M.Parkinson 2014 EINLEITUNG

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1 M.Parkinson 2014 EINLEITUNG Die uns heute zur Verfügung stehenden therapeutischen Möglichkeiten versetzen uns in die Lage mit den motorischen Symptomen des M.Parkinson über Jahre gut fertig zu werden und auch in der Spätphase stehen Methoden zur Verfügung, die der Krankheit den Schrecken genommen haben. Zu den üblichen Darreichungsformen als Tablette sind Pflaster und Pumpensysteme gekommen. Die Tiefe Hirnstimulation gibt es auch schon mehr als 20 Jahre und sie ist mittlerweile eine gut etablierte Methode. An den fortschrittlichsten Zentren erfolgt sie bereits in Vollnarkose, was auch den Komfort der Behandlung steigert. Verschiedene Produzenten bieten immer wieder technische Neuerungen an, was den Patienten zugute kommt und den Komfort der Einstellung erhöht. Die Notwendigkeit der Dritten Säule der Therapie mit Bewegungstherapie, Physiotherapie, Ergotherapie, logopädischen Behandlungen, sowie auch die psychologische Betreuung der Betroffenen und deren Angehörigen oder die Kombination dieser Maßnahmen sind integrierender Bestandteil des Gesamtkonzepts der Behandlung. THERAPEUTISCHE MÖGLICHKEITEN Dopaminerge Therapien Bei der Optimierung des Dopaminersatzes bei M. Parkinson stellt sich daher als Schlüsselfrage, wie eine physiologische kontinuierliche dopaminerge Stimulation herbeigeführt werden kann, denn es bieten sich mehrere Möglichkeiten zur Linderung der motorischen Fluktuationen an: Früher Einsatz oder die Beigabe von Dopaminagonisten, Dosisfraktionierung (= häufigere Gaben von niedrigeren Dosen), Einsatz von L-Dopa in Retard-Formulierung, Beigabe eines COMT-Hemmers, Beigabe eines MAO-B-Hemmers. CDS (continous dopaminergic stimulation) Das Prinzip der kontinuierlichen dopaminergen Stimulation zielt auf die gleichmäßige Wirkung der Medikamente im Körper ab, eine pulsatile, also immer wieder schwankende Medikamentenmenge kann den Krankheitsverlauf ungünstig beeinflussen und zu Langzeitnebenwirkungen führen. Aus diesem Grund ist die richtige Therapie schon in der Frühphase ein erklärtes Ziel der Behandlung und gehört in neurologisch-fachärztliche Hände. Probleme ergeben sich in der medikamentösen Therapie im Laufe der Zeit durch das Fortschreiten der Erkrankung, die zunächst höhere Dosen von Medikamenten und kürzere Einnahmeintervalle verlangt. In vielen Fällen setzen Komplikationen ein. Die Kapazität der präsynaptischen Dopamingranula (Lagerung des Überträgerstoffes an den Nervenzellendigungen, wo sie auf ihre Freisetzung durch den Nervenimpuls warten) hat sich dann so stark verringert, dass sie nicht mehr genug Dopamin speichern können, um es bei Bedarf freizusetzen, es wird unwillkürlich freigesetzt und die Wirkungsdauer von Medikamenten auf die Bewegungsfähigkeit und andere Symptome wird dadurch verkürzt. Bei konventioneller Therapie kommt es sehr häufig dazu, dass die therapeutische Wirkung in

