Therapeutischer Nutzen des RANK- Ligand-Antikörpers Denosumab in der Osteoonkologie

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1 39 Osteoonkologie Therapeutischer Nutzen des - Ligand-Antikörpers in der Osteoonkologie Ingo J. Diel, Schwerpunktpraxis für gynäkologische Onkologie, Mannheim. Der Knochen ist ein Organ mit hoher Stoffwechselaktivität, das heißt, es wird ständig Knochen auf- und abgebaut und damit die Möglichkeit zur Adaptation und Änderung geschaffen. Dies ist aus verschiedenen Gründen notwendig. Erstens muss die schnelle Verfügbarkeit von Kalzium im Organismus gewährleistet sein, zweitens muss sich das Skelett an neue Gegebenheiten anpassen (stärkere körperliche Belastung oder lokaler Druck wie bei den häufig eingesetzten Zahnspangen) und drittens müssen sogenannte Mikrofrakturen (microcracks), vergleichbar Schlaglöchern im Asphalt, ausgebessert werden. Diese Umbauvorgänge werden durch spezialisierte Zellen veranlasst. Drei Zelltypen werden unterschieden: Osteoblasten, Osteoklasten und Osteozyten (Abb.1). Osteoblasten differenzieren sich aus mesenchymalen Stammzellen des Knochenmarks und sind insbesondere für den Knochenaufbau verantwortlich. Osteoklasten sind mehrkernige, terminal differenzierte Riesenzellen, fusioniert aus monozytären Vorläuferzellen, die für den Knochenabbau zuständig sind. Osteozyten sind in den Knochen eingebaute, spezialisierte Osteoblasten, die wie Sensoren auf Druck und Biegung reagieren und Informationen weitergeben [1]. Mechanosensor function Seeman, et al. N Engl J Med 26; 354: Coupling osteoblasts (OB)/ osteoclasts (OC) Abb. 1: Schema des Knochenstoffwechsels und der daran beteiligten Zelltypen Der //OPG-Signalweg im Knochenstoffwechsel Der stetige Umbau des Knochens (Remodeling) wird von Osteoklasten und -blasten bewerkstelligt, die in sogenannten BMUs (Bone Multicellular Units) in millionenfacher Zahl ständig in unserem Körper im Einsatz und von übergeordneten Systemen geregelt sind. Osteoklasten und -blasten, deren molekulare Signalwege erst in den letzten Jahren aufgeklärt wurden, sind in ihrer Funktionsweise aneinander gekoppelt (Coupling). Da man davon ausgeht, dass Knochen zunächst durch Osteoklasten degradiert wird, postuliert man seit langem ein von aktivierten Osteoklasten ausgehendes und auf Osteoblasten zielendes osteoanaboles Signal. Die dazu formulierten Thesen konnten aber noch nicht durch in-vivo-untersuchungen belegt werden, so dass dieser Vorgang weiterhin als ungeklärt angesehen werden muss. Umgekehrt ist die Regulation der Osteoklasten-Differenzierung und -Aktivität durch Osteoblasten gut erforscht. Osteoblasten sezernieren Osteopontin (Adhäsion von Osteoklasten), M-CSF (frühe Differenzierung) und (receptor activator of nuclear factor-kb ligand), der zunächst membrangebunden ist, dann aber nach proteolytischer Spaltung in die Umgebung abgegeben wird. -Ligand steuert nach Bindung an auf der Osteoklastenoberfläche (Typ-1-Transmembranprotein) sowohl die Differenzierung, als auch die Aktivität der Osteoklasten (Abb. 2) [2-4]. Daneben sezernieren Osteoblasten auch einen als Osteoprotegerin (OPG) bezeichneten Rezeptor für. OPG besitzt keine transmembranäre Domänen und wirkt als sogenannter Decoy-Rezeptor, der selbst kein biologisches Signal aussendet, sondern von seiner Bindung an abhält (Abb. 3). Das //OPG-System gewährleistet so die ausgewogene Koordination des Remodelings des Knochens [5,6]. Glukokortikoide PTH PGE 2 Vitamin D IL-11 IL-6 IL-1 PTHrP TNF-α CFU-M Prä-Osteoklast Aktivierter Osteoklast Osteoblast CFU-M = colony forming unit macrophage Modifiziert nach Boyle WJ, et al. Nature. 