Probiotika/Präbiotika/Synbiotika in der Säuglingsernährung was ist Evidenz? M. Radke, Zentrum für Kinder und Jugendmedizin Potsdam Brixen,

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1 Probiotika/Präbiotika/Synbiotika in der Säuglingsernährung was ist Evidenz? M. Radke, Zentrum für Kinder und Jugendmedizin Potsdam Brixen,

2 Inhalt Darmflora Zahlen, Fakten Ökosystem Darmflora Probiotika Historie, Definition Funktionen, Wirkungen Klinische Anwendung Präbiotika Definition Funktionen, klinische Anwendung Synbiotika 2

3 Was ist die wichtigste Frage zum Einsatz von Probiotika bei Kindern? Sind Probiotika sicher? Ja, insofern definierte Beurteilungskriterien eingehalten werden: Bericht der AG Probiotische Mikroorganismenkulturen in Lebensmitteln am BgVV, Oktober 1999 Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food (Report of a FAO/WHO Working Group, Ontario, May 2002) Die FDA (Food and Drug Administration) hat einer Reihe von Milchsäurebakterien den sog. GRAS-Status (generally recognized as safe) zuerkannt Aktuellste Studie zu Toleranz und Sicherheit: Saavedra, JM et al.: Long-term consumption of infant formulas containing live probiotic bacteria: tolerance and safety (Am J Clin Nutr 79, 2004, 261) 3

4 Wie bewerten Fachgremien Konzepte zur Beeinflussung der Darmflora? Beurteilung der ESPGHAN (2011): JPGN (2011) 4

5 Ökosystem Darmflora Zahlen und Fakten Darmflora des Erwachsenen: (75 kg, 1,78 m): Hautoberfläche ca. 2 m 2 Darmoberfläche: m 2 > 100 Billionen (10 14 ) Bakterien = 10-mal mehr als menschliche Zellen im Körper > 1000 verschiedene Spezies Gesamt-Genpool >100-mal größer als das menschliche Genom Biomasse 1-2 kg 5

6 Ökosystem Darmflora Wo befinden sich welche Bakterien? Dünndarm Anzahl der Bakterien: Ca /ml Inhalt z.b. Laktobazillen, grampositive Kokken Magen Anzahl der Bakterien: Ca /ml Inhalt z.b. Helicobacter pylori Dickdarm Anzahl der Bakterien: Ca /g Inhalt Bacteroides, Bifidusbakterien, Clostridien, Peptostreptokokken, Fusobakterien, Laktobazillen, Enterobakterien, Enterokokken, Eubakterien nach Gibson&Collins

7 Ökosystem Darmflora Qualitative und quantitative Änderung mit der Zeit Log 10 CFO/g Stuhl Weanlings Säuglinge Bacteroides, Eubakterien, Peptococcacea Bifidusbakterien E. coli, Streptokokken Kleinkinder Laktobazillen C. perfringens Erwachsene Beginn der Keimbesiedlung nach der Geburt Lebenstag: Besiedlung mit aeroben Keimen Lebenstag: Übergangsphase Lebenstag Stillen (:SMN Dominanz Mischflora Bifidusbakterien Beginn mit Beikost: Mischflora ab 2-3 Jahre: Erwachsenenflora nach Walker, JPGN 2000; 30(Suppl 2):S2-S7 7

8 Ilja Iljitsch Metschnikow Илья Ильич Мечников ( ) The prolongation of life 1st ed. New York, Putcam Sons (1908) Beiträge zu einer optimistischen Weltauffassung J.F. Lehmanns Verlag, München (1908) Postulat: die lange Lebenserwartung einiger Ethnien ist die Folge einer Balance zwischen pathogenen und nonpathogenen Darmbakterien durch Konsumtion fermentierter Milch mit darin lebenden Mikroorganismen 8

9 Probiotika (griechisch: pro bios = für das Leben) Definitionen Fuller, 1989 spezielle Präparationen aus lebenden Mikroorganismen, die die Intestinalflora nach oraler Gabe positiv beeinflussen und auf ihr Gleichgewicht einen günstigen Effekt ausüben Salminen et al., 1998 lebender, mikrobieller Zusatz, der für die Gesundheit von Vorteil ist (!) WHO/FAO, 2001 lebende Mikroorganismen, die, in der richtigen Menge aufgenommen, für die Gesundheit von Nutzen sind

10 Als Probiotika anerkannte Bakterienspezies Laktobazillen L. acidophilus, L. casei, L. reuteri, L. rhamnosus L. crispatus, L. delbrucki, L. gallinarum, Lactococcus lactis, L. gasseri, L. johnsonii, L. paracasei, L. plantarum Bifidobakterien B. lactis, B. adolescentis, B. animalis, B. bifidum, B. breve, B. infantis, B. longum Andere Spezies E. coli Nissle Saccharomyces boulardii Bacillus subtilis, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Pediococcus pentosaceus,, Sporolactobacillus inulinus, Streptococcus thermophilus 10

