Habituelle Aborte Ursachen, Diagnostik und Therapieoptionen. Bernd Hinney Universitäts-Frauenklinik Göttingen

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1 Habituelle Aborte Ursachen, Diagnostik und Therapieoptionen Bernd Hinney Universitäts-Frauenklinik Göttingen

2 Definitionen Frühestabort Frühabort Spätabort Frühgeburt SSW Konzeption Schwangerschaft sonographisch sichtbar

3 Abortrate in Abhängigkeit von der Schwangerschaftsdauer Abortwahrscheinlichkeit [%] Konzeption SSW

4 Abortrate in Abhängigkeit vom mütterlichen Alter Wahrscheinlichkeit für den Verlust der Schwangerschaft [%] Mütterliches Alter bei der Konzeption [Jahre]

5 Nybo Andersen et al. BMJ 2000

6 Nybo Andersen et al. BMJ 2000

7 Primäre und sekundäre habituelle Aborte Primäre habituelle Aborte Drei oder mehr vorausgegangene Frühaborte und keine über die 16. SSW hinausgegangene Gravidität Sekundäre habituelle Aborte Mindestens eine meist die erste Schwangerschaft über die 16. SSW, häufig bis zur Lebensfähigkeit des Kindes ausgetragen, anschließend drei oder mehr aufeinanderfolgende Aborte

8 Abortwahrscheinlichkeiten für Frauen bis zum 30. Lebensjahr: Wahrscheinlichkeit für zufällig wiederholte Aborte: 1 Abort 0,15 15,00 % 2 Aborte 0,15 x 0,15 = 0,0225 2,25 % 3 Aborte 0,15 x 0,15 x 0,15 = 0,0034 0,34 %

9 % der weiblichen Population Darstellung der Anzahl rechnerisch zu erwartender und der Zahl tatsächlich beobachteter Aborte 0,6 0,5 0,4 0,3 Spezifische Ursachen 0,2 0,1 0 0,15³ 0,15 4 0, Anzahl vorausgegangener Aborte n. Christiansen 1997

10 Ursachen von Frühaborten Chromosomale Ursachen Endokrin Anatomisch Umwelteinflüsse Infektionen Gerinnungsstörungen Autoimmunerkrankungen Alloimmunologisch idiopathisch Chromosomenanomalien der Eltern

11 Chromosomale Ursachen von Aborten Die meisten Aneuploidien entstehen durch Fehler in der ersten Reifeteilung der Oozyte. Nur etwa 10 % der fetalen Trisomien sind auf Fehler der paternalen Meiose zurückzuführen. Häufigkeit: Frühaborte % Spätaborte 30 % IUFT 3 %

12 Chromosomale Ursachen von Aborten Art der Störungen: Fehlverteilungen der Chromosomen während der Meiose und Störungen bei der Fertilisation. Am häufigsten treten Trisomien der Chromosomen 13, 16, 18, 21 und 22 auf. Nächst häufige Chromosomenanomalien (ca. 25%): 45,X0 (Turner-Syndrom). Von den verbleibenden sind die meisten polyploid.

13 Chromosomenanomalien im Abortgewebe in Abhängigkeit von der Zahl vorausgegangener Aborte pathologischer Chromosomensatz normaler Chromosomensatz > 9 Anzahl vorausgegangener Aborte Ogasawara et al Fertil Steril 2000

14 Chromosomale Ursachen von Aborten Bei 4 5 % der Paare mit habituellen Aborten lässt sich bei einem Elternteil eine Chromosomenanomalie meist eine balancierte Translokation nachweisen. Träger einer balancierten Translokation sind gesund, allerdings sind ihre Gameten häufig unbalanciert. Die Schwangerschaftsprognose ist dennoch besser als häufig vermutet. Etwa 70 % der Schwangerschaften werden trotz nachgewiesener elterlicher Translokation ohne weitere Maßnahmen ausgetragen.

15 Fertil Steril 2008

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17 Endokrine Ursachen habitueller Aborten Endokrinologische Störungen können Spontanaborte begünstigen Schilddrüsenerkrankungen Diabetes mellitus Störungen der Lutealfunktion Von einigen Arbeitsgruppen wird das PCO-Syndrom als Abortursache hervorgehoben (Reagan, Clifford). Die Bedeutung ist umstritten.

18 Schilddrüse Frühabortrate in Abhängigkeit vom TSH-Spiegel Alle Frauen TPO-negativ, Hyperthyreosen ausgeschlossen n = TSH 2,5 5 me/l Abortrate 6,1 % TSH < 2,5 me/l Abortrate 3,6 % (p = 0,006) Negro et al. JCEM 2010

19 Schilddrüsen-Autoantikörper Kohortenstudien Niedrigere Höhere Fall-Kontroll-Studien Abortrate bei positiven SD-Auto-AK Thangartinam et al. BMJ 2011

20 Schilddrüsen-Autoantikörper und Levothyroxin-Therapie Thangartinam et al. BMJ 2011

21 Diagnose einer Corpus-luteum-Insuffizienz (LPD) Endometriumbiopsie in der mittleren oder späten Lutealphase oder Progesteron- (und Östradiolbestimmungen) in der Lutealphase 1, 2 od. 3 Blutentnahmen? Grenzwert für Serumprogesteron 8 ng/ml? 10 ng/ml? 15 ng/ml?

