Prävention skelettaler Ereignisse bei Patienten mit Knochenmetastasen

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1 Prävention skelettaler Ereignisse bei Patienten mit Knochenmetastasen XV. Onkologische Fachtagung für medizinische Berufe Arne Müßig, Onkologische Praxis am Volkspark, Berlin Worunter leidet ein Patient mit Knochenmetastasen im Speziellen? Was kann man für den Patienten tun? Chirurgische Eingriffe am Knochen* Krankenhausaufenthalt Hohe stationäre Mortalitätsrate 1 Chirurgische Komplikationen 1,2 Versagen 1 Dauerhafte Beeinträchtigungen 1 Bestrahlung* Längere Heilungszeit Mobilitätsverlust Notwendigkeit der Pflege 5 Vermindertes Überleben 6,7 Patient Potentielle Anfangsverschlimmerung der Schmerzen 3 Myelosuppression 4 Pathologische Frakturen* Quälende Schmerzen 2 Irreversible Paraplegie oder Paraparese 2 Inkontinenz 2 Rückenmark- Kompression* Auftreten von SRE vermeiden bzw. hinauszögern! *Skelettbezogene Komplikationen (SRE) Diese sind wiederum mit zahlreichen Folgekomplikationen assoziiert 1. Katzer et al. Arch Orthopaed Trauma Surg 2002;122:251 8; 2. Loblaw et al. J Clin Oncol 2005;23: ; 3. Loblaw et al. Supp Care Cancer 2007;15:451 5; 4. Hellman, Krasnow. J Palliat Med 1998;1:277 83; 5. Poor et al. Osteoporos Int 1995;5:419 26; 6. Gainor, Buchert. Clin Orthopaed Rel Res 1983;178: ; 7. Saad F et al. Cancer 2007;110:

2 Klinischer Nutzen der Bone Targeted Agents beim Mammakarzinom 64% Risiko von SRE ohne Bisphosphonate nach 2 Jahren ~ 33% Risikoreduktion mit Pamidronat 20% Risikoreduktion mit Zoledronat 64% 43% 34% Lipton A, et al Cancer. 2000;88: Rosen LS, et al. Cancer. 2003;100: Stopeck A, et al. ECCO/ESMO Abstract 2LBA. Wirkmechanismus 2

3 Zahlreiche Faktoren stimulieren die Expression von RANK-Ligand durch Osteoblasten Glucocorticoide Vitamin D IL-11 PTH PGE 2 CFU-GM Osteoklast vor Fusion RANKL RANK IL-6 IL-1 PTHrP Mehrkerniger Osteoklast TNF- Aktivierter Osteoklast Osteoblast CFU-GM = Koloniebildende Einheit der Granulozyten-/Makrophagen-Reihe M-CSF = Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor Nach Boyle WJ, Simonet WS, Lacey DL. Nature 2003;423: Hofbauer LC, Schoppet M. JAMA 2004;292: Osteoprotegerin verhindert die Bindung von RANK-Ligand an RANK CFU-GM Osteoklasten- Vorstufe RANKL RANK OPG Hormone Wachstumsfaktoren Zytokine Hemmung von Bildung, Funktion und Überleben der Osteoklasten Osteoblasten Knochenneubildung Hemmung der Knochenresorption CFU-GM = Koloniebildende Einheit der Granulozyten-/Makrophagen-Reihe For Internal Nach Boyle Use Only. WJ, Simonet Amgen Confidential. WS, Lacey DL. Nature 2003;423: M-CSF = Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor 3

4 RANK-Ligand-Hemmung mit Osteoklast vor Fusion Osteoklastenbildung gehemmt Hormone Wachstumsfaktoren Zytokine Funktion und Überleben der Osteoklasten gehemmt Osteoblasten Knochenneubildung Knochenresorption gehemmt Nach Boyle WJ et al. Nature 2003;423: = OPG; = RANK; = RANK-Ligand; = RANK-Ligand-Hemmung OPG, Osteoprotogerin; RANK, receptor activator of nuclear factor κ B hemmt den RANK-Liganden : vollhumaner monoklonaler Antikörper hohe Affinität und Spezifität für humanen RANK-Ligand 1 Hindert RANK-Ligand an der Aktivierung von RANK auf der Oberfläche von Osteoklasten und - vorläuferzellen 1 Imitiert die endogenen Wirkungen von OPG 1 In klinischen Studien wurden keine neutralisierenden Antikörper gefunden McClung MR et al. New Engl J Med 2006;354:821 31; 2. Stopeck AT et al. J Clin Oncol 2010;28:5132 9; 3. Fizazi K et al. Lancet 2011; Lancet 2011;377:813 22; 4. Henry DH et al. J Clin Oncol 2011;29:

5 Antiresorptive Therapien können den Teufelskreis durchbrechen RANK-Ligand-Inhibitor X Hormone Zytokine Wachstumsfaktoren Metastasierende Tumorzellen RANK- Ligand- Inhibitor RANK-Ligand RANK X Wachstumsfaktoren Zytokine X Ca 2 Osteoklast Osteoblasten Nach Boyle WJ, Simonet WS, Lacey DL. Nature 2003;423: Roodman GD. N Engl J Med 2004;350: Roodman GD. Leukemia 2009;23: wurde in zwei Indikationsgebieten mit unterschiedlichen Dosierungsregimen entwickelt ist ein vollhumaner monoklonaler Antikörper, der mit hoher Affinität und Spezifität an humanen RANK-Ligand bindet. 1 Prolia () 2 XGEVA () 3 Dosis 60 mg s.c. 120 mg s.c. Regime Alle 6 Monate Alle 4 Wochen Anwendungsgebiet(e) Behandlung von Knochenschwund in Zusammenhang mit Hormonablation bei Männern mit Prostatakrebs mit erhöhtem Frakturrisiko Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit erhöhtem Frakturrisiko Prävention von skelettbezogenen Komplikationen bei Erwachsenen mit Knochenmetastasen aufgrund solider Tumoren 1. McClung MR et al. New Engl J Med 2006;354: Prolia () Fachinformation, Amgen. 3. XGEVA () Fachinformation, Amgen 5

