NMH als Standardantikoagulativum auf der Intensivstation: pro

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1 DIVI 2014: pro und contra NMH als Standardantikoagulativum auf der Intensivstation: pro Prof. Dr. Sebastian M. Schellong II. Medizinische Klinik Lehrkrankenhaus der

2 ICU Antikoagulanzien UFH NMH Fondaparinux Argatroban NOACs

3 Eigenschaften NMH vs UFH Vorteile Klare Dosis-Wirkungsbeziehung Längere Halbwertszeit Keine Dosisadjustierung Weniger HIT-II Ausführliche Studienlage Geringerer Preis Nachteile Überwiegend renale Elimination Längere Halbwertzeit Kein Antidot Wenig Erfahrung bei i.v.-gabe

4 Kumulationsgefahr NMH Enoxaparin Nadroparin Reviparin Hoch Weniger hoch Certoparin Dalteparin Tinzaparin

5 AntiXa-Spiegel ITS vs normal care n = 16/16, Enoxaparin 40 mg Priglinger et al, Crit Care Med, 31 (2003)

6 antixa-spiegel bei Katecholaminen n = 15/15/15, Nadroparin 2850 IU ICU, no katech ICU, katech not ICU Dörffler-Melly et al, Lancet, 359 (2002)

7 Anti-Xa-Aktivität nach subkutaner Gabe von Enoxaparin 40 mg Enoxaparin s.c. für 4 Tage healthy volunteers (6,8h) Mild RI (9,9 h) Moderate RI (11,3 h) Severe RI (15,9 h) Sanderink et al., Thromb Res 2002;

8 NMH und Niereninsuffizienz Alle Studien mit NMH wurden bei Patienten mit Crea-Clearance von > 30 ml/min gemacht Alle NMH werden überwiegend renal eliminiert Alle NMH kumulieren bei Niereninsuffizienz Blutungskomplikationen bei Niereninsuffizienz höher Besonderheit Tinzaparin, Dalteparin, Certoparin: Keine Kumulation bis Crea-Clearance 20 ml/min Besonderheit Enoxaparin: Zugelassenes Schema zur Dosisreduktion bei NI

9 Fondaparinux Vorteile Klare Dosis-Wirkungsbeziehung Noch längere Halbwertszeit Keine Dosisadjustierung Keine HIT-II Ausführliche Studienlage Zugelassene Dosis für GFR Nachteile Überwiegend renale Elimination Noch längere Halbwertzeit Kein Antidot Keine Erfahrung bei i.v.-gabe

10 Zwischenresumee Wenn NMH das Standard-Antikoagulans ist, muss der Standard modifiziert werden bei: o o o Chronischer Nierenzinsuffizienz Grad IV / V Akutem Nierenversagen Patienten mit Katecholaminen Fondaparinux kann eine sinnvolle Ergänzung des Standards sein

11 ICU Indikationen zur Antikoagulation Akutes coronares Syndrom Lungenembolie Vorhofflimmern Gefäßeingriffe CVVH DIC (Prophylaxe) VTE-Prophylaxe o Chirurgische Patienten o Nicht-chirurgische Patienten

12 Art der Thromboseprophylaxe auf deutschen Intensivstationen Hilbert et al., Anaesthesist 2008; 57:

13 ICU Indikationen zur Antikoagulation Akutes coronares Syndrom: NMH, Fondaparinux Lungenembolie: NMH, Fondaparinux, (UFH) Vorhofflimmern: NMH Gefäßeingriffe: NMH CVVH: UFH, (Citrat) DIC (Prophylaxe) UFH VTE-Prophylaxe? o Chirurgische Patienten o Nicht-chirurgische Patienten

14 VTE-Prävalenz bei Aufnahme Cook et al 2005 Prospective cohort, monocentric 261 pts, APACHE II 25.5 ± 8.4 Screening CUS < 48 h 2.7% (95% CI 1.1%-5.5%) Patel et al 2005 (BITEC) Retrospective cohort, multicentric 12,338 pts Mixed screening CUS / clinical suspicion 0.4% (0.3%-0.5%)

