Der Einsatz von IVIg in der assistierten Reproduktion

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1 Sonderdruck aus 1/2016 REPRODUKTIONSMEDIZIN Der Einsatz von IVIg in der assistierten Reproduktion Ergebnisse einer Studie des Kinderwunschzentrums Wiesbaden M. Amrani 1, B. Borzager 1, U. Zier 2, E. Schwaab 3, T. Hahn 1, M. Schorsch 1 Die immunologischen Reaktionen bei der Implantation des Embryos sind komplex, Störungen können zu wiederholtem Implantationsversagen, Fehlgeburten sowie verminderter Schwangerschafts- und Lebendgeburtenrate nach Maßnahmen der assistierten Reproduktion führen. Um mehr über die Wirksamkeit der Therapie mit intravenösen Immunglobulinen (IVIg) bei Frauen bzw. Paaren mit immunologischen Risikofaktoren für wiederholtes Implantationsversagen zu erfahren, hat das Kinderwunschzentrum Wiesbaden Daten von vor Ort auf diese Weise behandelten Patientinnen ausgewertet. Die Behandlung mittels assistierter Reproduktionstechnik (ART: IVF / ICSI / Kryo-ET) stellt für viele Paare (1) eine der letzten Handlungsoptionen dar, um ein eigenes Kind zu bekommen. Die Erfolgschancen der ART sind jedoch beschränkt (2), so dass eine Schwangerschaft oder Lebendgeburt häufig nicht nach nur einem Behandlungszyklus erreicht werden kann (3). Oftmals brechen jedoch die Paare die Therapie vorzeitig ab, ohne die verfügbaren Möglichkeiten ausgenutzt zu haben (3). Körperliche und emotionale Belastungen des Patienten wie auch die erheblichen Kosten sind die wesentlichen Gründe für einen vorzeitigen Abbruch. 1 Kinderwunschzentrum Wiesbaden GmbH 2 Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg Universität Mainz, Institut für Arbeits-, Sozial- und Umweltmedizin 3 Institut für Humangenetik Wiesbaden Die Ursachen für einen ausbleibenden Erfolg sind komplex. Mit vereinfachter Darstellung lassen sie sich nur unzureichend erklären und den Betroffenen vermitteln, was oft nicht ohne Folgen für die Entscheidung über weitere Zyklen bleibt. Deshalb sind Maßnahmen bedeutsam, die die Erfolgsvoraussetzungen der ART verbessern. Sie stellen aber Behandelte und Behandler vor nicht unerhebliche Herausforderungen. Viele biologische Prozesse der Reproduktion sind eng in immunologische Vorgänge eingebunden (4), daher kann eine immunologische Therapie, z. B. intravenöse Immunglobuline (IVIg) zur Optimierung der Bedingungen für den Em bryo, ein wichtiger Ansatzpunkt sein. Einen häufigen Grund für das Ausbleiben einer Schwangerschaft bzw. der Implantation nach ART stellen genetische Aberrationen in der Erbsubstanz der Zygote und des Embryos dar (5). Daneben sind chromosomale Auffälligkeiten der Partner (6), Autoantikörper (7), endokrinologische Störungen (8), anatomische Hindernisse (9) und gestörte immunologische Prozesse während der Trophoblasteninvasion als mögliche Ursachen bekannt. Letztgenannte immunologische Phänomene stellen in der Wechselwirkung zwischen Embryo und uteriner Umgebung einen bedeutsamen Baustein für das Verständnis der Implantationsprozesse dar, sind jedoch nur zum Teil verstanden. Immunologische Einflussfaktoren auf die Implantation Der Embryo stellt für den mütter lichen