23;423: Hofbauer LC, Schoppet M. JAMA. 24;292: Mehrkerniger Osteoklast Abb. 2: Zahlreiche Faktoren stimulieren die Expression von -Ligand durch Osteoblasten Inzwischen ist bekannt, dass die Effekte zahlreicher Modulatoren des Knochenstoffwechsels die Expression von und OPG beeinflussen. Dazu gehören Sexualhormone, Vitamin D, aber auch parakrine Signalsubstanzen, wie sie auch von Tumorzellen abgegeben werden (Abb. 2). Es ist JOURNAL ONKOLOGIE 1 I 21

2 Osteoonkologie 391 daher offensichtlich, dass die Hemmung der osteoklastären Aktivität durch -Blockade ein wünschenswertes therapeutisches Ziel bei metabolischen und malignen Osteopathien darstellt [7]. CFU-GM Hormone Wachstumsfaktoren Zytokine Abb. 3: OPG, ein Decoy-Rezeptor, hemmt die Bindung von -Ligand an Entwicklung von Antikörpern gegen Schon bald nach der Entdeckung des //OPG- Systems Mitte der 9er Jahre wurden die ersten rekombinanten Proteine zur Hemmung des Signalweges entwickelt (Fc- und Fc-OPG). Erste klinische Untersuchungen mit Fc-OPG zeigten bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose einen deutlichen Abfall der Knochenresorptionsmarker bei unbeeinflussten Anbaumarkern [8]. Dieser Effekt trat nach subkutaner Injektion von Fc-OPG schnell und nachhaltig ein Prä-Osteoklast Knochenanbau Osteoblasten Fusionshemmung Hemmung des Knochenabbaus OPG Fc-OPG OPG-Fc -Fc Fusionsproteine Fc OPG Simonet WS, et al. Cell. 1997;89: Heute Vollhumaner monoklonaler Antikörper Abb. 4: Entwicklung von aus Vorläufermolekülen. ist der erste vollhumane monoklonale Antikörper gegen -Ligand Die erste Untersuchung bei Patienten mit Multiplem Myelom und ossär metastasiertem Mammakarzinom mit einem geringfügig veränderten OPG-Molekül (AMGN 7) folgten bald. In dieser Studie wurden unterschiedliche Dosierungen getestet und mit der antiresorptiven Wirkung von Pamidronat verglichen [9]. Obwohl die Wirksamkeit von AMGN 7 vergleichbar war mit der von Pamidronat, war es die letzte Studie, die mit OPG durchgeführt wurde. Drei Gründe waren dafür ausschlaggebend. Erstens die Neuentwicklung von (AMG 162), das sich als effektiver bei der Senkung der Resorptionsmarker bei geringerer Dosierung erwies. Zweitens die Befürchtung einer Antikörperbildung gegen Fc-OPG und drittens die mögliche Bindung von Fc-OPG an TNF und der damit verbundenen potentiellen Störung der Tumorkontrolle (Abb.4) [1]. ist ein vollhumaner monoklonaler Antikörper gegen -Ligand und wurde generiert durch Immunisierung von Xenomäusen mit humanem -Protein. Zunächst entstand ein vollhumaner IgG1-mAk (AMG 161), der aber zytotoxische Effekte an Zielzellen hervorrufen konnte. Daher wurde das Molekül in einen nicht-toxischen IgG2-Antikörper (AMG 162) mit extrem hoher Affinität zu humanem -Ligand konvertiert (Abb.4). Studiendesign - 4 Pat/Gruppe (n=24) - verblindet - keine Vorbehandlung mit BP s - ECOG =,1,2 Screening/ Randomisierung Primärer Endpunkt - % Veränderung untx (Woche 13) Sekundäre Endpunkte - % Veränderung untx (Woche 25) - Anteil Pat. mit >65% Reduktion in untx - Skelettale Ereignisse ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group Lipton A, et al. J Clin Oncol 27; 25: mg s.c. q4w 12mg s.c. q4w 18mg s.c. q4w 6mg s.c. q12w 18mg s.c. q12w Bisphosphonat i.v. q4w 25 Wochen in Behandlung Abb. 5: Brustkrebs-Patientinnen mit Knochenmetastasen. Phase-II-Studie: Bisphosphonat-naiv Follow-up nach 33, 45, 57 Wochen Erste klinische Studien mit in der Onkologie Derzeit sind bereits über 