2 unvorsehbarem Ausmaß unter- oder überschritten wird ("On-Off"-Symptomatik). Die Folgen sind Steifheit oder Fehl-/Überbeweglichkeit (Dys-/Hyperkinesie) und Verkrampfungen (Dystonie). Mit der Zeit nimmt die Speicherkapazität weiter ab und die Symptome verschlimmern sich. Es wird versucht mit kontinuierlicher dopaminerger Stimulation eine akzeptable Lösung zu finden. Dopaminagonisten stimulieren die Rezeptoren gleichmäßig, Levodopa in häufigeren Gaben und niedriger Einzeldosierung und im Bedarfsfall unter Zusatz von COMT- und MAO-B-Hemmern ist ein sehr wirksames Behandlungsregime. Diese Medikamente verlängern die Wirksamkeit von Levodopa und damit die Intervalle zwischen den Einnahmen. Auch durch eine sorgsam abgestimmte Kombinationstherapie aus Dopamin-Agonisten und/oder einen COMT-Hemmer zusätzlich zur Gabe von Levodopa sowie durch 6 bis 10 Einzeldosisgaben pro Tag sind Fluktuationen (Wirkungsschwankungen) und Dyskinesien (Unwillkürliche Bewegungen) nur bedingt beherrschbar. Im fortgeschrittenen Stadium wird die Beweglichkeit des Patienten daher oft mit zusätzlichen Dyskinesien erkauft, oder Zustände von guter (ON) und schlechter (OFF) Beweglichkeit wechseln sich ab. Leider bleiben einige Betroffene übrig, die praktisch nicht mehr mit oraler Medikation einstellbar sind. Einige von ihnen sind auch einer DBS (deep brain stimulation, Tiefe Hirnstimulation) nicht mehr zufürbar. Dopaminagonisten Dopaminagonisten sensibilisieren den Wirkort (Rezeptor) für das Dopamin und führen somit zu einer längeren, stabileren und stärkeren Wirkung des Medikaments L-Dopa. Es gibt zwei Gruppen, die älteren ergolinen Substanzen Bromocryptin, Lisurid, Pergolid und Cabergolin werden wegen ihrer Nebenwirkungen heute nicht mehr verwendet. Die nicht-ergolinen Dopaminagonisten Pramipexol, Ropinirol und Rotigotin dagegen sind gut einsetzbar. Sie sind als Initiale Monotherapie verwendbar und in späteren Phasen auch in Kombination mit L-DOPA. KOMPLIZIERTE VERLÄUFE Das DOPA-Dysregulations-Syndrom: Es handelt sich bei dieser Störung um eine Störung in den frontalen dopaminergen Verschaltungen im Belohnungszentrum. Es kommt zum DOPA craving, einem geradezu süchtigen Verhalten die DOPA-Dosis zu steigern und zu einer stetigen Zunahme der dopaminergen Dosis, weit über das Ausmaß hinaus, das zur Kontrolle der motorischen Symptome erforderlich ist. Es besteht panische Angst den Zeitpunkt der Einnahme zu verpassen, zu wenig einzunehmen und in ein OFF zu fallen. Meist führen die Betroffenen die Dosissteigerung selbst herbei oder drängen auf die ärztlichen Vorschreibungen. Die Betroffenen besorgen sich bei verschiedenen Ärzten die rezeptpflichtigen Medikamente, verlieren ihre Rezepte oder haben hohen Urlaubsbedarf. Dosissteigerungen werden immer eigenmächtig und heimlich vorgenommen. Der Hinweis auf die Dyskinesien als unverkennbare Merkmale einer relativ zu hohen Dosis werden abgetan. Unerkannt führt dies zu falschen Therapieentscheidungen und zu immer kürzer werdenden Einnahmeintervallen. Das dopaminerge Dysregulationssyndrom ist durch ein Verhaltensmuster

3 gekennzeichnet, das eine Prädisposition erahnen lässt. Ähnlich wie bei den Impulskontrollstörungen sind eine hohe dopaminerge Dosierung, ein jüngeres Erkrankungsalter, Substanzgebrauch in der Vorgeschichte, Depression sowie Persönlichkeitsmerkmale aus dem Bereich Risikofreude vorbestehende Hinweise und sollten vor Beginn der Therapieeinleitung mehr beachtet werden. Besonders das als novelty seeking bezeichnete Verhalten ist pathognomonisch und auch Spielertypen und extreme Sportler sind gefährdet. Das Spektrum reicht von neugierigen Verhalten über Impulsivität und Extravaganz bis zur völligen Negierung des