Organismus ein allogenes Transplantat dar, was entsprechende immunologische Reaktionen nach sich zieht. Der Prozess der Trophoblasteninvasion ist sowohl von immunsuppressiven als auch von immunaktivierenden Vorgängen bestimmt. Man spricht hier von einer kontrollierten Entzündungsreaktion (10). Die Implantation findet somit innerhalb eines komplexen Netzwerks u. a. immunologischer Reaktionen statt. Da der Trophoblast vorwiegend nichtklassische MHC-Proteine exprimiert (11), u. a. HLA-G, ist er vor den mütterlichen T-Zellen geschützt. Die mangelnde MHC-Klasse-I-Expression macht den Trophoblasten jedoch empfindlich gegenüber NK- und NKT- Zellen. Die Expression nicht-klassischer HLA-Moleküle wie HLA-G, scheint wiederum die Trophoblastenzellen mittels Aktivierung inhibierender NK-Zellrezeptoren vor dem Angriff durch NK-Zellen zu schützen. Wie man jedoch auch weiß, ist die Plazentabarierre nicht vollständig, wodurch eine Auseinandersetzung mit väterlichen MHC-Molekülen trotzdem noch stattfinden kann. Wie in Tiermodellen gezeigt werden konnte (12), ist das Vorhandensein von Antikörpern gegen väterliche MHC-Proteine im Serum der Mutter eine Voraussetzung für eine schwangerschaftsassoziierte Immuntoleranz gegenüber väterlichen Antigenen. Darüber hinaus werden Sekretion spezifischer Zytokinprofile durch Ute- FORTBILDUNG + KONGRESS FRAUENARZT 57 (2016) Nr. 1 54

2 FORTBILDUNG + KONGRESS rusepithel- wie auch Trophoblastzellen (13), Nährstoffverknappung (Tryptophan) für T-Zellen an der fetomaternalen Grenzschicht (14) neben anderen Vorgängen (11, 15) diskutiert. Diagnostik und Therapie immunologischer Störungen Aus den oben skizzierten pathophysiologischen Vorgängen wurde eine klinisch-praktische Vorgehensweise abgeleitet. Veränderungen der NKsowie NKT-Zellen und HLA-assoziierter Antikörper dienen zur Erfassung von Patienten mit immunologischen Risikofaktoren für wiederholtes Implantationsversagen. In der Literatur zeigen Untersuchungen einen Grenzwert für peripher gemessene NK- Zellen von < 12 % aller Lymphozyten, bei dem von einer Implantationsstörung ausgegangen werden kann (16). Für die NKT-Zellen findet sich in der Literatur ein Cut-off-Wert von 100 Zellen/µl (15). Der Mangel an antipaternalen Antikörpern (HLA-Antikörper im Serum der Frau gegen MHC- Proteine des Mannes) wurde als möglicher immunologischer Risikofaktor für eine erfolgreiche Implantation angesehen (17). Verschiedene Studien zeigten einen positiven Einfluss der Behandlung mit IVIg bei Patientinnen mit immunologischen Risikofaktoren für wiederholtes Implantationsversagen auf die Implantation, Schwangerschaftsund Lebendgeburtrate bei ART (18, 19). Daneben wird das Präparat auch bei wiederholten Fehlgeburten eingesetzt (20). binden die in den Ig-Präparaten zirkulierenden antiidiotypischen Antikörper (22) gepoolter gesunder Spender direkt oder mittels Fcγ-Rezeptor an Autoantikörper, was die immunmodulatorische Wirkung erklärt. Daneben werden immunstimulierende mikrobielle Produkte (z. B. Toxine, Superantigene) durch vorhandene Antikörper neutralisiert (21) und an Ig-G assoziiertes TGF-β hemmt eine TH1-gewichtete Immunreaktion (23, 