2. Patientinnen mit in klinischen Studien behandelt worden. Die meisten Patienten litten an nicht malignen Erkrankungen (Osteoporose, rheumatoide Arthritis u.a.). In der Onkologie sind die Phase-I- und -II-Studien abgeschlossen und publiziert. Die Studien zur Tumortherapie-induzierten Osteoporose (TTIO) sind publiziert. Die Ergebnisse der Zulassungsstudien (Phase III) zur Behandlung von Knochenmetastasen sind ausgewertet (Ausnahme: Prostatakarzinom) und auf Kongressen vorgestellt worden. Die erste Studie zur Dosisfindung wurde 26 von Body et al. veröffentlicht [11]. In dieser Untersuchung erhielten 29 Patientinnen mit ossär metastasiertem Mammakarzinom und 25 Patienten mit Mutliplem Myelom nach Randomisierung entweder,1,,3, 1, oder 3, mg/kg s.c. (eskaliert oder gleichbleibend) oder Pamidronat 9 mg i.v.. Der therapeutische Erfolg wurde in der Reduktion der Serum- und Urinwerte von N-Telopeptiden gemessen. Die Ergebnisse zeigten einen mit Pamidronat vergleichbaren, aber nachhaltigeren Abfall der Knochenabbaumarker (84 Tage bei höchster Dosierung). Die Rate der Nebenwirkungen lag unter der mit Pamidronat. 1 I 21 JOURNAL ONKOLOGIE

3 392 Osteoonkologie Eine zweite, von Lipton et al. [12] publizierte Studie verfolgte ein ähnliches Konzept mit dem Ziel der Reduktion von Knochenabbaumarker (untx/cr) als Surrogatparameter für die Osteoklastenhemmung, aber auch des Auftretens skelettaler Komplikationen (Frakturen, Notwendigkeit einer operativen oder Strahlentherapie u.a.). Eingeschlossen in die Untersuchung waren Patientinnen mit ossär metastasiertem Mammakarzinom (n=255). Nach Randomisierung wurden die Studienteilnehmerinnen entweder mit 3, 12 oder 18 mg (s.c.) alle 4 Wochen behandelt, oder erhielten die Substanz in einer Dosierung von 6 oder 18 mg alle 12 Wochen (Abb. 5). In einem dritten Arm erhielten die Patientinnen eine osteoprotektive Standardbehandlung mit einem intravenös verabreichten Bisphosphonat (zumeist Zoledronat oder Pamidronat). Die Behandlungsdauer betrug 25 Wochen, gefolgt von einer Nachbeobachtungszeit von weiteren 32 Wochen. % Patienten mit untx < 5nM BCE pro mm Kreatinin (Woche 13) 1% 9% 8% 7% 6% 5% 4% 3% 2% 1% % i.v.-bp q4w 18mg q12w 18mg q4w 29% 78% 64% Alle randomisierten Patienten 41% Patienten mit untx 5-1 nm/mm Kreatinin Fizazi K, Lipton A, Mariette X, et al J Clinl Oncol 29; Patienten mit untx >1nM/mM Kreatinin Die Ergebnisse der Reduktion der Urin-Telopeptide waren in den -behandelten Gruppen vergleichbar mit denen der Bisphosphonatgruppe, skelettale Komplikationen erlitten 9% der Patientinnen unter Antikörpertherapie, aber 16% unter BP-Behandlung. Als Konsequenz aus dieser Studie wurde die Therapieeinzeldosis zur Behandlung von Patienten mit ossären Metastasen auf 12 mg subkutan festgelegt. In einer dritten, von Fizazi et al. [13] publizierten Studie wurde im Studiendesign insbesondere auf das Verabreichungsintervall abgehoben. Die Patienten erhielten entweder eine übliche Bisphosphonattherapie (n=37) oder (allerdings 18 mg) entweder alle 4 Wochen (n=38) oder alle 12 Wochen (n=36). Surrogatmarker für die zu erwartende Effektivität waren wiederum die Abbaufragmente des Kollagenstoffwechsels (NTx/Cr) im Urin. Die Ergebnisse zeigten eindeutig, dass die monatliche Gabe bei mehr Patienten zu einer deutlicheren Suppression des Knochenstoffwechsels führte als bei den Patienten, die den Antikörper nur alle 3 Monate erhielten (Abb. 6). Beide Gruppen zeigten eine Überlegenheit gegenüber dem Bisphosphonatkollektiv, auch im Hinblick auf die Geschwindigkeit des 65% 88% 17% 