6 zur Behandlung von Knochenmetastasen bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung: Eine integrierte Analyse dreier Zulassungsstudien Integrierte Analyse der Daten aus drei Phase-III- Studien mit Studien mit identischem Design mit verschiedenen Patientenpopulationen Brustkrebs 1 Prostatakrebs 2 Andere solide Tumoren oder multiples Myelom 3 Nutzen der integrierten Analyse Verbessert die Genauigkeit der Studienendpunktanalysen, da größere Patientendatenstichproben für Subgruppenanalysen zur Verfügung stehen Schmerzanalyse Kieferosteonekrose (osteonecrosis of the jaw; ONJ) 1. Stopeck AT et al. J Clin Oncol 2010;28:5132 9; 2. Fizazi K et al. Lancet 2011; Lancet 2011;377:813 22; 3. Henry DH et al. J Clin Oncol 2011;29:

7 Integrierte Analyse: Studiendesign n = 5723 Mammakarzinom n = 2046 Prostatakarzinom n = 1901 Solide Tumoren + multiples Myelom n = 1776 Wichtigstes Einschlusskriterium: Patienten mit 1 Knochenmetastase/-läsion R A N D O M I S I E R U N G 120 mg s.c. Q4W + Placebo i.v. Q4W* (n = 2861) Tägliche Supplementierung von Calcium ( 500 mg) und Vitamin D ( 400 I.E.) Zoledronsäure 4 mg i.v. Q4W* + Placebo s.c. Q4W (n = 2862) * Nach Studienprotokoll und Zometa -FI: Dosisanpassung des i.v.-produkts entsprechend Kreatinin-Clearance zu Studienbeginn und Serumkreatininwert während der Studie. Keine Anpassungen der s.c.-dosis erforderlich. Lipton A et al. Posterpräsentation bei ESMO 35; Mailand, Italien; Oktober 2010 [Abstract 1249P]. i.v., intravenös; Q4W, alle 4 Wochen; s.c., subkutan Sequentielle Endpunkttestung zum Nachweis der Überlegenheit Primär Sekundär Zeit bis zum ersten SRE während der Studie (Nichtunterlegenheit) Zeit bis zum ersten SRE während der Studie (Überlegenheit) Zeit bis zum ersten und folgenden SRE (Überlegenheit) Sicherheit und Verträglichkeit Wenn der primäre Endpunkt der Nichtunterlegenheit erreicht wurde, erfolgte die Testung auf Überlegenheit für sekundäre Endpunkte SRE waren definiert als: Pathologische Fraktur Operative Eingriffe am Knochen Bestrahlung des Knochens Rückenmarkkompression Fizazi K et al. Lancet 2011;377: Gesamtüberleben, Tumorprogression, einzelne SRE und Skelettmorbiditätsrate 1 Schmerzprävention, Schmerzlinderung und Analgetikagebrauch 2 ONJ-bezogene Attribute 1 7

8 Patienten ohne SRE (%) 6/7/2012 Vergleichbare Patientengruppen in den beiden Armen Patientencharakteristika, n (%) oder Median Zoledronsäure (n = 2861) (n = 2862) Frauen 1349 (47,2) 1316 (46,0) Alter, Jahre 63,0 63,0 ECOG-Status von 0 oder (89,0) 2585 (90,3) Tumortyp* Brustkrebs 1020 (35,7) 1026 (35,8) Prostatakrebs 951 (33,2) 950 (33,2) Nichtkleinzelliges Lungenkarzinom 352 (12,3) 350 (12,2) Multiples Myelom 93 (3,3) 87 (3,0) Nierenzellkarzinom 85 (3,0) 70 (2,4) Kleinzelliges Lungenkarzinom 48 (1,7) 61 (2,1) Andere 312 (10,9) 318 (11,1) Zeit zw. erster Knochenmetastase und Randomisierung, Monate 2,30 2,17 Vorherige SRE 1157 (40,4) 1112 (38,9) Lipton A et al. Posterpräsentation bei ESMO 35; Mailand, Italien; Oktober 2010 [Abstract 1249P]. *ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; Auf Grundlage der Randomisierung Signifikant längere Zeit bis zum ersten SRE unter vs. Zoledronsäure ,4 Monate 27,6 Monate 10 Zoledronsäure Studienmonat Anzahl gefährdeter Patienten Zeit bis zum ersten SRE (n = 5723) Zoledronsäure HR = 0,83 (95%-KI: 0,76 0,90) p 0,0001 (Überlegenheit) 17% Risikoreduktion Lipton A et al. Posterpräsentation bei ESMO 35; Mailand, Italien; Oktober 2010 [Abstract 1249P]. HR, Hazard Ratio 8

9 Patienten ohne SRE (%) Anteil von Patienten ohne SRE während der Studie 6/7/2012 Konsistent längere Zeit bis zum ersten SRE unter über alle Tumortypen hinweg Zeit bis zum ersten SRE Mammakarzinom- Studie 1 (n = 2046) 18% Risikoreduktion Prostata- karzinom- Studie 2 (n = 1901) 18% Risikoreduktion Studie mit anderen soliden Tumoren/ multiplem Myelom 3 (n = 1776) 16% Risikoreduktion HR = 0,82 (95%-KI: 0,71 0,95) p = 0,01 (Überlegenheit) Noch nicht erreicht HR = 0,82 (95%-KI: 0,71 0,95) p = 0,008 (Überlegenheit) 20,7 Monate HR = 0,84 (95%-KI: 0,71 0,98) p = 0,0007 (Nichtunterlegenheit) p = 0,06 (NS für Überlegenheit) 20,6 Monate 40 26,4 Monate ,1 Monate 16,3 Monate Studienmonat Zoledronsäure 1. Stopeck AT et al. J Clin Oncol 2010;28:5132 9; 2. Fizazi K et al. Lancet 2011;377:813 22; 3. Henry DH et al. J Clin Oncol 2011;29: Außer Mamma- und ProstataCa. Alle Daten aus primären Analysen Signifikant längere Zeit bis zum ersten SRE unabhängig von SRE in der Vorgeschichte Vorheriges SRE Kein vorheriges SRE 1,0 HR 0,84 (95%-KI: 0,73 0,96) p = 0,01 HR 0,82 (95%-KI: 0,73 0,92) p = 0,0006 0,8 0,6 0,4 0,2 0, Studienmonat Studienmonat Zoledronsäure Lipton A et al. Posterpräsentation bei ESMO 35; Mailand, Italien; Oktober 2010 [Abstract 1249P]. 9