24). Die Datenlage zum Einsatz von IVIg bei ART ist jedoch uneinheitlich (25), weswegen die Behandlung nur unter Studienbedingungen (26) erfolgen sollte. Darüber hinaus werden die Paare mit erheblichen Zusatzkosten konfrontiert, da es sich um einen Off-Label-Einsatz handelt und die Krankenkassen bis auf einzelne Ausnahmen die Kosten in der Regel nicht tragen. Die erhobenen Daten sollen zur Klärung des Nutzens der Therapie beitragen. Beim fünften Ferti-Forum im Frühjahr 2015 konnten wir bereits Daten vorstellen und eine für ein Teilkollektiv signifikante Verbesserung der Implantationsrate aufzeigen. Diagnostik und Therapie in der IVIg-Studie Derzeit ist eine Wirksamkeit der IVIg- Therapie nur bei vorliegendem wiederholtem Implantationsversagen (repeated implantation failure, RIF) anzunehmen. RIF wird diagnostiziert, wenn bei wiederholter Behandlung mit morphologisch guten Embryonen keine Schwangerschaft eintritt (27). Eine einheitliche Definition, ab wie vielen Behandlungen ohne eingetretene Schwangerschaft von RIF zu sprechen ist, existiert nicht (6). Verschiedene Fachgesellschaften machen unterschiedliche Vorschläge. Im Kinderwunschzentrum Wiesbaden werden in der täglichen Praxis die in Tabelle 1 abgebildeten Kriterien verwendet. Ein striktes Einhalten dieser Kriterien ist wegen der genannten Gründe der Patienten nicht immer möglich. Kann die Diagnose RIF gestellt werden, wird den Paaren eine weiterführende Diagnostik angeboten. Zunächst wird eine Basisdiagnostik veranlasst oder vervollständigt. Hierbei werden Autoantikörper, endokrine Parameter sowie Gerinnungsfaktoren untersucht und anatomische Hindernisse (per Hysteroskopie oder Sonografie) sowie Chromosomenaberrationen beider Partner ausgeschlossen. Die Basisdiagnostik enthält die Untersuchung folgender Faktoren (bis auf die Karyotypisierung finden die Untersuchungen bei der Frau statt): Lupus-Antikoagulans, β 2 -Glykoprotein-Antikörper (IgG und IgM), Cardiolipin-Antikörper (IgG und IgM), ANA, TSH, TPO-Antikörper, Faktor-V-Mutation, Faktor-II-Mutation, MTHFR-Polymorphismus, PAI-1-Polymorphismus, Antithrombin-III-Aktivität, Die Wirkmechanismen von IVIg können als immunmodulatorisch bezeichnet werden (21). Hierbei binden die Ig-Präparate mit ihrem Fc-Teil an Fcγ- und Komplementrezeptoren, welche von NK-Zellen u. a. exprimiert werden, und hemmen die Sekretion von TNF-α, stimulieren die Suppressoraktivität regulatorischer T-Lymphozyten und supprimieren die Autoantikörperproduktion. Des Weiteren Kinderwunschzentrum Wiesbaden: Kritierien für ein RIF Alter der Patientin Zahl transferierter Embryonen Grading transferierter Embryonen * 35 Jahre 4 A / B > 35 bis < 40 Jahre 6 A / B 40 Jahre 9 A / B * Grading für alle transferierten Embryonen Tab. 1: Definition für wiederholtes Implantationsversagen (RIF) am Kinderwunschzentrum Wiesbaden (inklusive Kryo-ET) innerhalb des untersuchten Zeitraums 55 FRAUENARZT 57 (2016) Nr. 1