68% 63% Abb. 6: Phase II monatlich vs. 3 Monate Ergebnisse: Anteil der Patienten mit untx < 5 nm PTHrP, BMP, TGF-β, IGF, FGF, VEGF, ET1, WNT Osteoblasten Tumorzellen modifiziert nach Roodman D, N Engl J Med 24; 35:1655. Aktiver Osteoklast PDGF, BMPs, TGF-β, IGFs, FGFs Abb.7: Der Teufelskreis der Knochendestruktion bei Knochenmetastasen OPG Wirkungseintritts. Dieser rasch eintretende Effekt ist gut erklärbar, da die Unterbrechung des Signalweges durch den -Antikörper nicht an die Inkorporation der Substanz durch den Osteoklasten gebunden ist (wie bei den Bisphosphonaten). Die Konsequenz aus den zitierten Phase-II- Studien war die Festlegung der Dosierung auf 12 mg alle 4 Wochen in den anschließenden Studien der Phase III in der Onkologie. Wirkmechanismus von bei Knochenmetastasen Die Behandlung von Knochenmetastasen setzt ein hohes Maß an Erfahrung voraus, um alle vorhandenen Therapieoptionen zum richtigen Zeitpunkt einsetzen zu können. Zu den lokalen Behandlungsmöglichkeiten zählen Strahlentherapie und operative Methoden, zu den systemischen gehören Chemo- und endokrine Therapie (incl. zielgerichteter Antikörper/small molecules), Radioisotopen, Analgetika und letztendlich die antiosteolytische Behandlung mit Bisphosphonaten und -Ligand-Antikörpern. Die beiden letztgenannten unterbrechen die tumorbedingte Zerstörung des Knochens auf etwas unterschiedliche Art und Weise. Um diese Mechanismen zu verstehen soll der Prozess der Tumorosteolyse kurz erläutert werden: Wie in einem Teufelskreis bzw. Circulus Vitiosus unterstützen sich Tumorzellen und Osteoklasten und stehen in einem ständigen malignen Dialog miteinander (Abb. 7) [14,15]. In ihrer Proliferation nicht mehr eingeschränkte metastatische Zellen sezernieren osteoklastenaktivierende Substanzen. Die bekannteste ist das Parathormon-ähnliche Peptid. PTHrP bindet an den PTH-Rezeptor des Osteoblasten. Dieser wiederum gibt -Ligand ab, der an am Osteoklasten bindet und die Fusion und Tätigkeit der knochenabbauenden Zellen steigert. Gleichzeitig ist der regulierende Einfluss von Osteoprotegerin (OPG) herabgesetzt. Beim Abbau der Knochenmatrix werden zuvor eingelagerte Wachstumsfaktoren freigesetzt (z.b. TGF-β, IGF, PDGF u.v.a.), die einen proliferationsfördernden Einfluss auf die metastatischen Zellen haben. Auf diese Art und Weise verschafft sich die Metastase den Raum, in den sie sekundär infiltrieren kann (Abb. 7). Ca 2+ JOURNAL ONKOLOGIE 1 I 21

4 Osteoonkologie 393 Der humane -Ligand Antikörper wirkt wie Osteoprotegerin. Das heißt, er unterbricht die Signalübertragung zu am Osteoklasten und zu den monozytären Vorläuferzellen. Dadurch wird die Fusion von Osteoklasten gehemmt und die Aktivität der ausgereiften PTHrP, BMP, TGF-β, IGF, FGF, VEGF, ET1, WNT Osteoblasten Tumorzellen modifiziert nach Roodman D, N Engl J Med 24; 35:1655. Hemmung der Fusion aus Vorläuferzellen Apoptose-Induktion in Osteoklasten Abb. 8: Inhibition der Tumor-induzierten Knochendestruktion durch PDGF, BMP,s TGF-β, IGFs, FGFs, Ca 2+ mehrkernigen Riesenzellen gehemmt. Durch diesen Wirkmechanismus wird der Circulus Vitiosus der metastaseninduzierten Knochenzerstörung unterbrochen (Abb. 8). in der Therapie des ossär metastasierten Mammakarzinoms Beim ossär metastasierten Mammakarzinom wurde in einer Phase-III-Studie in einer Dosierung von 12 mg subkutan alle 4 Wochen (n=126) gegen Zoledronat 4 mg intravenös alle 4 Wochen (n=12) getestet. Zielkriterium war die Reduktion der skelettalen Komplikationen in den jeweiligen Behandlungsarmen (primär: Zeit bis zum ersten SRE / non-inferiority; sekundär: Zeit bis zum ersten SRE / superiority und bis zum ersten und den nachfolgenden SREs). Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 17 Monaten erfolgte die erste Analyse der Resultate [16,17]. Patientinnen, die mit behandelt wurden, hatten im Vergleich zu Kumulative Zahl an SRE (mittel) 1,5 1,,5 Zeit bis zum ersten und folgenden SRE* (Multiple Event Analysis) Total # of Events 474 Zoledronat 68 Rage Ratio,77 (95% CI:,66,,89) P=,1** Monate * Events that occurred at least 21 days apart; ** Adjusted for multiplicity; Abb. 9: in der Behandlung des ossär metastasierten Mammakarzinom den Frauen, die mit dem Bisphosphonat behandelt wurden, signifikant seltener eine skelettale Komplikation (HR,77; p=,1) und ein verlängertes Zeitintervall bis zum Auftreten des ersten Ereignisses (HR,82; p=,1). Besonders deutlich zeigte sich die Überlegenheit des Antikörpers in der Multiple-Event-Analysis, bei der nicht nur die erste Komplikation, sondern auch alle weiteren bewertet wurden (Abb. 9). In der -behandelten Gruppe traten nur 474 Ereignisse auf im Vergleich zur Zoledronat-behandelten mit 68 gezählten Komplikationen. Allerdings wurden keine Unterschiede für die Gesamtüberlebenzeit gefunden (HR,95, p=,49). Die Bewertung der unerwünschten Wirkungen zeigte eine Verminderung der Zahl akuter Phase Reaktionen bei Patientinnen unter (1,4%), gegenüber den mit Zoledronsäure Behandelten (27,3%). Auch renale Komplikationen traten unter der AK-Therapie seltener auf (4,9%) gegenüber der Bisphosphonattherapie (8,5%). Erstaunlicherweise gab es auch im -Kollektiv Frauen mit Kieferosteonekrosen (2%) in vergleichbarer, signifikant nicht unterschiedlicher Häufigkeit, wie im Bisphosphonat-Kollektiv (1,4%). Erstaunlich deshalb, weil die bis dahin aufgestellten Theorien zur Entstehung von Osteonekrosen stark auf den Wirkmechanismus der Bisphosphonate ausgerichtet waren. Außerdem zeigt die Studie zum ersten Mal in prospektiver Patienten ohne skelettale Komplikationen 1,,75,5,25 Median (Monate) 2,6 Zoledronat 16, Monate Zoledronat Henry et al ECCO/ESMO 29, abstract 2LBA 1 - HR:,84 (95% CI:,71-,98) p=,7 (Non-inferiority) 2 - p=,3 (Superiority, unadjusted) p=,6 (Superiority, adjusted)* *Due to multiplicity adjustment Abb. 1: Solide Tumoren und Multiples Myelom; Zeit bis zum ersten SRE Form, dass die Inzidenz von Kieferosteonekrosen über den oben angegebenen Zeitraum zwischen 1% und 2% liegt. zur Therapie von Knochenmetastasen bei soliden Tumoren und Multiplem Myelom (ohne Mamma- und Prostatakarzinom) Das Studiendesign und die Studienziele waren identisch mit der Untersuchung beim Mammakarzinom. 886 Patienten erhielten zur Reduktion skelettaler Ereignisse, 89 erhielten Zoledronsäure alle 4 Wochen. Circa 7 Patienten litten an einem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom, 18 an einem Multiplen Myelom, die restlichen 9 Patienten waren an zahlreichen anderen Tumorentitäten erkrankt. Die Ergebnisse waren im Hinblick auf das primäre Studienziel vergleich- 1 I 21 JOURNAL ONKOLOGIE