selbstschädigenden Tuns. Impulskontrollstörungen: Nach den DSM IV-Kriterien ist eine Impulskontrollstörung charakterisiert durch das Versagen, einem Impuls, einem Trieb oder einer Versuchung zu widerstehen, eine Handlung auszufuhren, die schädlich fur die Person selbst oder andere ist. Es beschreibt ein ansteigendes Gefuhl von Spannung oder Erregung vor der Handlung, ein Erleben von Vergnugen, Befriedigung, Entspannung während der Handlung, und nach der Handlung können Reue, Schuldgefuhle und Selbstvorwurfe auftreten. Als unerwünschte Nebenwirkungen einer Dopaminagonisten-Therapie treten besonders häufig (nächtliches) Naschen, pathologisches Spielen und Hypersexualität auf. Das pathologische Kaufen ist seltener. Gerade das Spielen schafft neben finanziellen auch soziale Probleme. Nicht nur das Spielen um Geld mit oft hohen Verlusten, die das Problem dann offensichtlich werden lassen spielt eine Rolle, sondern auch Spielen in normalem sozialen Kontext kann auffällig sein: Zu oft und zu lange, den Mitspielern ist es schon langweilig, die Betroffenen können nicht aufhören. Bei der Hypersexualität sind vermehrte Gedanken sehr häufig, das Sammeln von pronographischem Material und sexuelle Handlungen halten sich auch oft im Rahmen und werden von den Partnern und Partnerinnen allerdings erstaunlich lange in zeitlicher und in Hinsicht auf die Intensität toleriert. Spontane Berichte sowohl der Betroffenen als auch der Begleitpersonen sind selten, das Nachfragen lohnt sich. Nicht ungewöhnlich ist auch eine Änderung des Sexualverhaltens bis zur kompletten Umkehr bisheriger Gewohnheiten. Beim Absetzen der Medikamente sind diese ausgeprägten Änderungen voll reversibel. Punding = Herumbandeln Sehr häufig tritt ein Zustand auf, der als punding bezeichnet wird. Es handelt sich um nicht zielgerichtetes stereotypisches Verhalten wie ordnen, beschriften, sammeln, zerlegen von Gegenständen. Der Zusammenhang mit (früheren) beruflichen Tätigkeiten kann beobachtet werden. Aber dem Zeitgeist entsprechend ist heute ein exzessiver Computer- und Internet-Umgang häufig, auch hier nachts betont. Die Betroffenen können nicht aufhören zu chatten, zu surfen und auch im Internet zu gambeln, was durchaus soziale Spannungen und finanzielle Katastrophen nach sich ziehen kann. Auch diese Tätigkeiten treten vorwiegend in den Nachtstunden auf und werden von den Betroffenen als angenehm und entspannend erlebt. Nicht die Dopaminagonisten sind Schuld an der Misere, sondern deren unkontrollierter Einsatz. Es sind sehr wertvolle Medikamente, aber der Behandler muss damit umgehen können. Dazu gehört seit mindestens 2008 die Verantwortung für die Nebenwirkungen zu übernehmen. Die Frage, ob Impulskontrollstörungen vorliegen, ist BEI JEDER VERSCHREIBUNG zu stellen und das Gespräch in der Krankenakte zu dokumentieren. Weiters sollte möglichst immer eine Begleitperson bei der Besprechung dabei zu haben, die

