Immunglobuline bei wiederholten Aborten und IVF-Versagern

Transkript

1 Wolfgang Würfel Immunglobuline bei wiederholten Aborten und IVF-Versagern Versagern München, 25. Juni 2005 KinderwunschCentrum München Lortzingstr München

2 Immunologie der Implantation Embryonale Zellen exprimieren nicht die klassischen Merkmale, wie z.b. HLA-A oder HLA-B, sondern die wenig polymorphen und nicht-klassischen Merkmale, wie z.b. HLA-G, HLA-C oder HLA-E. Insofern ist der Begriff eines Hemi-Alotransplantats im klassischen Sinne unzutreffend.

3 Immunologie der Implantation Die geringe Polymorphie der nicht-klassischen HLA-Merkmale, dargestellt an HLA-G

4 Immunologie der Implantation Die unidentifizierte Zelle ist Zielorgan der unspezifischen Immunabwehr, v.a. der natürlichen Killerzellen. Eine Untergruppe, die v.a. im Endometrium reichlich gefunden wird, sind die Körnchenzellen (LGLs). Sie verfügen über Rezeptoren, an die die nichtklassischen HLA-Gruppen andocken.

5 Immunologie der Implantation Es kommt dadurch u.a. zur Synthese und Sekretion einer Fülle von Zytokinen und Wachstumsfaktoren. Die einen haben fördernde, andere hemmende Einflüsse auf Wachstum und Implantation.

6 Immunologie der Implantation Fluktuation verschiedener immunkompetenter Zellen im Endometrium während des ovariellen Zyklus (nach King et al. 1998)

7 Immunologie der Implantation Einige Zytokine, deren Rezeptoren und Antagonisten, die im Endometrium und als Sekretionsprodukt des Embryos nachgewiesen sind (Krüssel et al., 2002).

8 Immunologie der Implantation Mögliche Differenzierungswege der uterinen NK-Zellen ( Körnchenzellen, LGLs) (nach King et al., 1998)

9 Immunologie der Implantation Beeinflußung der spezifischen Immunantwort durch die Zytokine, die beim Embryo-NK-Zell-Kontakt sezerniert werden (nach Mor, 2000).

10 Immunologie der Implantation Skizzenhafte Darstellung der Verhältnisse an der Invasionsfront

11 Immunologie der Implantation Aktuelle Publikation, die den Zusammenhang zwischen NK-Zellen, KIRs, Immunglobulinen einerseits und RSA sowie RIF andererseits zeigt.

12 Immunologie der Implantation Kritische Publikation zum prozentualen Verhältnis einzelner Subpopulationen zu den IVF-Ergebnissen.

13 IVIG Übersicht über 6 Studien, die den Nutzen einer IVIG bei RSA-Patientinnen untersucht haben.

14 IVIG - bei RSA-Patientinnen - Unsere Vorgangsweise: I. Trimenon: Immunstatus jede Woche II. Trimenon: Immunstatus alle 2-3 Wochen (je nach bisherigen Verlauf) Ca Woche: Immunstatus wöchentlich Danach: Üblicherweise keine weiteren Kontrollen Bei NK-Zellen im peripheren Blut > 20 %: 10 g Immunglobulin

15 IVIG - bei RSA-Patientinnen - RSA-Patientinnen (bis 5/05): 48 Betreute Schwangerschaften: 52 Vorangegangene Aborte (bis 24. SSW):

16 IVIG - bei RSA-Patientinnen - Derzeit laufende Schwangerschaften (> 8. SSW): 10 Entbindungen (bis 5/05): 37 Zwillinge) - davon Frühgeburten (< 37. SSW): 3 ( 2 Erneuter Abort: 5 Baby-take take-home (BTH) - Rate: 88,1 % Abortrate: 11,9 %

17 IVIG Anamnese: Damals (2002) 36-jährige Patientin mit 6 Abgängen, 5 bis zur 12. SSW, 1 x Spätabort in der 23. SSW. Der 6. Abort entwickelte sich unter LNCC. Verlauf: In der 7. Schwangerschaft erhielt die Patientin anfangs einmal wöchentlich 10 g Immunglobulin, später je nach NK-Zellanteil im peripheren Blut. Die SS war unkompliziert, die Patientin wurde in der 39. SSW eines gesunden Mädchens ( Lara ) entbunden. Post partum: Auto-Aks und NK-Zellen waren wieder im Normbereich. 8. Schwangerschaft: Erneut deutlicher Anstieg der NK-Zellen (> 20%), erneut Immunglobuline. Die SS entwickelt sich komplikationslos und ist derzeit in der 28. SSW.

