Bisphosphonate: Osteoprotektion und adjuvanter Einsatz Christian Löhberg

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1 Bisphosphonate: steoprotektion und adjuvanter Einsatz Christian Löhberg

2 Bisphosphonate steoporose und Verlust der Knochenstabilität Adjuvante Therapieansätze ssäre Filiae Prof. I. J. Diel

3 Bisphosphonate steoporose und Verlust der Knochenstabilität Adjuvante Therapieansätze ssäre Filiae Prof. I. J. Diel

4 Regulation der Knochenmasse

5 Definition Die steoporose ist eine systemische Skeletterkrankung, die durch eine unzureichende Knochenfestigkeit charakterisiert ist, welche zu einem erhöhten Frakturrisiko prädisponiert. Die Knochenfestigkeit spiegelt dabei primär das Zusammenwirken von Knochendichte und Knochenqualität wider. (Leitlinie DV 2009; Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der steoporose NIH Consensus Development Panel on steoporosis 2001)

6 DV Basisdiagnostik Spezifische Anamnese + Befund steodensitometrie (DXAScan DualXRayAbsorptiometrie ) Empfehlung: DXA GesamtLWS und GesamtFemur Für die Beurteilung ist der niedrigste Messwert der Gesamtareale ausschlaggebend. Röntgen Zur Frakturabklärung kann eine Röntgenaufnahme der BWS und LWS in zwei Ebenen durchgeführt werden. ggf. Laborwerte (z.b. SerumCa 2+, SerumPhosphat, GammaGT, AP, Krea, TSH, Vit. D3, usw.) (Leitlinie DV 2009; Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der steoporose NIH Consensus Development Panel on steoporosis 2001)

7 DXAScan DualXRayAbsorptiometrie Wirbelsäule Proximaler Femur

8 Definition Nach der gültigen Definition liegt eine steoporose vor, wenn der Messwert der Knochendichtemessung mindestens 2,5 Standardabweichungen unter dem Durchschnitt der geschlechtsgleichen 30jährigen Gesunden (peak bone mass) liegt, d.h. ein TWert 2,5 vorliegt. Zwischen 1 und 2,5 Standardabweichungen (TWert) wird von einer steopenie gesprochen.

9 Wann liegt erhöhtes Frakturrisiko vor? Erhöhtes Frakturrisiko: Beispiele für TWerte in Abhängigkeit von Lebensalter und Geschlecht, die im Mittel mit einem 30%igen Frakturrisiko für Wirbelkörper und proximale Femurfrakturen in 10 Jahren assoziiert sind. Frau Lebensalter in Jahren Mann TWert (niedrigerer Wert der beiden Messungen an der LWS und dem prox. Gesamtfemur) , , , ,5 <75 <85 2,0 Leitlinie DV 2009; Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der steoporose

10 Beeinflussung des erhöhten Frakturrisikos durch weitere Risikofaktoren Leitlinie DV 2009; Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der steoporose

11 steodensitometrie im Kontext der DV Leitlinen Risiko > 20% Risiko > 30% Klinische Risikofaktoren Basisdiagnostik Therapie

12 Basistherapie Generelle steoporose und Frakturprophylaxe Muskelkraft, Koordination und Stürze Empfehlenswert ist eine regelmäßige körperliche Aktivität mit der Zielsetzung, Muskelkraft und Koordination zu fördern (BD). Eine Immobilisation sollte vermieden werden (C). Ernährung und Lebensstil Untergewicht (Body Mass Index < 20) ist ein starker Risikofaktor für osteoporotische Frakturen (A). Eine Zufuhr von 1000 mg Kalzium täglich mit der Nahrung ist bei den meisten Personen ausreichend (D) Ein schwerer Vitamin DMangel lässt sich durch eine mindestens 30minütige tägliche Sonnenlichtexposition von Gesicht und Armen vermeiden (C). Bei geringeren Expositionszeiten sollte eine medikamentöse Supplementierung mit 1000 Einheiten Vitamin D3 täglich in Erwägung gezogen werden (B). (Leitlinie DV 2009; Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der steoporose NIH Consensus Development Panel on steoporosis 2001)