10 Kumulierte mittlere Anzahl von SRE pro Patient 6/7/2012 Zeit bis zum ersten SRE während der Studie nach SRE-Typ SRE-Typ: Hazard Ratio (95%-KI) Kombiniert 0,83 (0,76; 0,90), p <0,001 Pathologische Fraktur 0,86 (0,76; 0,96), p = 0,009 Knochenbestrahlung 0,77 (0,69; 0,87), p <0,0001 Kompression des Rückenmarks Knochenoperation 0,89 (0,65; 1,21), 0,86 (0,61; 1,21), p = 0,46 p = 0,38 0,5 1,0 1,5 Hazard Ratio Zugunsten Lipton A, et al. ESMO 2010; Poster 1249 P Zugunsten Zoledronsäure Signifikant weniger SRE unter vs. Zoledronsäure 1,6 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 Zeit bis zum ersten und zu nachfolgenden SRE (n = 5723) RR = 0,82 (95%-KI, 0,75 0,89) p <0,001 (Überlegenheit) 18% Risikoreduktion 0,4 0,2 0, Lipton A et al. Posterpräsentation bei ESMO 35; Mailand, Italien; Oktober 2010 [Abstract 1249P]. Studienmonat SRE gesamt: : 1360 Zoledronsäure: 1628 Im Abstand von mindestens 21 Tagen auftretende Ereignisse (Analyse multipler Ereignisse) RR, Rate Ratio 10

11 Kumulierte mittlere Anzahl von SRE pro Patient Anteil Patienten 6/7/2012 Signifikant weniger SRE unter über verschiedene Tumortypen hinweg Zeit bis zum ersten und zu nachfolgenden SRE Brustkrebs 1 (n = 2046) 23% Risikoreduktion Prostatakrebs 2 (n = 1901) 18% Risikoreduktion Andere solide Tumoren/multiples Myelom 3 (n = 1776) 10% Risikoreduktion 2,0 1,8 RR = 0,77 (95%-KI, 0,66 0,89) p = 0,001 (Überlegenheit) RR = 0,82 (95%-KI, 0,71 0,94) p = 0,008 (Überlegenheit) RR= 0,90 (95%-KI, 0,77 1,04) p = 0,14 (NS für Überlegenheit) 1,6 SRE gesamt: SRE gesamt: SRE gesamt: 1,4 : 474 : 494 : 392 1,2 Zoledronsäure: 608 Zoledronsäure: 584 Zoledronsäure: 436 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0, Studienmonat Stopeck AT et al. J Clin Oncol 2010;28:5132 9; 2. Fizazi K et al. Lancet 2011;377:813 22; 3. Henry DH et al. J Clin Oncol 2011;29: Alle Daten aus primären Analysen; RR, Rate Ratio : Weniger Patienten von geringen Analgetika-Dosen auf starke Opioide umgestellt Anteil von Patienten mit einer Umstellung von einem geringen Analgetika-Gebrauch (keine Analgetika, nichtnarkotische Analgetika, schwache Analgetika) auf 75 mg OME pro Tag Bei weniger Patienten unter als unter Zoledronsäure erfolgte eine Umstellung von einem geringen Analgetika-Gebrauch auf 75 mg OME pro Tag (n = 2243) Zoledronsäure (n = 2217) ** * * * Studienwoche *p<0,05; **p<0,01; nicht adjustiert für Multiplizität OME, 75 mg orale Morphinäquivalente Cleeland CS, et al. Ann Oncol 2010;21:8s (Abstract 1248P) 11

12 Dauer (Tage) 6/7/2012 Einfluss von vs. Zoledronsäure auf Schmerzen bei Patienten mit Knochenmetastasen verlängerte die Zeit bis zur Schmerzzunahme und bis zum erstmaligen Auftreten von moderaten/starken Schmerzen Tage 181 Tage +55 Tage 198 Tage Zoledronsäure Tage 120 Mediane Dauer bis zur signifikanten Schmerzzunahme ( 2 Punkte der Schmerzskala ) Mediane Dauer bis zum erstmaligen Auftreten von moderaten/starken Schmerzen Cleeland C. S. et al. Effects of denosumab vs zoledronic acid (ZA) on pain in patients (pts) with advanced cancer and bone metastases: An integrated analysis of 3 pivotal trials. ESMO 2010, Ann Oncol (2010) 21(suppl 8) Abstract 1248P Ergebnisse Schmerzlinderung Die Zeit bis zur Linderung der Schmerzen (Verminderung um 2 Punkte) fiel in den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar aus: 85 Tage bei Patienten unter ZA 86 Tage bei Patienten unter (HR 0,99; 95%-KI: 0,92 1,07; P = 0,84). Cleeland CS, et al. Ann Oncol 2010;21:8s (Abstract 1248P) 12