18 IVIG - bei RIF-Patientinnen - RIF: Randomisierte, plazebokonrollierte Studie (Stephenson & Fluker, 2000)

19 IVIG - bei RIF-Patientinnen - Unsere Vorgangsweise: Außerhalb der Behandlung: 1-2 Immunstaten Innerhalb der Stimulation: 1 Immunstatus Wenn in allen Kontrollen NK-Zellen > 20 % 10 g Immunglobulin

20 IVIG - bei RIF-Patientinnen - Gesamtergebnisse unseres IVF/ICSI-Programmes (seit 1998) -I- - dargestellt als Schwangerschaftsraten pro Behandlungszyklus - alle Zyklen Zusatzm. 0hne Zusatzmed. Immunglobulin +/- 3. Zyklus 28,9 % 27,6 % 45,8 % (n = 24) 4. Zyklus 23,7 % 21,1 % 37,9 % (n = 29) 5. Zyklus 20,8 % 14,7 % 40,0 % (n = 20) 6. Zyklus 26,6 % 14,3 % 38,9 % (n = 18) Gabe von Immunglobulin (10 g), wenn NK-Zellen im peripheren Blut außerhalb sowie innerhalb des Behandlungszyklus > 20 %. Die Gabe von Immunglobulin erfolgt stets zum Embryotransfer (ET).

21 IVIG - bei RIF-Patientinnen - - dargestellt als Schwangerschaftsraten pro Behandlungszyklus - alle Zyklen Zusatzm. Gesamtergebnisse unseres IVF/ICSI-Programmes (seit 1998) - II- 0hne Zusatzmed.. + Immunglobulin +/- 1. Zyklus 31,3 % 31,6 % 23,5 % (n = 51) 2. Zyklus 29,2 % 29,3 % 27,0 % (n = 37) Hier handelt es sich zumeist um Patientinnen, die nach vielen Behandlungszyklen an einem oder mehreren Zentren zur Abklärung und Therapie zu uns kommen; in toto handelt es sich um den x-ten Versuch, bei uns durchlaufen die Paare meist noch ein oder zwei Zyklen.

22 IVIG Zusammenfassung Bei einer nachgewiesenen toxischen Erhöhung der NK- bzw.. der Körnchenzellen ist die Applikation von Immunglobulinen (IVIG) gut in der Lage, nachteilige Folgen für die Implantation zu kupieren, und zwar sowohl bei RSA- als auch RIF- Patientinnen. Die blinde Gabe ist nicht erforderlich, es reicht eine Gabe von n 10 g in der Woche, wenn die NK-Zellen im peripheren Blut einen Wert von 20 % überschritten haben. Da die Bedeutung der unspezifischen Immunabwehr und damit der NK-Zellen und ihrer Abkömmlinge im Laufe der Schwangerschaft nachläßt, ist IVIG v.a. im I. und - abgeschwächt - im II. Trimenon erforderlich. Bei einer konsequenten Überwachung der Schwangerschaften, ist so - unserer Erfahrung nach - nicht mit einer Vermehrung geburtshilflicher Pathologien zu rechnen.

23 IVIG Offene Fragen / Zukunftsperspektiven Wie korrelieren die Werte im peripheren Blut mit den Verhältnissen sen im Uterus? Wie toxisch sind NK-Zellen und Ihre Abkömmlinge? Macht es Sinn, ev.. nur einzelne Zytokine,, wie z. B. den TNF-a, zu blockieren? Und: Warum gibt es überhaupt toxische Erhöhungen der NK-Zellen und ihrer Derivate?

24 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit, ein Dankeschön den Initiatoren und Sponsoren und hoffentlich Servus im nächsten Jahr!