13 Präparate mit fraktursenkender Wirkung Postmenopausale Patientin (Empfehlungsgrad A): Ibandronat, Alendronat, Risedronat und Zoledronat Estrogene Raloxifen PTH 134, PTH 184 Strontiumranelat Für alle o.g. Präparate ist eine Verminderung von Wirbelkörperfrakturen nach 3 Jahren in ähnlichem Umfang nachgewiesen. Bei postmenopausalen Frauen, die primär wegen vasomotorischer Symptome mit Estrogenen therapiert werden, ist mit Ausnahme sehr niedrig dosierter Präparate in der Regel keine weitere spezifische steoporosetherapie erforderlich. Leitlinie DV 2009; Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der steoporose

14 Weitere steoporosetherapeutika Zusätzliche steoporosetherapeutika, die zur Therapie der postmenopausalen steoporose zugelassen sind, deren Wirkung in Bezug auf eine Senkung von Wirbelkörperfrakturen aber mit einem niedrigeren "Evidenz Grad (BD) belegt ist. Zu diesen Präparaten zählen: Alfacalcidol (B), Calcitonin (B), Etidronat (B), Fluoride (B) und Nandrolon Decanoat (D). Indikationen für die Verordnung sind die Unverträglichkeit gegen Präparate des Empfehlungsgrads A oder die Patientenpräferenz (D). Leitlinie DV 2009; Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der steoporose

15 Kombinationstherapien? Eine Empfehlung für eine Kombinationstherapie kann derzeit nicht ausgesprochen werden. Eine Ausnahme: Hormontherapie wegen postmenopausalen Beschwerden, von der auszugehen ist, dass sie keine volle Wirksamkeit auf den Knochstoffwechsel hat. In diesem Fall ist eine Kombination mit einem spezifischen steoporosepräparat vertretbar (D). Leitlinie DV 2009; Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der steoporose

16 Verlaufskontrollen unter steoporosetherapie? Nach Einleitung einer spezifischen medikamentösen Therapie klinische Untersuchungen in 36monatlichen, später in 612monatlichen Abständen Schmerzen, Funktionalität, Risikofaktoren, Umsetzung der Basismaßnahmen, Gewicht und Größe (D). Knochendichtemessungen sind nur bedingt tauglich (B). ReEvaluation mittels DXAMessung nach 2 Jahren (D) (bei Glukokortikoiden nach 612 Monaten). Ein Nichtanstieg der Knochendichte unter einer antiresorptiven Medikation ist kein Hinweis für eine verminderte fraktursenkende Wirkung (B). Es gibt derzeit keine evaluierten Kriterien für ein medikamentöses Therapieversagen außer zunehmende Frakturrate. Leitlinie DV 2009; Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der steoporose

17 Umstellung der steoporosetherapie? Bei folgenden Konstellationen sollte Therapie auf ein anderes Medikament umgestellt werden, 1. wenn es unter einer Therapie mit Bisphosphonaten, Strontiumranelat oder Raloxifen zu einem signifikanten Abfall der Knochendichte kommt (D). 2. wenn unter einer Therapie zwei oder mehr osteoporotische Frakturen innerhalb von 3 Jahren auftreten. Die empfohlene minimale Behandlungsdauer beträgt 35 Jahre. Leitlinie DV 2009; Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der steoporose

18 Die Frau mit Mammakarzinom

19 Risikofaktoren für Knochenfrakturen bei MaCa (Hadji et al., SABCS 2007) Validierte Risikofaktoren AntihormonTherapie TScore < 1,5 Alter > 65 niedriger BMI (< 20 kg/m 2 ) Hüftfrakturen in der Familienanamnese Brüchigkeitsfrakturen nach dem 50. Lebensjahr in der Anamnese rale Kortikosteroidtherapie > 6 Monate Mögliche Risikofaktoren Chemotherapie Strahlentherapie Geringes Körpergewicht Frühzeitige Menopause (PF) Rauchen Validierung in großen prospektiven populationsbasierten Studien AH: Studien bei postmenopausalen Patientinnen mit ER+ MammaCa

20 Frakturindizes in Studien mit Aromatasehemmern (Hadji et al., SABCS 2007) AHStudie N FollowUp Median (Monate) Aromatasehemmer (%) Tamoxifen (%) pwert ATAC ,7 < 0,0001 BIG ,7 4,0 < 0,001 BIG ,6 5,8 < 0,001 IES ,9 0,003 ARN ,015 Placebo % MA ,3 4,6 0,25 1. Howell A, et al. Lancet. 2005;365:6062; 2. Thurlimann B et al. N Engl J Med. 2005;353: ; 3. Coombes RC et al. Lancet. 2007;369:559570; 4. Jakesz R et al. Lancet. 2005;366:455462; 5. Goss PE et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97: ; Coates AS et al. J Clin. ncol. 2007; 25:486492

