Mechanismen der Knochenmetastasierung. G. R. Mundy

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1 Mechanismen der Knochenmetastasierung G. R. Mundy

2 Nachweis von disseminierten Tumorzellen im Knochenmark. Einprognostischer und prädiktiver Faktor beim Mammakarzinom. Diel IJ, Kaufmann M et al. J Nat Cancer Inst. 1996

3 Prognostic significance of micrometastatic cells in bone marrow Disease free survival P without micrometastases Probability P < 0.001; n=766 P with micrometastases Disease free survival (years) Diel et al. J Natl Cancer Inst 1996

4 The Missing Link in Cancer Treatment

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6 Chemische Struktur der Bisphosphonate O CH 3 P C P OH O O Cl P C P Cl O O S P C P O Anwendung in der Onkologie etidronat clodronat Cl tiludronat NH 2 NH 2 NH 2 N O (CH 2 ) 2 P C P OH pamidronat O O (CH 2 ) 5 P C P OH neridronat O O (CH 2 ) 3 P C P OH alendronat O O CH 2 P C P OH risedronat O O NH H P C P incadronat O O CH 3 CH 3 N (CH 2 ) 2 P C P OH olpadronat O O CH 3 (CH 2 ) 4 N (CH 2 ) 2 P C P CH 3 OH ibandronat O O N N CH 2 P C P OH zoledronat O

7 Wirkweise der Bisphosphonate Hemmung der Vorläuferzellen von Osteoklasten Hemmung der Migration. Apoptoseinduktion Änderung der Signaltransduktion zwischen Osteoklasten und Osteoblasten. Lokale Freisetzung während der Resorption Konzentration im Osteoid und unter dem Osteoklast

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9 Typische skeletale Komplikationen beim ossär metastasierten Mammakarzinom UFK HD Literatur Knochenschmerzen Pathologische Frakturen Hypercalcaemie Spinale Kompressionen 80 % 25 % 9 % 8 % 50-90% 10-40% 10-20% <10% Knochenmarksupression 7 % < 10%

10 Normalisierung der Kalziumwerte 3.6 durch Ibandronat Albumine-corrected serum calcium (mmol/l) mg 4 mg 6 mg Days after infusion Ralston, S. H. et al JCO 1997, 75:

11 Mammakarzinom: Signifikante Schmerzreduktion unter Zoledronat vs. Placebo 1 Mediane Veränderung des BPI Vs. Baseline *p< 0,05 Zeit ab Therapiebeginn (Wochen) 1. Kohno N. et al.: Zoledronic acid significantly reduces skeletal complications compared with placebo in Japanese women with bone metastases from breast cancer: A randomized, placebo-controlled trial. JCO 23: (2005)

12 Bondronat und Lebensqualität 2 0 Mean absolute change from baseline (EORTC QLQ-30) Physical function * Role function Emotional function Placebo Iban. 2 mg Iban. 6 mg n = 462 Cognitive function Social function * Global health * *Wilcoxon test p < 0.05 Diel IJ Body JJ et al. Eur J Cancer 2004;40:

13 Bisphosphonate Direkte Effekte auf Tumorzellen In-vitro Ergebnisse Wachstumshemmung (Lee et al., Cancer Res 2001) Invasionshemmung (Boissier et al., Cancer Res 2000; Virtanen et al., Cancer Res 2002) Steigerung der Apoptose (Derenne et al., JBMR 1999; Senaratne et al., Br J Cancer 2000) Verringerung der Adhäsion (van der Pluijm et al., JCI 1996; Boissier et al., Cancer Res 1997)

14 Zoledronate Increases Tumor Cell Apoptosis in Mice With Bone Metastases From 4T1 Mammary Tumors Apoptotic tumor cells, n/mm *P <.05. * Control Zoledronate 100 Tumor cells, day 0 Zoledronate, days 7 to 28 Sacrifice, day Zoledronate dose, µg/kg/day SC Green et al. ESMO

15 Synergistic Apoptotic Effect of Zoledronat and Paclitaxel on MCF-7 Breast Cancer Cells In Vitro Apoptotic cells, % control CTL ZOM 10 µm PAC 2 nm ZOM + PAC Jagdev et al. Br J Cancer