13 Anteil überlebender Patienten Proportion of patients survived Anteil von Patienten ohne Tumorprogression 6/7/2012 Gesamtüberleben und Progressionsfreies Überleben Gesamtüberleben Progressionsfreies Überleben 1,0 0,8 HR 0,99 (95%-KI: 0,91, 1,07) p = 0,71 1,0 0,8 HR 1,02 (95%-KI: 0,95, 1,08) p= 0,63 0,6 0,6 0,4 0,4 0,2 0,0 KM-Schätzer (Monate) Zoledronsäure 22,3 22, Studienmonat 0,2 0,0 KM-Schätzer (Monate) Zoledronsäure 8,8 8, Studienmonat Zoledronsäure Lipton A, et al. ESMO 2010; Poster 1249 P Overall survival: patients with lung cancer KM estimate of median, months 8.9 Zoledronic acid Patients at risk: Zoledronic acid HR, 0.80 (95% CI, ) P = Study month

14 Überlebensdaten Potenzielle Gründe für OS-Bias 14

15 Multiples Myelom Überlebensdaten und Zulassungsstatus -Studie Multiples Myelom Geplant im Vergleich mit Zoledronsäure in der Behandlung von Knochenmetastasen bei Patienten mit multiplem Myelom Phase 3, multizentrisch, doppelblind, Nichtunterlegenheit Wichtigste Einschlusskriterien Neu diagnostiziertes multiples Myelom, 1 Knochenläsion Primäre Anti-Myelom-Therapien geplant Wichtigste Ausschlusskriterien Nichtsekretorisches multiples Myelom, außer bei erhöhten Ausgangswerten der freien Leichtketten im Serum Vorherige/Aktuelle Anwendung von i.v.-bp n=1520 S C R E E N I N G R A N D O M I S I E R U N G 120 mg s.c. + Placebo i.v. über 15 Minuten Q4W Supplementierung von Calcium und Vitamin D Placebo s.c. + Zoledronsäure 4 mg i.v. über 15 Minuten Q4W n=760 n=760 S T U D I E N E N D E Primärer Endpunkt: Zeit bis zum ersten SRE während der Studie (Nichtunterlegenheit) Sekundär: Zeit bis zum ersten SRE während der Studie (Überlegenheit), Zeit bis zum ersten und zu nachfolgenden SRE während der Studie (Überlegenheit), progressionsfreies Überleben, Gesamtüberleben, Sicherheit

16 Unerwünschte Ereignisse Inzidenz, n (%) Zoledronsäure (n = 2.836) (n = 2.841) Unerwünschte Ereignisse (UE) (96,8) (96,2) Häufigste UE Übelkeit 895 (31,6) 876 (30,8) Anämie 859 (30,3) 771 (27,1) Fatigue 766 (27,0) 769 (27,1) Rückenschmerzen 747 (26,3) 718 (25,3) Verminderter Appetit 694 (24,5) 656 (23,1) UE des CTCAE-Grads 3, 4 oder (70,8) (70,4) Schwerwiegende UE (57,1) (56,3) Zum Teilnahmeabbruch führende UE 280 (9,9) 270 (9,5) Lipton A, et al. ESMO 2010; Poster 1249 P Unerwünschte Ereignisse von Interesse Inzidenz, n (%) Zoledronsäure (n = 2.836) (n = 2.841) Infektiöse unerwünschte Ereignisse (UE) (42,9) (43,4) Infektiöse schwerwiegende UE 309 (10,9) 329 (11,6) Akute-Phase-Reaktionen (erste 3 Tage) 572 (20,2) 246 (8,7) Renale UE* 335 (11,8) 262 (9,2) Kumulierte ONJ-Rate 37 (1,3) 52 (1,8) Jahr 1 15 (0,5) 22 (0,8) Jahr 2 28 (1,0) 51 (1,8) Hypocalcämie 141 (5,0) 273 (9,6) Neues primäres Malignom 18 (0,6) 28 (1,0) *Beinhaltet erhöhte Kreatininwerte im Blut, Nierenversagen, akutes Nierenversagen, Proteinurie, beeinträchtigte Nierenfunktion, Oligurie, erhöhte Harnstoffspiegel im Blut, Hyperkreatininämie, verminderte Harnleistung, Anurie, verminderte renale Kreatinin-Clearance, Azotämie, chronisches Nierenversagen, abnorme Nierenfunktionswerte und abnorme Kreatininwerte im Blut Die ONJ-Inzidenz war in den Behandlungsgruppen vergleichbar (p = 0,13). Hinsichtlich des Typs von neuen, während der Studie diagnostizierten Malignomen zeichnete sich kein Muster ab. Lipton A, et al. ESMO 2010; Poster 1249 P 16

17 Anteil von Patienten (%) 6/7/2012 Dosisanpassungen zu Beginn sowie während der Studie unter Zoledronsäure Exposition gesamt Zoledronsäure (n = 2838) (n = 2839) Mediane Anzahl von Dosen (Q1, Q3) 11,0 (5,0; 19,0) 13,0 (6,0; 20,0) Anpassungen an Nierenfunktion Patienten mit Dosisanpassung an Ausgangs- Kreatinin-Clearance, n (%) Patienten mit ausgelassenen Dosen wegen Serumkreatinin-Anstiegen während der Studie, n (%) Gesamtanzahl der ausgelassenen Dosen wegen Serumkreatinin-Anstiegen während der Studie 502 (17,7) Nicht erforderlich 277 (9,8) Nicht erforderlich 1181 Nicht erforderlich Lipton A et al. Posterpräsentation bei ESMO 35; Mailand, Italien; Oktober 2010 [Abstract 1249P]. Kein signifikanter Unterschied hinsichtlich der ONJ- Rate zwischen und Zoledronsäure Alle Patienten (N = 5723) Potentielle ONJ (n = 276) 6 4 Zoledronsäure (n = 2836) (n = 2814) p = 0,13* Positivität für ONJ (n = 89) 2 0,5 0,8 1,0 1,8 1,3 1,8 Zoledronsäure (n = 37) 1,3% (n = 52) 1,8% 0 Jahr 1 Jahr 2 Jahr 3* Kumulierte ONJ-Inzidenz Brown J et al. Präsentation bei CIBD, 2010 [Abstract OC-15]. Anteile entsprechen %-Anteil aller mit Zoledronsäure oder behandelten Patienten 17