21 ATACStudie: Frakturraten im Studienverlauf: Kein Carryver Effekt Jährliche Frakturraten* (%) 4 3 Tamoxifen (T) Anastrozol (A) 2 1 RR=1,55 p<0,0001 RR=1,03 p=0, Zeit seit Randomisation (Jahre) Forbes, SABCS, 2007

22 Empfehlungen MammaCaPatientin bei Beginn einer AHTherapie TScore 2,0 Keine Risikofaktoren 2 der folgenden Risikofaktoren TScore < 1,5 TScore < 2,0 Alter >65 Jahre Niedriger BMI (<20 kg/m 2 ) Hüftfraktur in der Familienanamnese Calcium Brüchigkeitsfraktur in der Anamnese rale Kortikoidtherapie >6 Monate und Vitamin D Raucherin Substitution Risikostatus und BMD alle 12 Monate untersuchen Bisphosphonat Calcium und Vitamin D Substitution BMD alle 12 Monate untersuchen Bisphosponat Calcium und Vitamin D Substitution BMD alle 12 Monate untersuchen

23 ARIBN Studie: Ibandronat oral schützt vor Anastrozol induziertem Knochenmasseverlust Zusammenfassung des Studiendesigns und der Folgeuntersuchungen Lester et al., ASC 2007 Poster and Clin Cancer Res 2008,14(19) :

24 Empfehlung der AG e.v.

25 steoporosetherapie mit Bisphosphonaten Substanz Darreichung steoporoseprävention steoporosetherapie Substanz Alendronat Tbl. 1x/Wo. + Generika 70mg +/ Vit.D3 Fosavance 70mg Etidronat Tbl. 2x tgl. für 14 Tage alle 3 Monate + + Generika 200mg Clodronat Tbl. 2x tgl. stac 520mg i.v. einmalig Bonefos 1500mg Risedronat Tbl. 1x tgl. + Actonel 5mg Tbl. 1x/Wo. + + Actonel 35mg Ibandronat Tbl. 1x monatl. + Bonviva 150mg i.v. alle 3 Mon. + Bonviva 3mg Zoledronat i.v. alle 36 Mon. Zometa 4mg i.v. 1x/Jahr + Aclasta 5mg

26 Struktur der Bisphosphonate Aminobisphosphonate NichtAminoBPs NH 2 CH 3 N (CH) 2 P C P N P C P H H CH 2 P C H P Zoledronat N Na H Pamidronat NH 2 (CH) 2 ) 3 P C P H Alendronat CH 3 Etidronat Cl S P C P H Tiludronat CH 2 CH 3 N (CH) 2 ) 4 Cl H P C H P Risedronat Na (CH) 2 ) 2 P C H P Ibandronat P C P Cl Clodronat

27 Wirkungsmechanismen Bisphosphonate 1 3 Hemmung der resorptiven Aktivität Verzögerung der Differenzierung Effekte auf steoklasten 2 Hemmung der sekretorischen Aktivität, t, Verlangsamung des Nachschubs durch Vorläuferzellen Effekte auf osteoblastäre Zellen 4 Förderung der Apoptose Lokale Freisetzung während der Resorption Konzentration im steoid und unter dem steoklast nach Parfitt et al., JBMR 11: (1996) 5 Einfluss auf die Liningcells mit Hemmung der steoklastenstimulation

28 steoklast bei der Arbeit

29 Bisphosphonate steoporose und Verlust der Knochenstabilität Adjuvante Therapieansätze ssäre Filiae Prof. I. J. Diel

30 Rationale Bisphosphonate Primär Tumor Angiogenese Nach Mundy GR, et al. Nature Reviews Cancer. 2002;2: Invasion Angiogenese Hemmung Reduktion der MatrixInvasion Synergismus mit Zytostatika Induktion der Tumor Apoptose Immunstimulation Reduktion des Homing am Knochen Metastasen Mikrometastasen Adhäsion & Extravasation Ansammlung in Kapillaren