16 Breast Cancer Cell Apoptosis 14 (%) * * * * * * * Control Clodronate Pamidronate Ibandronate Zoledronate 2 0 MCF-7 T47D Breast Cancer Cell Line 10-6 M Bisphosphonates for 24h Fromigue et al 2000

17 Signifikante Reduktion des residualen invasiven Tumorvolumens um 33 % mm 50 Residuale invasive Tumorgröße zum Zeitpunkt der OP ,4mm CTx -33% 28,2mm CTx + ZOL p=0,002 CTx = Chemotherapie; CTx + ZOL = Chemotherapie kombiniert mit Zoledronat Winter M et al. Presented at: 31 th San Antonio Breast Cancer Conference December 2008; San Antonio Texas, USA, #5101

18 Signifikante Verbesserung der pcr um 88 % pathologische Komplettremission zum Zeitpunkt der OP % ,8% CTx + 88% 10,9% CTx + ZOL p=0,033 pcr = pathologische Komplettremission; CTx =Chemotherapie; CTx + ZOL = Chemotherapie kombiniert mit Zoledronat Winter M et al. Presented at: 31 th San Antonio Breast Cancer Conference December 2008; San Antonio Texas, USA, #5101

19 Theoretisches Konzept zur Metastasenprophylaxe Tumorzell- Aussaat in den Kreislauf Skelett Suppression des Knochenstoffwechsels Reduziertes Tumorwachstum Reduziertes metastatisches Potential Primärtumor Reduzierte sekundäre Metastasierung Viszera Kein Effekt auf die primäre Metastasierung

20 Stephen Paget (Lancet 1889) Soil and seed hypothesis: Tumor cells are seeds, scattered in soils of different fertility

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22 Metastasenprophylaxe beim Mammakarzinom mit Clodronat (Studiendesign) Prospektive Studie ( ) Mammakarzinom (T1-T4) Tumorzellen im Knochenmark Randomisierung 1600 mg Clodronat oral/ tägl. für 2 Jahre Kontrollgruppe Diel et al. NEJM 1998

23 Bisphosphonate adjuvant reduzieren das Auftreten von Metastasen und verbessern das Überleben Resultate Zahl der Ereignisse Alle Metastasen Knochenmetastasen Viszerale Metastasen Tod Clodronat Kontrollen p-wert < o.oo1 p-wert p-wert p-wert Diel IJ et al. N Engl J Med 1998, 339:

24 Gesamtüberleben (m = 97 Monate) 1.0 Wahrscheinlichkeit P=0,049 Clodronat behandelte Gruppe Kontrollgruppe Jahre nach OP Diel et al. Ann Oncol 2008;19:

25 Studienaufbau o Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Studie o 1069 Patientinnen mit primärem Mammakarzinom ( ) o Randomisiert: Clodronat oral 1600mg/ täglich oder Placebo o Behandlungsdauer 2 Jahre o Mediane Nachbeobachtung 5.5 Jahre Powles et al. J Clin Oncol 2002;20:

26 Mortalität MEDICATION PERIOD P= 0.2 POST MEDICATION PERIOD P=0.02 OVERALL P= Kaplan-Meier Overall Survival Powles et al. J Clin Oncol 2002;20:

27 Orales Clodronat reduziert die Häufigkeit von ossären Metastasen bei Patientinnen im Stadium II und III Patients (%) Clodronat Placebo NNT 5/6 NNT 20 Stage I Stage II Stage III Powles et al. Breast Cancer Res April 2006

28 Effekt von Clodronat auf die Tumortherapie-induzierte induzierte Osteoporose 1 LS-BMD (% Change) *** *** ** * * -3-4 P < P = Time (years) *P <0.05, **P <0.01, ***P <0.001 between treatments. McCloskey et al, 2004.