11 Funktionen, Wirkungen Hemmung des Wachstums pathogener Mikroorganismen durch: Absenken des luminalen ph-wertes (Azetat, Butyrat, Laktat) Stimulation der Defensin-Produktion durch Epithel- und Paneth-Zellen Sekretion bakterizider Proteine Resistenz gegenüber Kolonisation pathogener Bakterien (Besetzung ökologischer Nischen) Stimulation der Immunantwort Induktion der Expression und Sekretion antiinflammatorischer Zytokine (IL 10, TGFß, Cox2) Stimulation der IgA-Produktion Hemmung entzündungsfördernder Mediatoren (TNF-α, IFN-γ) T-Zell-Aktivierung Voraussetzungen für Wirksamkeit: Überleben der Bakterien im Wirtsorganismus nach Ingestion Aufrechterhaltung einer hohen Keimzahl durch tägliche orale Zufuhr von 10 8 bis Mikroorganismen Adhäsion der Bakterien an menschliche Enterozyten durch mikrobielle Oberflächen-Polysaccharide bzw. Proteine 11

12 Muttermilch als Probiotika-Quelle Nachweis von Bifidobakterien in Muttermilch Gueimonde M et al. Neonatology 2007; 92:

13 Wie gelangen die Bifidobakterien in die Muttermilch? - von der Hautoberfläche der Stillenden? - durch Translokation aus dem Darm der Stillenden? Molekulargenetischer Nachweis genetisch identischer Bifidobakterien in mütterlichem Blut, in Muttermilch und in den Fäzes des gestillten Säuglings Perez et al., Pediatrics 2007; 119:e724-e732 13

14 Bisheriger präventiver und therapeutischer Einsatz von Probiotika Gastroenteritis Chronisch entzündliche Darmerkrankungen Nahrungsmittelallergie Reizdarmsyndrom (IBS) H. pylori-besiedlung/infektion Atopisches Ekzem Nahrungsmittelallergie Neonatale Infektionen/nekrotisierende Enterokolitis (NEC) Häufige ambulant erworbene Infektionen bei Kindern 14

15 Probiotika in der Neonatologie Wissenschaftliche Rationale (I) Malnutrition und Energiemangel alterieren die intestinale Barrierefunktion und erhöhen die intestinale Permeabilität auch von Endotoxinen Malnutrition makes the gut leaky (Welsh, Gut, 1998, Alscher, AJP, 2001) Immature Enterozyten reagieren nach einer inflammatorischen Stimulation mit einer exzessiven Produktion proinflammatorischer Zytokine (Nanthakumar, Proc.Nat.Acad.Sci. 2000) Probiotika (VSL#3) reduzieren die TNFα- und IFNγ-Sekretion (Madsen, Gastroenterol. 2002, Jijon, Gastroenterol. 2004) 15

16 Beeinflussen Probiotika (z.b. B. lactis) intestinale Entzündungen? Mohan et al., J Clin Microbiol 2006 Mohan et al., Pediatr Res 2008 Vorkommen von Bifidusbakterien im Stuhl Säuglinge (%) mit Bifidusbakterien im Stuhl B. lactis-gruppe Plazebo-Gruppe 92.3% 92.42% 89.65% 69.23% 53.57% 48.14% Woche 1 Woche 2 Woche 3 *p= 0,014 B. lactis Plazebo 16

17 Nekrotisierende Enterokolitis (NEC) NEK Portalvenöse Luft Ursache unklar Hauptrisikofaktoren (nach Claud & Walker, Harvard Medical School Boston): - Frühgeburt - Enterale Ernährung - Gestörte Darmbesiedlung 17 Claud EC and Walker AW, FASEB Journal 2001;15:

18 Effekt von Probiotika auf die NEC-Inzidenz (Bell-Stadium 2) Deshpande et al. Lancet 2007 AlFaleh et al., The Cochrane Collaboration 2008 Anzahl der Frühgeborenen Probiotika NEC/insgesamt keine Probiotika NEC /insgesamt RR (fixed) (95%CI) Deshpande et al. (7 Studien) 15/703 38/ [0.20,0.65] The Cochrane collaboration (5 Studien) NNT= [0.17,0.60] 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 zugunsten der Behandlung 1 1,1 zugunsten der Kontrollen Kritische Aspekte der Metaanalysen: unterschiedliche Probiotika Bifidobact, LGG, St. thermophilus u.a. verschiedene Dosierungen und Anwendungsdauer 18 unterschiedliche Ernährung