3 Karyogramm beider Partner und Hysteroskopie / transvaginale Sonografie. Ergeben sich pathologische Testergebnisse, werden die Einflussfaktoren soweit möglich therapiert. Dazu wird eine Behandlung mit niedermolekularem Heparin, ASS 100, Prednisolon 15 mg, Schilddrüsenhormonen (TSH < 2,5), Metformin, Prolaktinhemmern oder Resektion anatomischer Hindernisse in utero durchgeführt. Die Therapie entsprechender Befunde war Voraussetzung für den Einschluss der Patientinnen in die folgenden Betrachtungen. Nach der beschriebenen Basisdiagnostik und entsprechender Therapie werden spezifische immunologische Testungen bei dem Patientenpaar vorgeschlagen und bei Zustimmung durchgeführt. Mittels Lymphozytentoxizitätstest werden Antikörper der Frau gegen das HLA des Partners bestimmt (28). Die Untersuchung findet im humangenetischen Labor Dr. Schwaab, Wiesbaden, statt. Bei der Testmethode handelt es sich um den Zytotoxizitätstest nach Terasaki, bei dem Antikörper gegen die Loci A, B, C und DR des HLA-Systems mittels Zugabe von Komplement nachgewiesen werden. Das Ausmaß an destruierten Lymphozyten gibt den relativen Anteil von antipaternalen Antikörpern wieder. Als weitere Untersuchung werden NK-Zellen und NKT-Zellen mittels Durchflusszytometrie nachgewiesen, absolut quantifiziert und relativ dargestellt. Diese Abklärung erfolgt durch das Labor amedes, Raunheim. Die untersuchten Parameter und Grenzwerte immunologischer Risikofaktoren für wiederholtes Implantationsversagen gibt Tabelle 2 wieder. Ein pathologisches Testergebnis liegt vor, wenn mindestens ein Parameter eine Grenzwert- Über- und/oder Unterschreitung aufweist. Bei Vorliegen pathologischer Testergebnisse wurde den Patienten zur IVIg-Therapie geraten. Der Therapie Immunologische Risikofaktoren für wiederholtes Implantationsversagen Parameter NK-Zellen, CD3-, CD16+, CD56+ NKT-Zellen, CD3-, CD56+ Antikörper gegen Partnerlymphozyten gingen ein Aufklärungsgespräch und entsprechende Bedenkzeit voraus. Bei Therapiebeginn mussten ein unterschriebener Aufklärungsbogen über den Off-Label-Use und die Nebenwirkungen von jeder Patientin vorliegen. Behandelte Patientinnen erhielten einmalig 0,2 g IVIg / kg Körpergewicht 7 10 Tage vor dem Embryotransfer. Im Falle einer eingetretenen Schwangerschaft wurde die Therapie mit einer Erhaltungsdosis von 5 10 g alle drei Wochen bis zur 24. SSW fortgeführt. Methoden Die Zielgrößen waren Schwangerschaftsrate, d. h. Nachweis einer klinischen Schwangerschaft, und Lebendgeburtrate auf die Gesamtgruppe sowie auf die eingetretenen Schwangerschaften betrachtet. Diese wurden für Test- und Kontrollgruppe nach Alter und Anzahl der Vorzyklen differenziert betrachtet. Zudem wurden die Verteilungen von Patientin- Grenzwerte > 12 % > 100/µl Titer < 50 % Tab. 2: Parameter und Grenzwerte der durchgeführten immunologischen Tests Um die Wirksamkeit der IVIg-Therapie bei Patientinnen mit immunologischen Risikofaktoren für wiederholtes Implantationsversagen zu untersuchen, wurden anonymisierte Daten des Patientenregisters im Kinderwunschzentrum Wiesbaden retrospektiv ausgewertet. Dazu wurden Behandlungszyklen von Patientinnen für eine Test- und eine Kontrollgruppe ausgewählt. Von jedem Patientenpaar wurde maximal ein Behandlungszyklus auswertet. Aus den Registerdaten wurden Behandlungszyklen in die Testgruppe zugeteilt, wenn sie folgende