29 ABCSG-12-Studie: Studiendesign Multizentrische Phase III-Studie prämenopausale MammaCa-Patientinnen I & II OP (+XRT) Therapiedauer 3 Jahre Follow-up 2 Jahre Goserelin 3,6 mg/28 Tage R A N D O M I Z E Tamoxifen 20 mg/d + ZOL 4 mg alle 6 Monate Tamoxifen 20 mg/d Anastrozol 1 mg/d + ZOL 4 mg alle 6 Monate Anastrozol 1mg/d Baseline BMD 6 Monate BMD 3 Jahre final BMD ABCSG-12 = Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Gnant MF, et al. J Clin Oncol. 2007;25: Gnant MF, et al. Presented at SABCS 2007, Abstract #26

30 DFS Ereignisse (ITT Population) Patienten mit Ereignissen No ZOL vs ZOL No ZOL ZOL (n = 904) (n = 899) Tod ohne vorheriges Rezidiv Zweittumore Kontralateraler Brustkrebs Fernmetastasen Locoregionales Rezidiv DFS = Krankheitsfreies Überleben; ITT = Intent-to-treat; ZOL = Zoledronat. Gnant M, et al. Presented at: ASCO Chicago, IL. Abstract LBA4.

31 Zoledronat verringert das Risiko bezüglich des DFS signifikant um 36% im Vergleich zur alleinigen endokrinen Therapie DFS % No. of Hazard ratio (95% CI) events/ # at risk vs No ZOL P -Wert ZOL 54/ 899 0,643 (0,46; 0,91) 0,011 No ZOL 83/ Zeit seit Randomisierung (Monate) Medianes Follow-up = 60 Monate. DFS = Krankheitsfreies; CI = Confidence interval; ZOL = Zoledronat. Gnant M, et al. Presented at: ASCO Chicago, IL. Abstract LBA4.

32 Knochendichte von Patientinnen unter totaler Östrogenblockade und Osteoprotektion mit Zoledronsäure Tam+Z T-Score (Standardabweichung) Tamixofen und Zolendronat nur Tamoxifen Anastrozol und Zolendronat nur Anastrozol Ana+Z Tam p< Ana p< Monate nach Randomisierung Gnant et al J Clin Oncol 2007

33 ZO-FAST - Studie: ZOMETA + Femara Adjuvant Synergy Trials Zielparameter: Primär: Knochendichte Sekundär: Knochenmarker; Frakturen; Zeit bis zum Rezidiv N= 2,195 Mamma-NPL I - IIIa Postmenopausal oder amenorrhoisch durch die Tumortherapie ER + und/oder PR + T-score 2 SD R Femara + Zometa 4 mg alle 6 Monate (sofort) Femara Zometa erst wenn folgende Ereignisse auftreten: BMD T score < 2 SD Knochenbruch mit Symptomen Asymptomatische Fraktur 36 mo Behandlungsdauer 5 Jahre

34 24 Monats-Analyse der Zo-Fast-Studie zum krankheitsfreien Überleben Disease recurrence, % P =.0183* HR = (CI:1.092, 2.79) 3.6% -35% 5.5% 0 *Frassoldati (ESMO 2008, abstract #185) Upfront Delayed (N = 833) (N = 834)

35 Osteoprotektion mit Zoledronsäure bei Patientinnen mit Mammakarzinom (LWS) % Veränderung der Knochendichte (g/cm 2 ) Änderung der Knochendichte in der LWS P <.0001 Monat 6 Monat 12 Upfront-Gruppe Verzögerte Gruppe Brufsky et al. J Clin Oncol 2007

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38 Gibt es Alternativen zu den Bisphosphonaten? Noch nicht, aber bald!

39 RANK Ligand ist der essentielle Mediator zur Bildung, Funktion und Überleben von Osteoklasten CFU-GM Prä-Osteoklast RANKL RANK Mehrkerniger Osteoklast Hormone Wachstumsfaktoren Zytokine Osteoblasten Activierter Osteoklast Knochenbildung Adapted from: Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423: Knochenresorption 2009 Amgen. All rights reserved. Do not copy or distribute.