18 Behandlung und Verlauf der ONJ Intervention, n (%) Kleine Interventionen (Sequestration, Debridement und Extraktion) Zoledronsäure (n = 37) (n = 52) Alle (n = 89) 16 (43) 21 (40) 37 (42) Knochenresektion 1 (3) 3 (6) 4 (4) Ergebnisse*, Median oder n (%) Zoledronsäure (n = 37) (n = 52) Alle (n = 89) Rückgang 11 (30) 21 (40) 32 (36) Zeit bis zum Rückgang, Monate 8,7 8,0 8,2 Fortbestehend, Vorliegen zum Zeitpunkt des Todes oder unbekannt 26 (70) 31 (60) 57 (64) *Behandlung und Ergebnisse mit Stand vom 1. Juli 2010; Rückgang = exponierter Knochen vollständig mit Schleimhaut bedeckt; Bei Patienten mit Rückgang der ONJ. Brown J et al. Präsentation bei CIBD, 2010 [Abstract OC-15]. Zusammenfassung: Integrierte Analyse war Zoledronsäure bei der Prävention von skelettbezogenen Komplikationen überlegen: 1 Signifikant längere Zeit ohne SRE Signifikant weniger SRE insgesamt Sicherheitsprofil von bei mehr als 5700 Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen: ONJ waren ähnlich häufig wie unter Zoledronsäure 2 57% weniger Akute-Phase-Reaktionen vs. Zoledronsäure 1 Hypokalzämie trat unter häufiger auf (9,6% vs. 5,0%) 1 Generell nicht mit klinischen Symptomen verbunden hatte keinen negativen Einfluss auf die Nierenfunktion und erfordert keine Dosisanpassung 1 1. Lipton A et al. Ann Oncol 2010;21(Suppl 8):viii379 [Abstract 1249P]; 2. Brown J et al. Präsentation bei CIBD, 2010 [Abstract OC-15]. 18

19 Klinischer Nutzen der Bone Targeted Agents am Beispiel des Mammakarzinom 64% Risiko von SRE ohne Bisphosphonate nach 2 Jahren ~ 33% Risikoreduktion mit Pamidronat 20% Risikoreduktion mit Zoledronat 18% Risikoreduktion mit 64% 43% 34% 27% Lipton A, et al Cancer. 2000;88: Rosen LS, et al. Cancer. 2003;100: Stopeck A, et al. ECCO/ESMO Abstract 2LBA. Praktische Hinweise - Fachinformation s.c. Gabe, 120 mg alle vier Wochen klare Injektionslösung: 120 mg in 1,7 ml Lösung Bei Patienten mit renaler Funktionsstörung und bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Substitution von 500 mg Kalzium und 400 IE Vitamin D täglich erforderlich, außer bei bestehender Hyperkalzämie 19

20 Praktische Hinweise - Fachinformation Gegenanzeigen: schwere unbehandelte Hypokalzämie Warnhinweise: Hypokalzämie ONJ Hautinfektionen keine gleichzeitige Gabe von Prolia keine gleichzeitige BP Gabe Aufbewahrung:/Haltbarkeit Kühlschrank 30 Tage bei Raumtemperatur zur Prävention von Knochenmetastasen beim Prostatakarzinom (120 mg Q4W) ist in dieser Indikation nicht zugelassen 20

21 Studiendesign 120 mg s.c. alle 4 Wochen (n=716) M0 CRPC mit hohem Risiko für die Entwicklung von Knochenmetastasen gemäß: - PSA-Wert 8,0 ng/ml und/oder - PSADT 10,0 Monate Supplementierung von Calcium (500 mg) und Vitamin D (400 IE) in der Studie empfohlen Placebo 120 mg s.c. alle 4 Wochen (n=716) Knochenmetastasen oder Tod Nachbeobachtung bzgl. Überleben Keine Studienmedikation Primärer Endpunkt Sekundäre Endpunkte Knochenmetastasenfreies Überleben Zeit bis zum ersten Auftreten von Knochenmetastasen (symptomatisch oder asymptomatisch oder bis zum Tod jeglicher Ursache Zeit bis zur ersten Knochenmetastase Symptomatisch oder asymptomatisch Gesamtüberleben* Einschließlich Todesfällen während der Studie und in der Nachbeobachtungsphase *Beim Auftreten von Knochenmetastasen wurden die Patienten aus der Studie ausgeschlossen Smith MR, et al. Lancet 2012;379: Wichtigste Ein- und Ausschlusskriterien Einschlusskriterien Kastrationsresistentes Prostatakarzinom Serum-Testosteron-Spiegel < 50 ng/dl Hohes Risiko für die Entwicklung von Knochenmetastasen PSA-Wert 8 µg/l innerhalb von 3 Monaten vor Randomisierung und/oder PSA-Verdopplungszeit 10 Monate Ausschlusskriterien Radiografischer Nachweis von Knochenmetastasen Viszerale Metastasierung (Ausnahme: Lymphknotenmetastasen) Verabreichung von i.v.-bisphoshonaten Frühere oder aktuelle ONJ oder Osteomyelitis Smith MR, et al. Lancet 2012;379:

22 Patientenanteil 6/7/2012 Vergleichbare Patientencharakteristika n (%) oder Median Placebo n = 716 n = 716 Alter, Jahre 74,0 74,0 Zeit von der Diagnose bis Studieneintritt, Jahre 6,1 6,1 PSA, µg/ml 12,5 12,2 PSA 8 ng/ml dnd PSA-DT 10 Monate* 346 (48) 346 (48) Frühere Chemotherapie* 55 (8) 55 (8) Dauer einer früheren ADT, Monate 47,1 47,2 Lokal begrenzte Therapie 331 (46) 313 (44) Gleason-Score bei Diagnose (60) 404 (56) (30) 237 (33) ECOG Performance status (99) 715 (99) PSA-DT, PSA-Verdopplungszeit; ADT, Androgendeprivation stherapie; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group. *Stratifizierungsfaktor Smith MR, et al. Lancet 2012;379: Primärer Endpunkt: Signifikant verbessertes Knochenmetastasenfreies Überleben 1,0 HR 0,85 (95% CI, 0,73 0,98); p = 0,028 0,8 0,6 15% Risikoreduktion 0,4 +4,2 Monate 0,2 716 Placebo Monate Placebo Medianes Überleben (Monate) 29,5 25, Ereignisse Smith MR, et al. Lancet 2012;379:

23 Patientenanteil 6/7/2012 Sekundärer Endpunkt: Späteres Auftreten symptomatischer Knochenmetastasen* 1,0 HR 0,67 (95% Cl, 0,49 0,92) p = 0,01 0,8 0,6 0,4 0, Placebo Placebo Ereignisse Monate *Knochenmetastasen, die zum Zeitpunkt des radiologischen Nachweises symptomatisch waren. Smith MR, et al. Lancet 2012;379: Das progressionsfreie Überleben war in beiden Armen vergleichbar Die mediane Zeit bis zur Progression des Prostatakarzinoms war in beiden Gruppen vergleichbar. Definiert als bestätigte Knochenmetastasen und Progression entsprechend der Angaben des jeweiligen Prüfarztes. Das mediane progressionsfreie Überleben war in beiden Gruppen vergleichbar. Definiert als bestätigte Knochenmetastasen, Progression entsprechend der Angaben des jeweiligen Prüfarztes oder Tod Smith MR, et al. Lancet 2012;379:

24 Patientenanteil 6/7/2012 Das Gesamtüberleben war in beiden Armen vergleichbar 1,0 HR 1,01 (95% Cl, 0,85 1,20) p = 0,91 0,8 0,6 0,4 0, Placebo 716 Placebo Monate Smith MR, et al. Lancet 2012;379: Bei m Auftreten von Knochenmetastasen wurden die Patienten aus der Studie ausgeschlossen Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse Häufigste schwerwiegende unerwünschte Ereignisse Die Gesamtrate an schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen war in beiden Armen vergleichbar. Die jährliche Rate von ONJ im -Arm war vergleichbar mit den bisherigen Studien mit. Die Hypokalzämierate war unter erhöht. Smith MR, et al. Lancet 2012;379: Placebo (n = 705) n (%) (n = 720) n (%) 323 (45,8) 329 (45,7) Harnretention 31 (4) 54 (8) Hämaturie 24 (3) 35 (5) Prostatakarzinom 21 (3) 15 (2) Anämie 12 (2) 22 (3) Harnwegsinfektion 14 (2) 15 (2) UE Grad 3, 4, oder (50) 381 (53) Positiv adjudizierte ONJ-Fälle 0 33 (4,6) Hypokalzämie 2 (0,3) 12 (1,7) Hypokalzämie Grad 3 oder (1) 24

25 Anteil der Patienten mit knochenmetastasenfreiem Überleben 6/7/2012 Effekt von bei Patienten mit aggressiver PSA-Kinetik Effect of denosumab on prolonging bone-metastasis free survival (BMFS) in men with nonmetastatic castrate-resistant prostate cancer (CRPC) presenting with aggressive PSA kinetics Matthew R. Smith 1, Fred Saad 2, Neal Shore 3, Stephane Oudard 4, Kurt Miller 5, Bertrand Tombal 6, Paul Sieber 7, Karim Fizazi 8, Peter Van Veldhuizen 9, Ronaldo Damião 10, Gavin Marx 11, Juan Morote 12, Zhishen Ye 13, Roger Dansey 13, Carsten Goessl 13 1 Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA, USA; 2 University of Montreal Hospital Center, CRCHUM, Montreal, Quebec, Canada; 3 Carolina Urological Research Center, Myrtle Beach, SC, USA; 4 Georges Pompidou Hospital, Paris, France; 5 Charité Berlin, Berlin, Germany; 6 Université Catholique de Louvain Cliniques Universitaires Saint Luc, Bruxelles, Belgium; 7 Urological Associates of Lancaster, Lancaster, PA, USA; 8 Institut Gustave Roussy, University of Paris Sud, Villejuif, France; 9 Kansas City VA Medical Center, Kansas City, MO, USA; 10 Hospital Universitario Pedro Ernesto, Rio de Janeiro, Brazil; 11 Sydney Haematology and Oncology Clinic, University of Sydney, Wahroonga NSW, Australia; 12 Hospital Vall d Hebron, Barcelona, Spain; 13 Amgen Inc., Thousand Oaks, CA, USA Smith M et al. Presäntation, Abstr #6. ASCO GU 2012, San Francisco Knochenmetastasenfreies Überleben bei Patienten mit einer PSA-Verdopplungszeit 10 Monate 1,0 0,8 0,6 HR: 0,84 (95% KI, 0,72 0,99) p = 0,042 Risikoreduktion 16% 0,4 Monate Verzögerung 0,2 (Median) (Monate) Ereignisse 28, ,0 Placebo 22, Studienmonat Placebo Smith M et al. Presäntation, Abstr #6. ASCO GU 2012, San Francisco

26 Anteil der Patienten mit knochenmetastasenfreiem Überleben Anteil der Patienten mit knochenmetastasenfreiem Überleben 6/7/2012 Knochenmetastasenfreies Überleben bei Patienten mit einer PSA-Verdopplungszeit 6 Monate 1,0 0,8 0,6 HR: 0,77 (95% KI; 0,64 0,93) p = 0,006 Risikoreduktion 23% 0,4 Monate Verzögerung 0,2 (Median) (Monate) Ereignisse 2, ,2 Placebo 18, Studienmonat Placebo Smith M et al. Presäntation, Abstr #6. ASCO GU 2012, San Francisco Knochenmetastasenfreies Überleben bei Patienten mit einer PSA-Verdopplungszeit 4 Monate 1,0 0,8 0,6 HR: 0,71 (95% KI; 0,56 0,90) p = 0,004 Risikoreduktion 29% 0,4 0,2 Placebo Placebo Smith M et al. Presäntation, Abstr #6. ASCO GU 2012, San Francisco Monate Verzögerung (Median) (Monate) Ereignisse 18,3 25, , Studienmonat