Krite rien erfüllten: Die Diagnose RIF wurde gestellt, wenn im Durchschnitt drei erfolglose ART-Vorzyklen vorangingen, mindestens jedoch ein erfolgloser ART-Vorzyklus vorher stattfand. Die Basisdiagnostik sowie die Immundiagnostik wurden durchgeführt. Immundiagnostische Tests wiesen pathogene Ergebnisse auf. Eine Therapie mit IVIg wurde (zumindest im behandelnden Zentrum) zum ersten Mal durchgeführt in Verbindung mit einer IVF, ICSI oder Kryo-ET. Der Embryotransfer im betrachteten Behandlungszyklus fand zwischen und statt. Behandlungszyklen wurden der Kontrollgruppe zugeordnet, wenn folgende Einschlusskriterien erfüllt waren: Die Diagnose RIF wurde gestellt, wenn im Durchschnitt drei erfolglose ART-Vorzyklen vorangingen, mindestens jedoch ein erfolgloser ART-Vorzyklus vorher stattfand. Die Basisdiagnostik wurde durchgeführt. Die Immundiagnostik kann durchgeführt worden sein. Beim untersuchten ART-Zyklus (IVF, ICSI, Kryo-ET) wurde keine IVIg-Therapie durchgeführt. Der Embryotransfer im betrachteten Behandlungszyklus fand zwischen und statt. In der Kontrollgruppe können damit Patienten mit oder ohne Immundiagnostik enthalten sein. Es könnten auch pathologische Ergebnisse vorliegen. Entscheidend ist hier, dass keine Therapie mit IVIg durchgeführt wurde dies entweder weil die Therapiemöglichkeit noch nicht bestand oder weil das Paar sich dagegen entschied. 56

4 nen-alter zu Beginn des Behandlungszyklus, Body-Mass-Index und Anzahl der Vorversuche sowie Qualität der transferierten Em bryonen in Test- und Kontrollgruppe untersucht. Das Alter der Patientinnen wurde in drei Gruppen kategorisiert: < 35 Jahre, Jahre und > 39 Jahre. Die Art der durchgeführten Behandlung wurde in drei Katego rien zusammengefasst: IVF + IVF / ICSI, ICSI und Kryo-ET. Die Anzahl der Vorzyklen wurde für die Zusammenhangsanalysen kategorisiert in: weniger als drei, drei und mehr als drei. Die Qualität der transferierten Embryonen wurde nach den in Tabelle 3 dargestellten Kriterien in ideal und nicht ideal binarisiert. Beim Transfer mehrerer Embryonen wurde das höchste Zellteilungsstadium bewertet. Bivariate Analysen wurden bei einem Signifikanzniveau von α = 0,05 mit dem statistischen Programmpaket SPSS Statistics V22.0 durchgeführt. Gruppenunterschiede zwischen Testund Kontrollgruppe wurden je nach Messniveau und Verteilung mithilfe von Chi²-Test, U-Test oder Levene- Test ermittelt. Ergebnisse Anzahl der Vorzyklen in Test- und Kontrollgruppe Abb. 1: Die Zahl der Vorzyklen weist für die beiden Gruppen deutliche Verteilungsunterschiede hinsichtlich der Varianz auf und streut in der Testgruppe deutlich mehr als in der Kontrollgruppe. Aus der Patientendokumentation des Kinderwunschzentrums konnten nach den dargestellten Kriterien je ein Behandlungszyklus von 354 Patientinnen mit einer IVIg-Behandlung in die Testgruppe und für 101 Patientinnen ohne IVIg-Behandlung in die Kontrollgruppe zugeordnet werden. Innerhalb der Kontrollgruppe wurden bei 21 Patientinnen immunologische Tests durchgeführt. Bei 15 dieser Patientinnen lagen pathologische Testergebnisse vor. Die Zahl der Vorzyklen weist für die beiden Gruppen deutliche