40 Viele Faktoren stimulieren die Expression von RANK-Ligand durch Osteoblasten Östrogenmangel Glukokortikoide PTH CFU-M PGE2 Prä-Osteoklast RANKL RANK Vitamin D Mehrkerniger Osteoklast IL-6 IL-1 PTHrP TNF-α Aktivierter Osteoklast Osteoblast CFU-M = colony forming unit macrophage Modifiziert nach Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423: Hofbauer LC, Schoppet M. JAMA. 2004;292:

41 OPG, ein Decoy-Rezeptor hemmt die Bindung von RANK-Ligand an RANK CFU-GM Prä-Osteoklast Fusionshemmung RANKL RANK OPG Hormone Wachstumsfaktoren Zytokine Osteoblasten Bone Knochenanbau Formation Hemmung des Knochenabbaus Adapted from: Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423: Amgen. All rights reserved. Do not copy or distribute.

42 RANK and RANK Ligand in Mice Knock Out Model Normal Absence of RANK Ligand 1 OPG knock-out 8 weeks of age 2 1. Kong YY et al. Nature 1999;402: Li J et al. Proc Natl Acad Sci USA 2000;97:

43 Denosumab bindet (wie OPG) an RANKL und hemmt dadurch die Neubildung und Funktion von Osteoklasten CFU-GM Praeosteoklast Fusionshemmung RANKL RANK OPG Denosumab Hormone Wachstumsfaktoren Zytokine Osteoblasten Knochenaufbau Hemmung der Knochenresorption 2009 Amgen. All rights reserved. Do not copy or distribute.

44 Inhibition des Teufelskreises der Tumor-induzierten Knochendestruktion RANKL RANK Tumor Zellen Hemmung der Fusion aus Vorläuferzellen Denosumab PDGF, BMPs TGFTGF-β, IGFs FGFs, Ca2+ PTHrP, BMP, TGFTGF-β, IGF, FGF, VEGF, ET1, WNT Osteoblasten modifiziert nach Roodman D, N Engl J Med 2004; 350:1655. Apoptose-Induktion in Osteoklasten

45 Pharmakologische Eigenschaften von Denosumab IgG 2 Immunoglobulin Isotyp Modell von Denosumab Hohe Affinität zu humanem RANK Ligand Hohe Spezifität für RANK Ligand Keine Bindung an TNFα, TNFβ, TRAIL, oder CD40L Keine neutralisierenden Antikörper in klinischen Studien bisher nachweisbar Effekt auf die Knochenresorption ist reversibel TNF = tumor necrosis factor; TRAIL = TNFα-related apoptosis-inducing Ligand. Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19: Data on file, Amgen. Elliott R, et al. Osteoporos Int. 2007;18:S54. Abstract P149. McClung MR, et al. New Engl J Med. 2006;354:

46 Denosumab ist ein rein humaner Antikörper Murin Chimerisch 100% mouse protein Humanisiert Denosumab Beispiel: Orthoclone OKT 3 (muromonab-cd3) 34% mouse protein Beispiel: ReoPro (abciximab) 5% 10% mouse protein Human Beispiel: Herceptin (trastuzumab) Orthoclone OKT 3 is a registered trademark of Johnson & Johnson; ReoPro is a registered trademark of Eli Lilly and Company; Herceptin is a registered trademark of Genentech, Inc. Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19: ; Lonberg N. Nat Biotechnol. 2005;23: ; Ternant D, et al. Expert Opin Biol Ther. 2005;5(suppl 1):S37-S47; Weiner LM. J Immunother. 2006;29:1-9; Yang XD, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2001;38: % human protein

47 Denosumab in der Therapie der Aromatasehemmerinduzierten Osteopenie bei Frauen mit Mammakarzinom Studiendesign: Multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie ER+ Frauen mit Brustkrebs unter adjuvanter Aromatase-Inhibitor Therapie T-score von -1,0 bis -2,5 der LWS, Hüftknochen oder Oberschenkelhals n = 127 Denosumab 60 mg s.c./ 6m n = 125 Placebo s.c., alle 6 Monat Ausgangswert 12 Monate 24 Monate Ellis GK, et al. J Clin Oncol 2008:

48 Primärer Endpunkt: Veränderung der Knochendichte der LWS % Veränderung (± 95% CI) vs. Baseline * * * * * P < 0,0001 versus Placebo Ellis GK, et al. J Clin Oncol 2008: Placebo (n = 122) 5,5% Unterschied nach 12 Monaten Denosumab (n = 123) * 7,6% Unterschied nach 24 Monaten Monate

49 Inzidenz neuer vertebraler Frakturen Placebo (n = 673) Denosumab (n = 679) Monate Patienten (%) RR 0.15 P =.004 RR 0.31 P =.004 RR 0.38 P = % 0.3% 3.3% 1.0% 3.9% 1.5% Smith MR, Egerdie B, Toriz NH, et al. N Engl J Med. 2009;361:

50 Denosumab in der Behandlung des ossär metastasierten Mammakarzinoms Einschlusskriterien P. mit fortgeschrittenem Mammakarzinom und bestätigten Knochenmetastasen Ausschlußkriterien Aktuelle oder vorherige Bisphosphonattherapie N = 1026 Denosumab 120 mg/ 4w Alle Patienten erhielten Calcium und Vitamin D N = 1020 Zoledronic acid 4 mg iv/ 4w Design: Multizentrisch, klinisch-kontrolliert, randomisiert, doppel-blind 1 Endpunkt 2 Endpunkt Zeit bis zum 1. Skeletal-related-event (SRE) (non-inferiority) Zeit bis zum 1. SRE (Superiority) Zeit bis zum 1. und weiteren SRE (multiple-event-analyse) Stopeck et al ECCO/ESMO 2009, abstract 2LBA

51 Denosumab in der Behandlung des ossär metastasierten Mammakarzinoms Zeitraum bis zur ersten skeletalen Komplikation Patienten ohne SRE Denosumab Zoledronat HR 0.82 (95% CI: 0.71, 0.95) P < (Non-inferiority) P = 0.01 (Superiority)* Median (Monate) Nicht erreicht Monate Zoledronat Denosumab Stopeck et al ECCO/ESMO 2009, abstract 2LBA * Adjusted for multiplicity

52 Denosumab in der Behandlung des ossär metastasierten Mammakarzinoms Zeit bis zum ersten und folgenen SRE* (Multiple Event Analysis) 1.5 Total # of Events Kumulative Zahl an SRE (mittel) Denosumab Zoledronat Rate Ratio 0.77 (95% CI: 0.66, 0.89) P = Monate * Events that occurred at least 21 days apart; Adjusted for multiplicity

53 Denosumab in der Behandlung des ossär metastasierten Mammakarzinoms Gesamtüberleben Anteil lebender Patienten Denosumab Zoledronat HR = 0.95 (95% CI: 0.81, 1.11) P = Monate Zoledronat Denosumab Stopeck et al ECCO/ESMO 2009, abstract 2LBA

54 Denosumab in der Behandlung des ossär metastasierten Mammakarzinoms Klinisch relevante Nebenwirkungen AE, n (%) Zoledronat (N = 1013) Denosumab (N = 1020) Infektionen 494 (48.8) 473 (46.4) Schwerwiegende Infektionen 83 (8.2) 71 (7.0) Akut-Phase Reaktionen 277 (27.3) 106 (10.4) Potentielle renale Toxizität AEs* 86 (8.5) 50 (4.9) Nierenversagen 25 (2.5) 2 (0.2) Akutes Nierenversagen 7 (0.7) 1 (< 0.1) Kumulative Inzidenz der ONJ 14 (1.4) 20 (2.0) Jahr 1 5 (0.5) 8 (0.8) Jahr 2 12 (1.2) 19 (1.9) Neoplasien 5 (0.5) 5 (0.5) * * Definiert als: erhöhtes Serum-Kreatinin, Nierenversagen, akutes Nierenversagen, Proteinurie, Niereninsuffizienz, Anurie, Oligurie, Azotämie, Hypercreatinämie, reduzierte renale Kreatinin-Clearance, chronisches Nierenversagen, abnormes Serum-Kreatinin P = 0.39 Stopeck et al ECCO/ESMO 2009, abstract 2LBA

55 Bone-Targeted-Therapy oder Osteoonkologie?