4 aus ihrer Sicht zu etwaigen Impulskontrollstörungen Aussagen macht. Die Betroffenen selbst, erzählen in der Praxis nicht die ganze Geschichte, wie denn auch, wenn Sie die Gefahr und die Störung einsehen, dann haben sie das Problem ja gar nicht. Wenn Betroffene ihre Begleitpersonen nicht mitbringen oder gar im Wartezimmer warten lassen ist das ein Warnsignal und muss veranlassen doppelt genau nachzufragen. Es gibt es nennenswerte Nebenwirkungen, aber die positiven Wirkungen überwiegen BEI WEITEM die negativen. Die Impulskontrollstörungen machen in den großen Statistiken nur ca 14% aus, das heißt 86% der Betroffenen haben mehr Vor- als Nachteile. An uns Behandlern ist es, die Gefährdeten vorher zu erkennen, die trotzdem Betroffenen herauszufinden und rasch die Konsequenzen zu ziehen. Keine der Nebenwirkungen bricht von heute auf morgen mit voller Wucht aus. Deshalb gehört die Behandlung von Parkinson- Betroffenen in die Hände der Spezialisten und auch die müssen sich für die Besprechung mit Parkinsonpatienten Zeit zu nehmen, auch die unangenehmen Fragen stellen und Betroffene und ihre Partner/Betreuer einzubinden. Vor Beginn einer Behandlung sind mögliche Nebenwirkungen zu besprechen und bei jeder regelmäßigen Kontrolle abzufragen. Die Therapie besteht im Wesentlichen in der Reduktion des auslösenden Agens, also beim DOPA-Dysregulationssyndrom die strikte Einhaltung von gemeinsam erarbeiteten Dosisintervallen oder sogar die Umstellung auf eine Pumpentherapie mit intraintestinaler DOPA-Gabe. Bei den Impulskontrollstörungen ist es eine Reduktion bis vollständiges Absetzen von Dopaminagonisten unter Ausgleich mit DOPA um den anderen Parkinson-Symptomen entgegenzuwirken. Die Reduktion muss langsam erfolgen, da es sonst zu einem Dopaminagonisten-Entzugssyndrom kommen kann. Das "dopamin agonist withdrawl syndrome" (DAWS) umfasst Beklemmung, Panik, Depression, übermäßiges Schwitzen, Übelkeit, allgemeine Schmerzen, Abgeschlagenheit, Schwindel und heftiges Verlangen nach den Medikamenten. Andere Parkinson-Medikamente können die Entzugssymptome nicht mildern, nur eine Erhöhung der Menge an Dopamin- Agonisten verschafft den Betroffenen Linderung. Gerade bei Menschen mit Impulskontrollstörungen ist das Problem besonders ausgeprägt und ist abhängig von der gegebenen Menge umso stärker. Unterstützend wirken vor allem SSRI und auch Amantadin. SCHLUSSFOLGERUNG Das ärztliche Gespräch, der gute Kontakt mit den Betroffenen und das Beiziehen der Begleitpersonen sind für eine erfolgreiche Parkinsontherapie neben dem Wissen und der Erfahrung in Diagnostik und Therapie das wichtigste Rüstzeug. Keine Technik kann die Empathie und die Zusammenarbeit ersetzen, so sehr wir uns das heute auch wünschen würden, da bezahlte zeit nur in begrenztem Maße in unserem Medizinsystem zur Verfügung steht. In unkomplizierten Fällen und in einem frühen Stadium mag der zweimal jährliche Besuch in einem mit zentralen Bewegungsstörungen vertrauten neurologischen Zentrum ausreichend erscheinen, Kontrollen alle drei Monate sind zu bevorzugen. Das fördert auch die Bindung zwischen Behandelnden und Betroffenen, vor allem wenn erstere kontinuierlich verfügbar sind und die Betroffenen kennen. KASTEN Fallbericht DDS - Dopa-Dysregulations-Syndrom