31 Rationale Bisphosphonate Antineoplastische Wirkung bereits in Mammakarzinom, Prostatakarzinom, Myelom, Pankreaskarzinom und steosarkomzellreihen in vitro nachgewiesen. 14 Induktion von Apoptose in Myelomzellen 5,6 und Mammakarzinomzellen nachgewiesen. 7 1 Senaratne et al., 2000; 2 Hiraga et al., 2001; 3 Jagdev et al., 2001; 4 Croucher et al., 2003; 5 Shipman et al., 1998; 6 Derenne et al., 1999; 7 Senaratne et al., 2000

32 Mammakarzinom Adjuvante Situation

33 Rationale Bisphosphonate Diel et al. (1998, 2000) 302 Frauen mit einem primären Mammakarzinom. Prä/postmenopausal Clodronsäure mg/d p.o. (n=157) oder Plazebo (n= 145) für drei Jahre zur Prävention von ossären Metastasen. FollowUp 36 Monate. Ergebnisse Knochenmetastasen 7% (n=11) versus 17% (n=25) [p<0,002], viszerale Metastasen 13% (n=19) versus 29% (n=42) [p<0,001], Effekt während Einnahme am höchsten und Reduktion Benefit im weiteren Verlauf.

34 Metastasenprophylaxe mit Clodronat: Mortalität 1 Clodronat Wahrscheinlichkeit 0,8 0,6 0,4 0,2 P=0.001 Kontrollen Gesamtüberleben (Jahre) Diel et al. New Engl J Med 1998

35 Rationale Bisphosphonate Powles et al. (2002) Frauen mit einem primären Mammakarzinom. Prä/postmenopausal Clodronsäure mg/d p.o. oder Plazebo für zwei Jahre. Zur Prävention von ossären Metastasen. FollowUp 5 Jahre. Ergebnisse Knochenmetastasen 12% (n=63) vs. 15% (n=80) [p=0,127], Effekt während Einnahme am höchsten, Reduktion Benefit im weiteren Verlauf, kein signifikanter Effekt auf Frequenz nichtossärer Metastasen [21% versus 24% (p=0,26)], jedoch besseres Gesamtüberleben (p=0,047

36 Mortalität MEDICATIN PERID P= 0.2 PST MEDICATIN PERID P=0.02 VERALL P= KaplanMeier verall Survival Powles et al. J Clin ncol 2002;20:321924

37 prämenopausal???

38 ABCSG12Studie: Studiendesign Multizentrische Phase IIIStudie prämenopausale MammaCaPatientinnen I & II P (+XRT) Therapiedauer 3 Jahre Followup 2 Jahre Goserelin 3,6 mg/28 Tage R A N D M I Z E Tamoxifen 20 mg/d + ZL 4 mg alle 6 Monate Tamoxifen 20 mg/d Anastrozol 1 mg/d + ZL 4 mg alle 6 Monate Anastrozol 1mg/d Baseline 6 Monate BMD BMD Gnant MF et al., J Clin ncol Jahre final BMD

39 Knochendichte von Patientinnen unter totaler Östrogenblockade und steoprotektion mit Zoledronsäure Tam+Z TScore (Standardabweichung) Tamixofen und Zolendronat nur Tamoxifen Anastrozol und Zolendronat nur Anastrozol Ana+Z Tam p< Ana p< Monate nach Randomisierung Gnant et al J Clin ncol 2007

40 ABCSG12: Krankheitsfreies Überleben (DFS) mit Zoledronsäure DFS % Reduktion des Risikos für ein Ereignis um 36% No. of Hazard ratio (95% CI) events/ # at risk vs No ZL P Wert ZL 54/ 899 0,643 (0,46; 0,91) 0,011 No ZL 83/ Zeit seit Randomisierung (Monate) Gnant MF et al., J Clin ncol. 2007

41 postmenopausal???

42 ZFAST Studiendesign n=1065 Patientinnen Einschlusskriterien: ER+/PgR+ früher Brustkrebs Postmenopausal TWert 2 Stratifkation: Adjuvante CTx TWert R A N D M I Z E UPFRNT Letrozol 2,5 mg/tag Zoledronat 4 mg alle 6 Monate DELAYED Letrozol 2,5 mg/tag Start der ZoledronatTherapie: BMD TWert < 2 oder Fraktur *ZMETAFemara Adjuvant Synergy Trial; Therapie 5 Jahre Eidtmann et al. Presented at 31 th SABCS, December ; San Antonio, Texas USA; # 44