Verteilungsunterschiede hinsichtlich der Varianz auf (Levene-Test, p < 0,001) und streut in der Testgruppe deut - lich mehr als in der Kontrollgruppe (s. Abb. 1 zur Veranschaulichung). Der Mittelwert unterscheidet sich in den Gruppen nicht signifikant (U- Test, p = 0,350). FORTBILDUNG + KONGRESS Kriterien zur Beurteilung der Qualität transferierter Embryonen Beim BMI konnten keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Anteile von Normal-, Unter- und Übergewichtigen in Test- und Kontrollgruppe festgestellt werden (Chi²- Zellteilungsstadium Transfertag nach Fertilisation (IVF, ICSI) Transfertag- Morpho- Kryo ab HCG-Gabe logie oder Endometrium > 8 mm Bewertung 2- oder 4-Zeller 2 5 A, B 1 2- oder 4-Zeller 2 5 C 2 8- oder 16-Zeller 4 oder 5 5 A, B 2 Morula, Blastozyste 4 oder 5 5 A, B 1 Morula, Blastozyste 4 oder 5 5 C 2 Tab. 3: Beurteilungskriterien, nach denen die transferierten Embryonen in ideal oder nicht ideal binarisiert wurden. Die Patientinnen in der Testgruppe waren bei der Therapie im Durchschnitt 36,05 ± 4,006 Jahre alt (Min.: 23 Jahre, Max.: 46 Jahre). In der Kontrollgruppe lag der Altersdurchschnitt bei 35,85 ± 4,172 Jahren (Min.: 27 Jahre, Max.: 46 Jahre). Das mittlere Alter unterschied sich nicht signifikant zwischen beiden Gruppen (U-Test, p = 0,447). FRAUENARZT 57 (2016) Nr. 1 57

5 FORTBILDUNG + KONGRESS Test; p = 0,448). Die Mehrheit der Patienten in Test- und Kontrollgruppe war normalgewichtig (73,2 % vs. 73,3 %), während 20,9 % bzw. 23,8 % übergewichtig waren. Die Art der durchgeführten Behandlung unterscheidet sich bei Zusammenfassung in die drei Gruppen IVF + IVF/ICSI, ICSI und Kryo-ET nicht signifikant zwischen den beiden Gruppen (Chi²-Test, p = 0,063), obwohl die Behandlung Kryo-ET in der Testgruppe mit 8,8 % gegenüber 2,0 % in der Kontrollgruppe tendenziell häufiger vorkommt. Die Qualität der Zygoten ist in der Testgruppe mit 47,7 % deutlich häufiger nicht ideal als in der Kontrollgruppe mit 6,9 % (Chi²-Test, p < 0,001). Über beide Gruppen hinweg ist bei 35,6 % der Patientinnen (n = 162) eine Schwangerschaft eingetreten. Innerhalb der Testgruppe war dies für 37,6 % (n = 133) der Patientinnen der Fall, in der Kontrollgruppe für 28,7 % (n = 29). Die Tendenz einer höheren Schwangerschaftsrate in der Testgruppe erweist sich in der Betrachtung aller Altersgruppen als nicht signifikant. Die nach Altersgruppen stratifizierte Betrachtung zeigt, dass die Schwangerschaftsrate der Testgruppe für die Altersgruppe der unter 35-Jährigen mit 49,2 % signifikant höher ist als in der Kontrollgruppe mit 25,6 % (Chi²-Test, p = 0,010, s. Tab. 4). Es konnte weder in der Testnoch in der Kontrollgruppe ein signifikanter Zusammenhang zwischen der Schwangerschaftsrate und der Anzahl der Vorzyklen festgestellt werden (Chi²-Test, p = 0,38 bzw. p = 0,41). Ähnliche Ergebnisse liegen für die Lebendgeburtrate vor. Auch hier ist die Zugehörigkeit zu Test- oder Kontrollgruppe für die jüngste Altersgruppe signifikant (Chi²-Test, p = 0,010): Während bei den 35-jährigen Patientinnen in der Testgruppe für 37,5 % (n = 45) eine Lebendgeburt dokumentiert ist, war dies für 15,4 % Schwangerschaften in Test- und Kontrollgruppe, stratifiziert nach Alter der Schwangeren Alter Testgruppe (n = 354) (n = 6) Patientinnen der Kontrollgruppe der Fall (s. Tab. 5). Weder in der Test- noch in der Kontrollgruppe konnte ein signifikanter Zusammenhang zwischen der Schwangerschaftsrate und der Anzahl der Vorzyklen festgestellt werden (Chi²-Test, p = 0,43 bzw. p = 0,75). Kontrollgruppe (n = 101) p-wert n % n % < 35 Jahre 59 49, ,6* 0, Jahre 60 36, ,4 0,979 > 39 Jahre 14 20,6 3 16,7 0,100 gesamt , ,7 0,101 Tab. 4: Die nach Altersgruppen stratifizierte Betrachtung zeigt, dass die Schwangerschaftsrate der unter 35-Jährigen in der Testgruppe signifikant höher ist (49,2 %) als in der Kontrollgruppe (25,6 %). Betrachtet man nur Patientinnen, bei denen eine Schwangerschaft eingetreten ist, besteht für die Gruppe der 35- bis 39-jährigen Frauen in der Kontrollgruppe eine signifikant höhere Wahrscheinlichkeit für eine Lebendgeburt als in der Testgruppe (s. Tab. 6). Lebendgeburten in Test- und Kontrollgruppe, stratifiziert nach Alter der Schwangeren Alter Testgruppe (n = 354) Kontrollgruppe (n = 101) p-wert n % n % < 35 Jahre 45 37,5 6 15,4* 0, Jahre 35 21, ,8 0,134 > 39 Jahre 9 13,2 1 5,6 0,681 gesamt 89 25, ,8 0,368 Tab. 5: Während von allen unter 35-jährigen Patientinnen in der Testgruppe für 37,5 % (n = 45) eine Lebendgeburt dokumentiert ist, war dies für 15,4 % (n = 6) Patientinnen der Kontrollgruppe der Fall. Lebendgeburten bezogen auf Schwangere, stratifiziert nach Alter der Schwangeren Alter Testgruppe (n = 133) Kontrollgruppe (n = 29) p-wert n % n % < 34 Jahre 45 76,3 6 60,0 0, Jahre 35 58, ,5* 0,040 > 39 Jahre 9 64,3 1 33,3 0,537 Gesamt 89 66, ,4 0,566 Tab. 6: Der Anteil der Patientinnen an den Schwangeren, für die eine Lebendgeburt dokumentiert ist, war unter den 35- bis 39-Jährigen in der Kontrollgruppe signifikant höher als in der Testgruppe. 58 FRAUENARZT 57 (2016) Nr. 1

6 Diskussion Die Auswertung unseres Patientenkollektivs zeigt einen positiven Einfluss der IVIg-Behandlung auf Implantation und Weiterentwicklung des Embryos. Die Schwangerschaftsraten sind bei mit IVIg behandelten Patientinnen unter 35 Jahren nahezu verdoppelt (p = 0,01). Eine positive Tendenz lässt sich auch in den anderen Altersgruppen erkennen, bleibt jedoch ohne Signifikanz. Bei den Lebendgeburten zeigt sich eine signifikant höhere Rate bei den behandelten Patientinnen unter 35 Jahren, jedoch nur ein positiver Trend bei den älteren Gruppen. In der Altersgruppe ab 35 Jahre weist die IVIg-Behandlung im Hinblick auf Schwangerschaftseintritt, Lebendgeburt und die Wahrscheinlichkeit einer Lebendgeburt nach Schwangerschaftseintritt (Abortrate) zum Teil keinen Nutzen auf. Ursachen hierfür sind zum einen im zur Verfügung stehenden Kollektiv zu sehen. In der Testgruppe liegt ein höherer Anteil von Embryonen nicht idealer Qualität vor. Die Morphologie der zu transferierenden Embryonen steht in direktem Zusammenhang mit Chromosomenaberrationen (29) und somit möglicher Lebendgeburt bzw. eintretendem Abort. Außerdem sind mehr Zyklen nach Kryokonservierung enthalten, welche per se mit einer niedrigeren Schwangerschaftsrate