19 Beziehungen zwischen Probiotikaapplikation und ausgewählten Outcome-Kriterien bei Frühgeborenen Szajewska, Early Hum Dev

20 Metaanalyse: Effekt von Probiotika auf die Zeit bis zum vollen enteralen Nahrungsaufbau bei Frühgeborenen Deshpande, G. et al. Lancet 2007;369:

21 Gastroenteritis-Prophylaxe durch Probiotika Saavedra, J. et al., Lancet 344: 1046 (1994) Konzept: doppelblind, placebokontrolliert, randomisiert 55 Säuglinge und Kleinkinder (Alter 5 bis 24 Monate) Dauer minestens 14 d Bifidobakterien 1,9 x 108 KbE/g + S. thermophilus 0,14 x 108 KbE/g Supplementierte Kontrollgruppe p Formulanahrung (n = 26) (n = 29) Krankheitsepisoden (n) 2 (6,9 %) 8 (31,0 %) 0,035 Krankheitsdauer (d) 4,0 4,3 > 0,5 Anzahl der Stühle/d 6,7 6,7 > 0,5 Stuhlgewicht (g) > 0,5 Rotavirus-Nachweis vor Erkrankung 3 (10,3 %) 10 (38,5 %) 0,025* Rotavirus-Nachweis 2 (6,8 %) 5 (19,2) 0,236* während Erkrankung *Fischer- Test 21

22 Gastroenteritis-Therapie mit Probiotika ESPGHAN-Studie, Guandalini et al., JPGN 30 (2000), 54 Dauer der Diarrhoe bei Verabreichung von: ORL (Gruppe A, n=140) ORL + LGG (10 10 KbE/250 ml), (Gruppe B, n=147) Gesamtes Kollektiv (n=287) Patienten mit Rotavirus-Diarrhoe (n=101) 71,9 + 35,8 h 76,6 + 41,6 h 58,3 + 27,6 h (p=0,03) 56,2 + 16,9 h (p<0,008) Krankheitsdauer > 7 d 10,7 % d. Pat. 2,7 % d. Pat. (p<0,01) 22

23 Probiotika bei Gastroenteritis: Therapie mit LGG Diarrhoedauer (Van Niel,, C.W. et al., Pediatrics 109 (2002), 678, Metaanalyse aus 26 bzw. 9 Studien) Simakachorn Guandalini Shornikova Shornikova Shornikova Kaila Pearce Gesamt Mittlere Differenz der Diarrhoedauer in Tagen (LGG minus Kontrollgruppe)

24 Chronisch entzündliche Darmerkrankungen Bisher in randomisierten klinischen Studien eingesetzte Probiotika E. coli Nissle 1917 Lactobacillus GG (LGG) VSL#3 S. boulardii Ergebnisse: Datenlage spärlich Remissionserhaltung bei C. ulcerosa durch E. coli Nissle 1917 (EcN) bei Erwachsenen (Kruis et al., 2005) bei Kindern (Henker et al. 2008) bei Kindern (Miele et al. 2009) 24

25 Chronisch entzündliche Darmerkrankungen Remissionserhaltung bei 29 Kindern mit C. ulcerosa durch VSL#3 (Miele et al. 2009) Kriterium Steroide/5-ASA Steroide/5-ASA Signifikanz + VSL#3 (n = 14) + Plazebo (n = 15) Erreichte Remission 13 (92,8 %) 4 (36,4 %) p < 0,001 Rezidiv nach 1 Jahr 3 von 14 (21,4 %) 11 von 15 (73,3 %) p = 0,014 Endoskopischer Score nach 6 Monaten p = 0,05 nach 12 Monaten Histologischer Score nach 6 Monaten p = 0,01 nach 12 Monaten 25

26 Primäre Prävention der atopischen Dermatitis mit Probiotika (Kaliomäki et al., Lancet, 357, 1076, 2001) 68 Kinder erhielten Plazebo, 64 LGG (1x10 10 KbE/d) 132 Hochrisiko-Kinder für Allergien Ein atopisches Ekzem hatten 46 % der Plazebound nur 23 % der LGG- Patienten Plazebo LGG 26

27 Kopp et al., Pediatrics 2008:121;e849 Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of Probiotics for primary prevention: no clinical effects of Lactobacillus GG supplementation Ergebnis: Atopische Dermatitis bei 14 von 50 Kindern (28 %) aus der Verumgruppe bzw. bei 12 von 44 in der Placebogruppe (27,3 %) gleich häufig 27

28 Präventiver Effekt einer präpartalen Probiotika-Applikation (B. bifidum, B. lactis, Lactococcus lactis) an Schwangere auf die Häufigkeit der Neurodermitis der Kinder im Alter von 3 Monaten und kumulativ bis zu 2 Jahren Niers et al

