and Mental Health Services Administration Amphetamine im Urin Test: Abuscreen (Roche) FPIA (Abbott) Kalibrator: d-amphetamin d-amphetamin Cut - off: 500 ng/ml 300 ng/ml Nachgewiesene Substanzen Substanz Kreuzreaktivität in % ca. Kreuzreaktivität in % ca. dl-amphetamin dl-methamphetamin Methylendioxymethamphetamin (MDMA) Methylendioxyamphetamin (MDA) p-hydroxyamphetamin β-phenethylamin 4.4 ND l-amphetamin l-phenylpropanolamin 0.9 d,l-phenylpropanolamin 0.6 Propylhexidrine p-hydroxymethamphetamin 0.5 Tyramin l-phenylephrin 0.2 d-phenylpropanolamin 0.1 Fenfluramin 20 Isomethepten 11 Phentermin 35 Tranylcypromin 0.3 Amphetamin: Kreuzreaktivität Resultat Roche 77% (cut-off 500 ng/ml) Abbott 110% (cut-off 300 ng/ml) Nachgewiesene Menge, die zu einem positiven Resultat führt: = 500 / 0.77 = 650 ng Amphetamin / ml (Roche) = 300 / 1.1 = 272 ng Amphetamin / ml (Abbott) Bestätigungsanalysen Alle Hersteller immunologischer Drogenscreeningmethoden beschreiben ihre Resultate als provisorisch Bestätigung mittels massenspektrometrischer Methoden (LC- MS, GC-MS) Zwingend alle positiven Urine mit juristischen Konsequenzen bestätigen: Strassenverkehr, Polizei Workplace Drug Testing: Bestätigung notwendig, da meist mit Verlust des Arbeitsplatzes verbunden Immer dort wo Zweifel am Resultat bestehen

7 Cannabinoide im Urin Cocain im Urin Nachweisbarkeit im Urin: ca Tage häufiger Konsume bis 8 Wochen Immunoassays mit verschiedenen Cut-off- Konzentrationen verfügbar (25, 50, 100 µg/l) Unterscheidung akuter Missbrauch chronischer Missbrauch nicht möglich Verlaufskontrolle über THC/Kreatinin-Quotient Sehr spezielle chemische Struktur Kaum Kreuzreaktionen Methadon im Urin Untersuchung von entweder Methadon oder seinem Hauptmetaboliten EDDP OH Methadol N OH Normethadol H N Opiate im Urin Immunoassays erfassen nur Opiate und keine Opioide Antidote stören die Bestimmung nicht Mohnsamen in normalen Mengen eingenommen führen nicht zu einem positiven Befund CH 3 N N N O Methadon EDDP EMDP p-hydroxylierung und Glucuronidierung Probenmaterial

8 Zusammenfassung Verlaufsbeurteilung nur über Quotienten Drogenkonzentration/Kreatininkonzentration Auch negative Urine können die Substanz enthalten, Nachweisgrenzen müssen beachtet werden Kreuzreaktivitäten berücksichtigen, sind in den zur Verfügung gestellten Tabellen oft nicht aufgeführt, was nicht heisst, dass sie nicht vorhanden sind