43 ZFASTStudie Krankheitsfreies Überleben (DFS) nach 36 Monaten Patientinnen mit DFSEreignis* (%) % 35% 2,8% 3,2% 3,9% 6,0% 40% p=0, Monate 24 Monate 36 Monate 4,9 % 8,1 % Eidtmann et al. Presented at 31 th SABCS, December ; San Antonio, Texas USA; # 44

44 Empfehlung der AG e.v.

45 Aktuelle Studien zum adjuvanten Einsatz der Bisphosphonate GAIN (German Adjuvant Intergroup Nodepositive Study Arm A1: Epirubicin 150 mg/m² q 2 w Paclitaxel (Taxol ) Cyclophosphamide 225 mg/m² 2500 mg/m² q 2 w q 2 w Arm B1: Ibandronate 50 mg daily 2 yrs Pegfilgrastim Darbepoetin alfa or Epoetin beta Arm A2: Epirubicin mg/m² Cyclophosphamide 600 mg/m² q 2 w Paclitaxel (Taxol ) 67.5 mg/m² q 1 w Capecitabine 2000 mg/m² d 114 q 3 w Arm B2: bservation Pegfilgrastim Darbepoetin alfa or Epoetin beta

46 Aktuelle Studie zum adjuvanten Einsatz von Ibandronat ICE (Ibandronat Capecitabine Elderly Women) Ältere Patientinnen >64 Jahre mit primärem Brustkrebs R A N D M IS A TI N Ibandronat 50 mg oral täglich oder 6 mg i.v. q4w, 2 J. Capecitabine 2000 mg/m 2 x 6 + Ibandronat 50 mg täglich oder 6 mg i.v. q4w, 2 J. Patientinnen ER+ u/o PR+ erhalten Anastrozol für 5 Jahre

47 Femzone FlowChart Arm A Kontrolle Randomisierung Arm B Kontrolle P 5 Jahre adjuvant Letrozol 2,5 mg/ Tag Zoledronat 4 mg alle 34 Wochen

48 Übersicht der Evidenz von Bisphosphonaten beim Mammakarzinom Neoadjuvanz P Adjuvanz Metastasen Palliation prämenopausal postmenopausal AZURE neoadjuvant Kombination CTx und ZL reduziert RITS um 33% und PCR um 88% im Vergleich zur alleinigen CTx FEMZNE neoadjuvant Letrozol vs. Letrozol + Zoledronat GAIN Dosisintensivierte Chemoth. +/ Ibandronat p.o. (Prä u. postmenopausal) ABCSG12 ZL verbessert DFS um 36% vs. endokriner Therapie allein nach 60 Monaten CTx = Chemotherapie; ZL = Zoledronat; RITS = Residual Invasive Tumor Size; pcr = Pathological Respond Rate; DFS = Diseasefree survival; SRE = skeletal related event ICE Capecitabine Chemoth. +/ Ibandronat oral vs. i.v. ZFAST/ ZFAST ZL upfront reduziert Rezidivrate um 40 % vs. delayed Einsatz nach 36 Monaten Mammakarzinom: SREReduktion 39%

49 Kiefersteonekrosen (KN) in Studien mit adjuvanter Bisphosphonatgabe Patientinnen Status KN Prozent ABCSG Prämenopausal 0 0 % ZFAST/ZFAST 1667 Postmenopausal 1 0,09 % AZURE 3360 Prä/Postmenopausal 16 1,2 % Konsensusarbeitsgruppe Kiefersteonekrosen der Senologie Fehm T., Felsenberg D., Hadji P., Krimmel M., Solomayr E., Wallwiener D., Bisphosphantassoziierte Kiefersteonekrose: Empfehlungen zur Prävention und Therapie. Senologie Zeitschrift für Mammadiagnostik und therapie. Juni 2009 Zertifizierung/Akkreditierung nach DIN:IS; EBCG; DKG, DGS; EUSMA

50 Spezialsprechstunde für bisphosphonatassoziierte Knochennekrosen Poliklinik der MKGKlinik am Universitätsklinikum Erlangen Glückstrasse Erlangen Sprechzeiten: Mittwochs 14:00 17:00 Uhr und nach Vereinbarung Terminvereinbarung: Telefon: Zertifizierung/Akkreditierung nach DIN:IS; EBCG; DKG, DGS; EUSMA

51 Schlussfolgerung Bisphosphonate steoporose und Verlust der Knochenstabilität Adjuvante Therapieansätze ssäre Filiae Prof. I. J. Diel