5 394 Osteoonkologie bar mit denen beim Mammakarzinom [18]. Das heißt, die Zeit bis zur ersten Komplikation konnte durch verlängert werden (HR,84; p=,7/non inferiority) (Abb. 1). Dies war aber nicht der Fall für das sekundäre Ziel der Superiority (p=,6; adjusted). Die Unterschiede zu der Untersuchung beim Mammakarzinom erklären sich aus der großen Heterogenität der Studienpopulation im Hinblick auf den Ursprungstumor und der relativ kurzen Überlebenszeit der Patienten mit Bronchialkarzinom (NSCLC: n=688; SCLC: n=19). Auch in dieser Untersuchung gab es keinen signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben und progressionsfreien Überleben. Auch die Auflistung der unerwünschten Wirkungen und Komplikationen zeigte ein ähnliches Bild wie bei den Patientinnen mit ossär metastasiertem Mammakarzinom. Von den mit Zole-dronat behandelten Patienten erlitten 11 eine Kieferosteonekrose (1,3%), von den mit behandelten Patienten waren es 1 (1,1%). Fazit zeigte in zwei großen randomisierten Vergleichsstudien eine signifikant verbesserte Effektivität in der Reduktion skelettaler Ereignisse im Vergleich zu Zoledronat bei Patientinnen mit ossär metastasiertem Mammakarzinom und mit soliden Tumoren/Multiplem Myelom (die Daten zum Prostatakarzinom werden erst in diesem Jahr vorgestellt). Die Behandlung mit dem Antikörper ging auch mit einer verminderten Häufigkeit typischer unerwünschter Wirkungen einher, die für eine Behandlung mit Zoledronsäure typisch sind. Für das Auftreten einer Kieferosteonekrose, einer seltenen, aber schwerwiegenden Komplikation, zeigte sich in beiden Gruppen kein signifikanter Unterschied. unterscheidet sich von den Bisphosphonaten durch einen schnelleren Wirkungseintritt und eine rasche Reversibilität des Effekts. Außerdem kann in der monatlichen subkutanen Injektion ein Vorteil gegenüber der intravenösen Infusionsbehandlung von BPs gesehen werden. kann in Zukunft eine sinnvolle Ergänzung im Armentarium der Behandlungsoptionen von Knochenmetastasen sein und möglicherweise langfristig die Therapie mit Bisphosphonaten ersetzen. Die Tumor- und Tumortherapie-induzierte Osteoporose Es ist keineswegs nur die Therapie, die im Rahmen einer Tumorerkrankung zu einer Osteoporose führen kann. Es kann auch die Grundkrankheit selbst sein. Sowohl reduzierte körperliche Aktivität, Immobilisierung, als auch Nausea, Mangelernährung und direkte Effekte des Tumors können zu einer Reduktion der Knochenmasse führen. Insbesondere aber die medikamentöse Therapie muss als eigenständiger Risikofaktor gesehen werden. Zahlreiche Chemotherapeutika können den Knochen direkt, auch ohne dass es zur Ausschaltung der gonadalen Aktivität kommt, schädigen. Weitaus nachhaltiger wird der Knochen durch den Hypogonadismus beeinträchtigt, der bei Patienten mit hormonempfindlichen Tumoren erklärtes und erwünschtes Therapieziel % Veränderung (±95% CI) von der Baseline Placebo (n=122) 5,5% Unterschied nach 12 Monaten 6 12 Ellis GK, et al. J Clin Oncol 28: (n=123) * P<,1 versus Placebo 7,6% Unterschied nach 24 Monaten 24 Monate Abb.11: -Ligand-Inhibition in der Therapie der Aromatase-Inhibitor-induzierten Osteopenie bei Frauen mit Brustkrebs Knochendichte der LWS ist. Beim Mammakarzinom werden 3 Formen der endokrinen Therapie eingesetzt: Die Blockade von Hormonrezeptoren, die Ausschaltung der Gonaden durch Ovarektomie oder GnRH-Analoga oder der komplette Östrogenentzug durch Aromatasehemmer bei der postmenopausalen Patientin, bzw. der Kombination von Kastration und Aromatasehemmern in der prämenopausalen Situation. Entsprechend kommt es bei Patienten mit Prostatakarzinom zu ähnlich deletären Effekten am Knochen. Der Einsatz von Antiandrogenen, Kastration und GnRH-Analoga führt langfristig zu einer Reduktion der Knochenmasse und Steigerung der Frakturhäufigkeit. Abfallende Östrogen- und Androgenspiegel führen zu einem Anstieg von, bei einem gleichzeitigen Abfall von Osteoprotegerin. Der Einsatz eines -Antikörpers, wie erscheint daher bei beiden Tumorentitäten zur Vermeidung eines Knochenmasseverlustes