27 Zusammenfassung Es besteht ein klinischer Bedarf an Therapien, die Knochenmetastasen bei Hochrisiko-CRPC-Patienten verhindern oder verzögern. Für Bisphosphonate konnten bisher in dieser Indikation kein Nutzen gezeigt werden. Diese Phase-III-Studie mit zeigte eine signifikante Verbesserung des knochenmetastasenfreien Überlebens gegenüber Placebo. Subgruppenanalysen zeigten einen robusten Behandlungseffekt von bei Patienten mit hohem Risiko aufgrund einer kurzen PSA-Verdopplungszeit. könnte eine zukünftige Therapieoption für die Verzögerung von Knochenmetastasen bei Hochrisiko-Patienten mir kastrationsresistentem Prostatakarzinom darstellen. Smith MR, et al. Lancet 2012;379: Smith M et al. Presäntation, Abstr #6. ASCO GU 2012, San Francisco Bisphosphonate in der Prävention von skelettbezogenen Komplikationen Mammakarzinom Prostatakarzinom 27

28 Bisphosphonate - Zwei Klassen Nicht stickstoffhaltig Stickstoffhaltig (nbp) Potentere Knochenresorptionshemmer PO 3 H 2 PO 3 H 2 PO 3 H 2 CH 3 C OH NH 2 (CH 2 ) 2 C OH N N CH 2 C OH PO 3 H 2 PO 3 H 2 PO 3 H 2 Etidronat (Didronel*) Pamidronat (Aredia***) Zoledronsäure (Zometa***) N PO 3 H 2 Cl C Cl PO 3 H 2 PO 3 H CH 2 3 N(CH 2 ) 2 C OH CH 3 (CH 2 ) 4 PO 3 H 2 PO 3 H 2 CH 3 C OH PO 3 H 2 Clodronat (Bonefos**) Ibandronat (Bondronat****) Risedronat (Actonel*) * Procter & Gamble Pharmaceuticals **Schering ***Novartis Pharmaceuticals ****Hoffmann-La Roche Stickstoffhaltige Bisphosphonate blockieren die Farnesyl-diphosphat-(FPP-)Synthase in Osteoklasten HMG-CoA Mevalonat Geranyldiphosphat Stickstoffhaltige BP FPP- Synthase Farnesyldiphosphat (FPP) Cholesterin Geranylgeranyldiphosphat (GGPP) FPP-Hemmung blockiert die Prenylierung kleiner G-Proteine, die für Zellproliferation und Zytoskelett-Organisation eine Rolle spielen Rogers MJ, et al. Cancer 2000;88(Suppl. 12): Dunstan CR, et al. Nat Clin Pract Oncol 2007;4:

29 Aktivität der FPP-Synthase (% Kontrolle) 6/7/2012 Zoledronsäure ein potenter FPP-Inhibitor * 25 0 * * * * *p <0,001 vs. Clodronat Stickstoffhaltige Bisphosphonate (0,1 µm) Dunford JE, et al. J Pharmacol Exp Ther 2001;296: Bisphosphonate in der Prävention von skelettbezogenen Komplikationen Mammakarzinom 29

30 Bisphosphonate zur SRE-Prävention beim Mammakarzinomen Bisphosphonat Phase n Vergeich Endpunkte Clodronat mg/d PO 173 Placebo Rate aller Skelettkomplikationen (einschl. Hypercalcämie) Pamidronat 2 90 mg i.v. Q4W 751 Placebo Skelettale Morbiditätsrate Ibandronat 3 6 mg i.v. Q3-4W Ibandronat 4 50 mg/d p.o * Placebo Placebo Periodische skelettale Morbiditätsrate Periodische skelettale Morbiditätsrate Zoledronsäure 5 4 mg i.v. Q4W 228 Placebo SRE-Rate Ratio Zoledronsäure 6,7 4 mg i.v. Q4W Pamidronat 90 mg i.v. Q4W SRE-Rate *Umfasst 154 Patienten unter Ibandronat 2 mg i.v.; Umfasst 513 Patienten mit Multiplem Myelom; 526 Patienten waren ursprünglich 8 mg Zoledronsäure zurandomisiert worden, wegen renaler Toxizität wurde die Dosis auf 4 mg reduziert. EMA Zulassungsstudie 1. Paterson AH, Powles TJ, Kanis JA, et al. J Clin Oncol 1993;11: Lipton A, Theriault RL, Hortobagyi GN, et al. Cancer 2000;88: Body JJ, Diel IJ, Lichinitser MR, et al. Ann Oncol 2003;14: Body JJ, Diel IJ, Lichinitzer M, et al. Br J Cancer 2004;90: Kohno N, Aogi K, Minami H, et al. J Clin Oncol 2005;23: Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al. Cancer J 2001;7: Rosen LS, Gordon DH, Dugan W, Jr., et al. Cancer 2004;100: Zoledronsäure versus Pamidronat zur Behandlung von Knochenmetastasen bei Patienten mit Mammakarzinom oder osteolytischen Läsionen bei Multiplem Myelom [13-Monats-Analyse] Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al. Cancer J 2001;7:

31 Studiendesign Design: Phase 3, international, multizentrisch, doppelblind, double-dummy, stratifiziert, randomisiert Stratifiziert (n=1648) Multiples Myelom Durie- Salmon-Stadium III, oder Fortgeschrittenes Mammakarzinom unter Chemotherapie mit/ohne Hormontherapie, oder Erst- od. Zweitlinien- Hormontherapie bei Metastasierung Randomisiert (n=1648) Zoledronsäure 4 mg (Infusion über 15 min) n=564 Zoledronsäure 8/4 mg (Infusion über 15 min) n=526 Pamidronat 90 mg (Infusion über 2 h) n=558 Verabreichung alle 3 4 Wochen über 12 Monate Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al. Cancer J 2001;7: Primärer Endpunkt: Patienten mit einem SRE bis Monat 13 Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al. Cancer J 2001;7: SRE = skeletal-related event; Skelettkomplikation 31

32 Mediane prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert 6/7/2012 Mediane Veränderung des urinären N-Telopeptids (untx) 0-10 Pamidronat (90 mg) Zoledronsäure (4 mg) P=0,001 P=0,001 P=0,039 P=0,075 P=0,083 P=0, Studienende Zeit (Monate) Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al. Cancer J 2001;7: Unerwünschte Ereignisse bei 15% der Patienten Anzahl Patienten (%) Unerwünschtes Ereignis Zoledronsäure 4 mg (n=563) Zoledronsäure 8/4 mg (n=524) Pamidronat (n=556) Knochenschmerzen 312 (55) 276 (53) 303 (55) Übelkeit 250 (44) 240 (46) 245 (44) Fatigue 217 (39) 192 (37) 212 (38) Fieber 200 (36) 180 (34) 160 (29) Erbrechen 166 (30) 158 (30) 164 (30) Anämie 153 (27) 155 (30) 155 (28) Myalgie 144 (26) 119 (23) 130 (23) Diarrhoe 141 (25) 138 (26) 139 (25) Dyspnoe 138 (25) 110 (21) 134 (24) Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al. Cancer J 2001;7:

33 Patienten (%) Patienten (%) 6/7/2012 Unerwünschte Ereignisse bei 15% der Patienten Anzahl Patienten (%) Unerwünschtes Ereignis Zoledronsäure 4 mg (n=563) Zoledronsäure 8/4 mg (n=524) Pamidronat (n=556) Husten 135 (24) 101 (19) 114 (21) Obstipation 134 (24) 130 (25) 132 (24) Arthralgie 125 (22) 98 (19) 95 (17) Schwäche 113 (20) 93 (18) 91 (16) Kopfschmerzen 105 (19) 113 (22) 131 (24) Appetitlosigkeit 105 (19) 83 (16) 70 (13) Beinödeme 92 (16) 83 (16) 108 (19) Haarausfall 89 (16) 73 (14) 72 (13) Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al. Cancer J 2001;7: Unerwünschte Ereignisse: Verschlechterung der Nierenfunktion Vor Protokolländerung behandelte Patienten Nach Protokolländerung behandelte Patienten 50% 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% Zoledronsäure (4 mg) Zoledronsäure (8/4 mg) Pamidronat 12% 20% Normaler Creatinin- Ausgangswert 30% 24% 7% 7% Abnormer Creatinin- Ausgangswert 50% 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% 9% 18% Normaler Creatinin- Ausgangswert 29% 8% 9% 4% Abnormer Creatinin- Ausgangswert Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al. Cancer J 2001;7:

34 Zusammenfassung Im Hinblick auf den primären Endpunkt weist Zoledronsäure 4 mg eine mit Pamidronat 90 mg vergleichbare klinische Aktivität auf. Zoledronsäure verminderte bei Studienende die N-Telopeptid- Konzentration in signifikant höherem Maß als Pamidronat. Bei Verabreichung einer Dosis von 4 mg als Infusion über 15 Minuten zeigte Zoledronsäure hinsichtlich der renalen Verträglichkeit ein ähnliches Sicherheitsprofil wie Pamidronat (90 mg als Infusion über 2 Stunden). Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al. Cancer J 2001;7: Bisphosphonate in der Prävention von skelettbezogenen Komplikationen Prostatakarzinom Saad F et al. J Natl Cancer Inst 2002;94:

35 Überblick Bisphosphonate beim Prostatakarzinom Bei Patienten mit Knochenmetastasen aufgrund von Prostatakarzinom wurden mehrere Bisphosphonate untersucht. 1 Zoledronsäure ist das einzige Bisphosphonat, welches die Inzidenz von SRE bei Prostatakarzinom nachweislich reduzierte. 2,3 1. Saylor and Smith MR. Prostate Cancer Prostatic Dis 2010;136: Saad F et al. J Natl Cancer Inst 2002;94: Saad F et al. J Natl Cancer Inst 2004;96: SRE, Skelettbezogene Komplikation (skeletal-related event) Phase-III-Studie zum kastrationsresistenten Prostatakarzinom: Zoledronsäure vs. Placebo Haupteinschlusskriterien Kastrationsresistentes Prostatakarzinom Knochenmetastasen n = 643 R A N D O M I S I E R U N G Zoledronsäure 4 mg Zoledronsäure 8 mg» 4 mg Placebo Behandlung einmal alle 3 Wochen über 20 Zyklen (15 Monate) Primärer Endpunkt: Anteil der Patienten mit 1 skelettbezogenen Komplikation Saad F et al. J Natl Cancer Inst 2002;94: SRE, Skelettbezogene Komplikation (skeletal-related event) 35

36 Patienten mit 1 SRE (%) Patienten ohne Ereignis (%) 6/7/2012 Zoledronsäure zur SRE-Prävention beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom Geringerer Anteil von Patienten mit 1 SRE Verlängerte Zeit bis zum ersten SRE ,2 Zoledronsäure 4 mg (n = 214) p = 0,021 38,5 p = 0,222 Zoledronsäure 8/4 mg (n = 221) 44, Zoledronsäure 4 mg (p= 0,011 vs. Placebo) Zoledronsäure 8/4 mg (p = 0,491 vs. Placebo) Placebo 0 Placebo (n = 208) Zeit nach Beginn der Studienbehandlung (Tage) Saad F et al. J Natl Cancer Inst 2002;94: DMO-DEU-AMG