5 Weibliche Patientin 71, Jahre alt, 10 Jahre Diagnose Parkinson. Therapie Pramipexol mit Levodopa/Benserazid kombiniert, ab dem 6. Behandlungsjahr wird das Dopa-Präparat, das bisher vorschriftsmäßig viermal täglich eingenommen wurde, auf funf- und schließlich auf sechsmal pro Tag gesteigert. Da zunächst ein Wearing-off angenommen wurde, erfolgte die Umstellung auf Levodopa/Carbidopa/Entacapon (funfmal täglich 100/25/200mg). Über zwei Jahre, blieb die Patienten damit gut eingestellt und es kam zu keiner Dosissteigerung. Begleitend wurde Pramipexol von der dreimal täglich einzunehmenden immediate release auf die einmal täglich anzuwendende Retardform geändert. In den regelmäßigen ambulanten Kontrollen gab die Patientin keine Schwierigkeiten im Alltag an, zudem wird sie regelmäßig zu möglichen Impulskontrollstörungen befragt, es gab jedoch keinerlei entsprechende Hinweise von ihr oder ihrem Mann. Ab dem 9. Behandlungsjahr kam die Patientin häufiger als bisher zur Kontrolle und berichtete uber massive Wearing-off -Symptome schon zwei Stunden nach der letzten Medikamenteneinnahme. Sie beklagte etwa einen heftigen Tremor in der linken Hand, der alles behindere und sie lebensuberdrussig mache. In der klinischen Untersuchung war jedoch kaum ein Tremor zu sehen, auch die Beweglichkeit war gut, jedoch bestanden leichte Anzeichen einer Dyskinese. In der Folge rief die Patientin immer häufiger in der Praxis an: Sie meinte, es sei nicht mehr auszuhalten und es musse etwas geschehen. Nach eigenen Angaben nahm sie mittlerweile neunmal täglich Levodopa/Carbidopa/Entacapon100/25/200mg, sogar in der Ordination bestand sie während des Gespräches auf die sofortige punktliche Einnahme des Medikamentes. Nach ihren Angaben gab es fur sie mittlerweile nur noch ein On mit heftigsten Dyskinesien oder ein Off ohne jegliche Beweglichkeit. Unter der Annahme einer schweren Verlaufsform wurde eine Tiefe Hirnstimulation erwogen und die Patientin zur genauen Abklärung ihrer Symptome stationär aufgenommen, wobei Pramipexol und Levodopa/Carbidopa/Entacapon pausiert werden um den Originalzustand vor der Operation beurteilen zu können. Bereits nach drei Stunden reagierte die Patientin zunehmend panisch und verlangte sofort nach ihrem Dopa-Präparat, obwohl objektiv zu diesemzeitpunkt noch kein Unterschied zur Beweglichkeit nach der normalen Morgendosis feststellbar war. Die zunehmend ängstlichen und depressiven Symptome wurden als nicht motorisches Off interpretiert. Die Patientin wurde darauf engmaschig kontrolliert und eine Videodokumentation vorgenommen, um ihr und ihrem Ehemann die Entwicklung im Zeitraffer zu zeigen. Erst 18 Stunden nach der letzten Dopa-Gabe begann ein leichter in der Accelerometrie mit 5,2-Hz messbarer Tremor der rechten Hand, nach wie vor bestand weder Rigor noch Bradykinese, und nur ansatzweise war die Hypokinese zu erkennen; die Bewegungsinititation war noch immer prompt. Die Medikamentenpause wurde daher fortgefuhrt und erst nach insgesamt 50 Stunden beendet. Selbst nach dieser langen Zeit war die Patientin immer noch in der Lage alleine aufzustehen und ohne Hilfe zu gehen, von einem kompletten Off war keine Rede. Nach der ersten Dopa-Gabe besserte sich der Tremor und auch die Hypokinese verschwand. Seither ist die Patientin mit einer Tagesdosis von Levodopa/Carbidopa/Entacapon 100/25/200mg viermal täglich und 2,1mg Pramipexol retard gut eingestellt: Sie ist mobil, hat kein Wearing-off und keine Dyskinesien mehr. Zu diesem Erfolg beigetragen haben auch intensive ärztliche Gespräche mit der Patientin und ihrem Gatten, in denen unter anderem die Hintergrunde des Dysregulations-Syndroms erklärt wurden. Primarius

6 Dr. Dieter Volc Vorstand der Neurologischen Abteilung und Parkinsonzentrum an der Skodagasse 32, 1080 Wien Tel: (+431) FAX: +20