einhergehen. Zum anderen spielt das höhere Alter in beiden Gruppen eine Rolle. Mit zunehmendem Alter steigt der Anteil von Aneuploidien der Keimzellen und somit der Zygoten bzw. Embryonen, was wesentlichen Einfluss auf den weiteren Schwangerschaftsverlauf hat. Die Frequenz genetischer Auffälligkeiten älterer Patienten erklärt die mangelnde IVIg-Wirkung in den Altersgruppen ab 35 Jahre. Überraschend ist vor allem die höhere Lebendgeburtrate bezogen auf eingetretene Schwangerschaften in der Kontrollgruppe für die Altersgruppe zwischen 35 und 39 Jahren. Gerade hier, aber auch für die anderen Analysen, ist die geringe Fallzahl in der Kontrollgruppe als Einschränkung zu sehen. Dies führt im Vergleich zur wesentlich größeren Testgruppe zu Verzerrungen. Problematisch ist auch die unterschiedliche Anzahl an Vorversuchen bei beiden Gruppen, was für eine korrekte Einordnung eines wiederholten Implantationsversagens hinderlich, jedoch bei hohem Leidensdruck des Patienten unvermeidlich ist. In der Praxis konnte die Anforderung von drei erfolglosen ART-Zyklen nicht immer eingehalten werden, da oftmals Kostenzusagen der Krankenkassen für die ART für drei Zyklen gelten und somit früher adjuvante Thera pien angefragt werden. Beide Gruppen sind aus unterschiedlichen Zeiträumen zusammengestellt worden. Dieses Vorgehen war zur Findung miteinander vergleichbarer Populationen erforderlich. Die geringe Zahl von geeigneten Patienten für die Kontrollgruppe machte hier eine Ausweitung des Studienzeitraums notwendig. Es ist jedoch zu betonen, dass die therapeutischen Abläufe in diesem Zeitraum unverändert stattfanden, so dass der ungleiche Zeitraum als Erklärungsfaktor ausscheidet. Inwieweit IVIg bereits bei einem ersten ART-Zyklus und pathologischen immunologischen Befunden von Nutzen sein kann, bedarf weiterer Untersuchungen, da auch die diagnostischen Parameter lediglich einer Risikoevaluation entsprechen, deren immunologischer Hintergrund sich noch in der Erforschung befindet. Eine zusätzliche genetische Untersuchung der Eizellen (z. B. Polkörperdiagnostik), könnte ein entsprechend selektives Vorgehen ermöglichen und bei immunologischen Auffälligkeiten in Kombination mit IVIg die Schwangerschafts- und Lebendgeburtrate pro Embryonentransfer auch bei älteren Patientinnen steigern. Auswertungen dieses kombinierten Vorgehens stehen noch aus. Fazit/Zusammenfassung Zur Steigerung von Schwangerschafts- und Lebendgeburtrate bei IVF/ICSI/Kryo-ET steht die begleitende Behandlung mit IVIg als Ergänzung zur Verfügung. Die vorliegende Auswertung zeigt eine Verdoppelung der Schwangerschaftsrate sowie eine hochsignifikante Erhöhung der Lebendgeburtrate bei Patientinnen unter 35 Jahren. Bei älteren Patienten wäre die Gabe von IVIg bei Implantationsversagen vermutlich von Vorteil, wenn euploide Eizellen gewonnen oder zumindest morphologisch ideale Embryonen transferiert werden können. Literatur bei den Autoren oder in der Online- Version dieses Beitrags unter www. frauenarzt.de Für die Autoren Dr. med. Michael Amrani MVZ Kinderwunschzentrum Wiesbaden GmbH Mainzer Straße Wiesbaden dr.amrani@ivf-wiesbaden.de 59