15 ICU: Hinzutretende Risikofaktoren Immobilisation Sedativa Relaxanzien Zentralven Kath Chirurgische Eingriffe Sepsis Künstliche Beatmung Katecholamine Herzinsuffizienz Nierenversagen/Dialyse Depletion endogener Antikoagulation

16 VTE-Inzidenz ohne Prophylaxe Geerts et al, Chest, 126 Suppl (2004)

17 VTE-Inzidenz auf ICU mit Prophylaxe Cook et al 2005 Prospective cohort, monocentric 261 pts, APACHE II 25.5 ± 8.4 Universal standardized Prophylaxis Screening CUS 2/wk + clinical suspicion 9.6% (95% CI 6.3%-13.8%) Independent risk factors own or family history of DVT HR 4.0 ( ) end-stage renal failure HR 3.7 ( ) transfusion thrombocytes HR 3.2 ( ) vasopressor use HR 2.8 ( ) Pts with DVT had significantly longer duration of mechanical ventilation, ICU stay, and hospitalisation.

18 PROTECT-Studie 2011 N Engl J Med 2011;364:

19 PROTECT-Studie 2011 Inclusion criteria: o Age >18 o Weight > 45 kg o Expected ICU stay > 3 days Exclusion criteria: o major trauma o neurosurgery or orthopedic surgery o need for therapeutic anticoagulation o heparin administration in the ICU for at least 3 days o contraindication to heparin or blood products o Pregnancy o life-support limitation N Engl J Med 2011;364:

20 PROTECT-Studie 2011 Treatments: o UFH 2 x 5000 IU o Dalteparin 1 x 5000 axa o Termination if platelets < I Endpoint: o I : incident proximal DVT (screen or symptomatic) II Endpoints: o any deep-vein thrombosis o pulmonary embolism o venous thromboembolism o Death o composite of either VTE or death o major bleeding o heparin-induced thrombocytopenia. N Engl J Med 2011;364:

21 PROTECT-Studie 2011: Baseline characteristics

22 PROTECT-Studie 2011: I Outcome N Engl J Med 2011;364:

23 PROTECT-Studie 2011: Outcomes N Engl J Med 2011;364:

24 PROTECT-Studie 2011 II Outcomes In prespecified per-protocol analyses, the results were similar to those of the main analyses, but fewer patients receiving dalteparin had heparin-induced thrombocytopenia (hazard ratio, 0.27; 95% CI, 0.08 to 0.98; P=0.046). N Engl J Med 2011;364:

25 PROTECT-Studie 2011 Zusammenfassung: o Repräsentative ITS-Population o Kein Effektivitätsvorteil für Dalteparin o Kein Blutungsvorteil o (Grenzwertiger) HIT-II-Vorteil N Engl J Med 2011;364:

26 RCTs VTE-Prophylaxe ICU UFH / NMH versus Placebo Kahn SR et al, Chest 2012;141;e195S-e226S

27 RCTs VTE-Prophylaxe ICU UFH versus NMH Kahn SR et al, Chest 2012;141;e195S-e226S

28 ACCP 2012 VTE-Prophylaxe ICU For critically ill patients, we suggest using LMWH or LDUH thromboprophylaxis over no prophylaxis (Grade 2C). Kahn SR et al, Chest 2012;141;e195S-e226S

29 Eigenschaften NMH vs UFH Vorteile Klare Dosis-Wirkungsbeziehung Längere Halbwertszeit Keine Dosisadjustierung Weniger HIT-II Ausführliche Studienlage Geringerer Preis Nachteile (Überwiegend renale Elimination) (Längere Halbwertzeit) (Kein Antidot) (Wenig Erfahrung bei i.v.-gabe)

30 ICU Indikationen zur Antikoagulation Akutes coronares Syndrom: NMH, Fondaparinux Lungenembolie: NMH, Fondaparinux, (UFH) Vorhofflimmern: NMH Gefäßeingriffe: NMH CVVH: UFH, (Citrat) DIC (Prophylaxe) UFH VTE-Prophylaxe NMH o o Chirurgische Patienten (ausser Polytrauma, Neurochirurgie) Nicht-chirurgische Patienten

31 Vielen Dank für ihre Aufmerksamkeit II. Medizinische KIinik Lehrkrankenhaus der