29 Bedeutung und Relevanz von Probiotika bei CID im Kindesalter CID = Common infectious diseases häufige oder verbreitete Infektionskrankheiten Infektionen der oberen und unteren Atemwege wie Husten und Schnupfen gastrointestinale Infektionen wie Durchfälle, Übelkeit und Erbrechen Mittelohrenentzündung etc. gehören im Kindesalter zu den häufigsten Erkrankungen Hohe Infektionsrate im Kindesalter Kleinkinder 7-10-mal jährlich erkältet Erwachsene nur 2-5-mal jährlich erkältet 29

30 DRINK Studie Decrease the Rate of Illness in Kids Ziel Design Teilnehmer Einfluss des Verzehrs eines fermentierten Milchprodukts mit L. casei DN auf das Auftreten von häufigen Infektionskrankheiten multizentrische, randomisierte, plazebokontrollierte Doppelblindstudie 639 gesunde Kinder (3-6 Jahre) in 358 amerikanischen Kindertagesstätten Produkte Aktives Produkt: fermentierten Milchprodukts mit L. casei DN Plazebo: nicht fermentiertes angesäuertes Milchgetränk (identisch in Geschmack und Nährstoffzusammensetzung) Dosis Studiendauer täglich 200 ml des aktiven Produkts oder Plazebo 4 Monate (3 Monate Produktverzehr + 1 Monat Follow-up) Merenstein et al., Eur J Clin Nutr

31 Die DRINK-Studie: Methoden und Ergebnisse Erfassung der Realsituation: Tagebuch der Eltern + wöchentliche Befragung der Eltern per Telefon Primäre Studienergebnisse Signifikante Reduktion der Häufigkeit von verbreiteten Infektionskrankheiten um 19% ( p=0,046) Einschränkung: Kein Rückgang der Fehltage oder Änderung der täglichen Aktivitäten der Kinder (p= 0,91) Sekundäre Studienergebnisse 24% weniger Magen-Darm-Infekte (p=0,042) z.b. Durchfall, Übelkeit, Erbrechen 18% weniger Infektionen der oberen Atemwege (p=0,036) (z.b. Ohrenentzündungen, Sinusitis und Streptokokkenbefall) Merenstein et al., Eur J Clin Nutr

32 Präbiotika Definition: Nicht verdauliche Lebensmittelbestandteile (z.b. Oligosaccharide), die selektiv die Aktivität oder das Wachstum einzelner oder weniger Bakterien im Darm stimulieren, welche die Gesundheit verbessern Gibson & Roberfroid. J Nutr 1995; 125: Galaktooligosaccharide (GOS) n= Fruktooligosaccharide (FOS) n=1-54

33 Präbiotika weitgehend gesicherte Wirkungen Keine Digestion durch menschliche Enzymsystem klassische Ballaststoffe Immunmodulation Beeinflussung der Intestinalflora: Bifidobakterien und Lactobacillen Zunahme von Stuhlvolumen und -frequenz Antimikrobielle Wirkung Mikrobielle Fermentation von Oligosacchariden zu Milchsäure u. kurzkettigen Fettsäuren Energiequelle für Kolonozyten u. Lymphozyten 33 ph Sherman et al. 2009

34 Präbiotikum = Präbiotikum? Humane Milcholigosaccharide (HMO) unterscheiden sich strukturell von den in Säuglingsnahrungen verwandten Präbiotika Kunz et al., 2009 Monosaccharid Glukose Galaktose N-Acetylglucosamin Fucose N-Acetylneuramin-säure (NANA) Fruktose Xylose Muttermilch Spuren Präbiotika Arabinose

35 Kumulative Inzidenz von Infekten bei Kindern im ersten Lebenshalbjahr Arslanoglu et al Short chain GOS/long chain FOS p < 0,05 p < 0,05 35

36 Steigerung der Anzahl von Bifidobakterien (schwarze Säulen) und Reduzierung der pathogenen Bakterienstämme Bacteriodes (dunkelgrau), Clostridien (weiß) und Enterobacteriacae (hellgrau) durch Zufuhr von GOS/FOS bei Kindern unter partieller (oben) bzw. vollständiger Formulaernährung Magne et al

37 Vorbild der Natur Muttermilch = Synbiotikum!? Stillen = Immunonutrition!? gestillte Säuglinge erkranken weniger häufig und weniger schwer an infektiösen Durchfallerkrankungen (WHO-Daten; Quigley et al.,2007) haben seltener Mittelohrentzündungen (Chantry et al., 2006) und respiratorische Infekte (Quigley et al., 2007) mit Mutter oder Spenderinnenmich ernährte Frühgeborene erkranken weniger häufig und weniger schwer an nekrotisierender Enterokolitis (NEK), (Lukas et al., 1990; Schur et al., 2008) 37

38 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! 38