durch therapiebedingeten Hypogonadismus sinnvoll. Therapie der TT-induzierten Osteoporose mit Entsprechend den Ergebnissen von Phase-II- und -III-Studien in der Therapie der postmenopausalen Osteoporose wurde die Dosierung bei der Tumortherapie-induzierten Osteoporose ebenfalls auf 6 mg alle 6 Monate festgelegt. Ellis et al. [19] publizierten 28 die ersten Ergebnisse bei Mammakarzinompatientinnen mit Aromatasehemmer-induzierter Osteopenie. Frauen mit einem T-Score von -1, bis -2,5 in der LWS oder im Schenkelhals wurden entweder mit über 2 Jahre behandelt (n=127) oder mit Placeboinjektionen (n=125). Knochendichtemessungen (DEXA) wurden zu Studienbeginn durchgeführt, außerdem nach einem, 3, 6, 12 und 24 Monaten. Nach einem Jahr betrug der Unterschied bereits 5,5% zugunsten der Frauen, die erhielten, der Zugewinn nach 24 Monate stieg sogar auf 7,6% an (Abb. 11). Fast alle Frauen, die den Antikörper erhielten, hatten eine Verbesserung der Knochendichte erfahren. Bei der kleinen Anzahl der Studienpatientinnen waren allerdings keine Unterschiede in der Frakturhäufigkeit nachweisbar. JOURNAL ONKOLOGIE 1 I 21

6 Osteoonkologie 395 Patienten (%) PR,15 P=,4 Placebo (n=673) (n=679) Monate PR,31 PR,38 P=,4 P=,6 Abstract Ingo J. Diel, Mannheim. Inhibiting osteoclast activity by blockade is an eligible therapeutic target in treating metabolic and malignant osteodestruction. Monoclonal antibody against ligand denosumab is an effective drug for the prevention of skeletalrelated events in metastatic bone disease. prevents significantly cancer treatment-induced bone loss in patients with breast and prostate cancer. Its side effects are low and comparable with bisphoshonate therapy. Keywords:,, antibody,opg, bone metastases, cancer treatment-induced bone loss (CTIBL), bisphosphonates, denosumab 1,9%,3% 3,3% 1,% 3,9% 1,5% Smith MR, Egerdie B, Toriz NH, et al. N Engl J Med. 29;361: Prof. Dr. Ingo J. Diel Abb.12: bei Patienten mit Androgendeprivation: Inzidenz neuer vertebraler Frakturen Das Studienkonzept bei Männern mit nichtmetastasiertem Prostatakarzinom war ähnlich dem der Frauen unter Aromatasehemmern [2]. 734 Patienten unter Androgenentzugstherapie erhielten 6 mg alle 6 Monate oder Plazeboinjektionen (n=734). Die Knochendichte in der LWS und in der Hüfte nahm, vergleichbar mit der Mammakarzinomstudie, nach 2 Jahren um 5-7% zu. Zusätzlich führte die Antikörpertherapie bereits nach 12 Monaten zu einer signifikanten Reduktion der kumulativen Inzidenz der vertebralen Frakturhäufigkeit (1,9% vs.,3%; p=,4), die auch nach 2 Jahren (3,3% vs. 1,%) und 3 Jahren (3,9% vs. 1,5%) nachgewiesen werden konnte (Abb. 12). Sicherlich ist dieses gute Ergebnis auch der großen Zahl von Patienten zu verdanken (6x mehr im Vergleich zur Mammakarzinomstudie). Die Nebenwirkungen in beiden Studien waren im Hinblick auf die Therapie mit vernachlässigbar. Insbesondere traten im Vergleich zu den Untersuchungen bei ossär metastasierten Patienten keine Fälle von Kieferosteonekrosen auf. Diese Beobachtungen stimmen mit denen zur Behandlung mit Bisphosphonaten überein. Auch dort waren mit der Osteoporosedosis, die nur ein Sechstel der Tumordosis betrug (bei ein Zwölftel), keine Osteonekrosen aufgetreten. ist bei der Bekämpfung der Tumortherapieinduzierten Osteoporose und der Verhinderung von subsequenten Frakturen ähnlich effektiv wie bei der postmenopausalen Osteoporose und der Therapie beider Entitäten mit Bisphosphonaten. Die Substanz hat wegen der geringen Anzahl unerwünschter Wirkungen und der leichten subcutanen Applikationsweise das Potential die Therapie mit Bisphosphonaten zu ergänzen oder bei pharmakoökonomisch gleichwertiger Anwendung, sogar zu ersetzen. Literatur: Schwerpunktpraxis für gynäkologische Onkologie P7, Mannheim Tel.: 621/ Fax:-29 diel@spgo-mannheim.de 1. Boyle WJ, Simonet WS, Lacey DL. Osteoclast differentiation and activation. Nature 23;423: Lacey DL, Timms E, Tan HL et al. Osteoprotegerin ligand is a cytokine that regulates osteoclast differentiation and activation. Cell 1998;93: Hofbauer LC, Heufelder AE. Role of receptor activator of nuklear factor-kappa B ligand and osteoprotegerin in bone cell biology. J Mol Med 21;79: Kostenuik PJ. Osteoprotegerin and regulate bone resorption, density, geometry and strength. Curr Opin Pharmacol 25;5: Morony S, Capparelli C, Sarosi I et al. Osteoprotegerin inhibits osteolysis and decreases skeletal tumor burden in syngeneic and nude mouse models of experimental bone metastasis. Cancer Res 21;61: Honore P, Luger NM, Sabino MA et al. Osteoprotegerin blocks bone cancer-induced skeletal destruction, skeletal pain and pain-related neurochemical reorganization of the spinal cord. Nature Med 2;6: Hofbauer LC, Schoppet M. Clinical implications of the osteoprotegerin// system for bone and vascular diseases. JAMA 24;292: Bekker PJ, Holloway D, Nakanishi A et al. The effect of a single dose of osteoprotegerin in postmenopausal women. J Bone Miner Res 21;16: I 21 JOURNAL ONKOLOGIE

7 396 Osteoonkologie 9. Body JJ, Greipp P, Coleman RE et al. A phase I study of AMGN 7, a recombinant osteoprotegerin construct, in patients with multiple myeloma or breast carcinoma related bone metastases. Cancer 23;97: Bekker PJ, Holloway D, Rasmussen AS et al. A single-dose placebo-controlled study of AMG 162, a fully human monoclonal antibody to in postmenopausal women. J Bone Miner Res 24;19: Body JJ, Facon T, Coleman RE et al. A study of the biological receptor activator of nuklear factor-kappa B ligand inhibitor, in patients with multiple myeloma or bone metastases from breast cancer. Clin Cancer Res 26;12: Lipton A, Steger GG, Figueroa J et al. Randomized active-controlled Phase II study of efficacy and safety in patients with breast cancer-related bone metastases. J Clin Oncol 27;25: Fizazi K, Lipton A, Mariette X et al. Randomized Phase II trial of denosumab in patients with bone metastases from prostate cancer, breast cancer, or other neoplasms after intravenous bisphophonates. J Clin Oncol 29;27: Roodman GD. Biology of osteoclast activation in cancer. J Clin Oncol 21;19: Roodman GD. Mechanisms of bone metastasis. N Engl J Med 24;35: Stopeck A, Body JJ, Fujiwara Y et al. versus zoledronic acid for the treatment of breast cancer patients with bone metastases: results of a randomized phase 3 study. Eur J Cancer 29;Suppl.7(3):2LBA 17. Stopeck A, de Boer R, Fujiwara Y et al. A comparison of versus zoledronic acid for the prevention of skeletal-related events in breast cancer patients with bone metastases. Cancer Res 29;69:Suppl.24,abstract Henry D, von Moos R, Vadhan-Raj S. et al. A double-blind, randomized study of denosumab versus zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma. Eur J Cancer 29;Suppl.7(3):2LBA 19. Ellis G, Bone HG, Chlebowski R et al. Randomized trial of denosumab in patients receiving adjuvant aromatase inhibitors for nonmetastatic breast cancer. J Clin Oncol 28;26: Smith MR, Egerdie B, Hernándes Toriz N et al. in men receiving androgen-deprivation therapy for prostate cancer. N Engl J Med 29 ;361 : JOURNAL ONKOLOGIE 1 I 21