22 Progesteron im Serum [ng/ml] Progesteronwerte einer Probandin in der mittleren Lutealphase in Abhängigkeit von der Tageszeit (9 Uhr bis 17 Uhr) Uhrzeit

23 Cochrane Review zur Gestagentherapie bei Zstd. nach habituellen Aborten (Haas u. Ramsey 2009) Verwendete Gestagene: El-Zibdeh 2005 Goldzieher 1964 Le Vine 1964 Swyer 1953 Dydrogesteron Medroxyprogesteron Hydroxyprogesteron Caproat Progesteron

24 Uterusfehlbildungen und Abortrate Gesamtrate von Uterusfehlbildungen ca. 4 % 18 % 26 % 8 % 35 % Patientinnen Graviditäten Abortrate [n] [n] [%] 10 % Uterus bicornis Uterus didelphys Uterus unicornis Uterus septus Propst und Hill 2000 und Grimbizis et al. 2001

25 Reproduktiver Erfolg vor und nach hysteroskopischer Metroplastik bei Uterus septus Vor Metroplastik Vor Metroplastik Patientinnen Graviditäten Aborte Frühgeburten Schwangerschaften am Termin (88 %) 95 (9 %) 34 (3 %) Nach Metroplastik Nach Metroplastik Graviditäten Aborte Frühgeburten Schwangerschaften am Termin ( 14 %) 29 (6 %) 395 (80 %) Homer et al. Fertil Steril 2000

26 Maconochie et al. BJOG 2007

27 Thrombophilie und Schwangerschaft Histologische Untersuchungen haben ergeben, dass habituelle Früh- und Spätaborte Präeklampsien Fälle von intrauteriner Wachstumsretardierung mit Mikrothromben in den Plazentagefäßen assoziiert sein können. In retrospektiven Studien fand sich bei Frauen mit habituellen Aborten eine erhöhte Prävalenz von Gerinnungsdefekten. Der Erhalt der Schwangerschaft erfordert eine ausgewogene Balance zwischen Koagulation und Fibrinolyse

28 Therapie von 160 Frauen mit einem vorausgegangenen Abort und bekannter Thrombophilie (heterozygoter F-V-Leiden, PTM od. Prot.-S-Mangel). ASS oder Enoxaparin ab der 8. SSW Faktor-V-Leiden Prothrombinmutation Protein-S-Mangel Gris et al. 2004

29 Der Zusammenhang zwischen habituellen Aborten und angeborenen Thrombophilien wird in neuerer Zeit bezweifelt!

30 Eine generelle Empfehlung zur ASS- und/oder Heparintherapie bei Zstd. nach habituellen Aborten kann zur Zeit weder bei bekannter noch nach ausgeschlossener Thrombophilie ausgesprochen werden.

31 Hyperhomocysteinämie gilt als eigenständiger Risikofaktor. Zur Therapie werden Folsäure und ggf. Vit. B6 und B12 empfohlen. Es sollte ein Homocysteinspiegel unter der 97 % Perzentile (< 10,5 µmol/l) angestrebt werden (Fatini et al. 2000)

32 Antiphospholipidsyndrom (APS) Das APS ist charakterisiert durch Nachweis des Lupus Antikoagulans (LA) 2x im Abstand von > 12 Wochen und/oder eines deutlich erhöhten AK-Titers gegen Cardiolipin oder gegen β2-glycoprotein 2x im Abstand von > 12 Wochen und vorausgegangene arterielle oder venöse Thrombosen und oder vorausgegangene Schwangerschaftskomplikationen - 1 Abort oder IUFT nach der 10. SSW bei Ausschluss fetaler morphologischer Auffälligkeiten oder - 1 Frühgeburt vor der 34. SSW bei morphologisch normalem Feten und Plazentainsuffizienz, Präeklampsie oder Eklampsie oder - mindestens 3 Frühaborte vor der 10. SSW bei Ausschluss anderer Ursachen

33 Antiphospholipidsyndrom In verschiedenen Untersuchungen hatten 10 16% der Frauen mit habituellen Aborten Antiphospholipid-AK. Wenn Antiphospolipid-AK vorhanden sind, kommt es zu einer hohen Rate von IUFT im 2. Trimenon. Zusätzlich sind zahlreiche andere Störungen der Schwangerschaft möglich. Ursächlich sind vermutlich Insuffizienzen der Dezidua und der Plazenta als Folge der erhöhten Thromboseneigung.

34 Metaanalyse zur Therapie des APS bei habituellen Aborten Abortrate: erniedrigt erhöht Rai Regan Lancet 2006

35 Antiphospholipidsyndrom Zur Therapie des Antiphospholipidsyndroms werden die frühzeitige Gabe von low dose ASS und Heparin empfohlen.

36 1980 bis ca. 2000: Annahme eines erhöhten HLA-Sharings der Partner als Ursache habitueller Aborte Intakte Gravidität Abort

37 Aktive Immuntherapie mit Partnerlymphozyten

38 Passive Immuntherapie mit Immunglobulinen

39 Mögliche Beziehungen zwischen Throphoblast, unk, dendritischen und Treg-Zellen an der fetomaternalen Grenzfläche Trophoblast HLA-G Dendritische Zelle Treg-Zelle HLA-E KIR HLA-C KIR Schützende Zytokine unk Schützende Zytokine Hinney EXTRACTA gyn 2010

40 Tender loving care oder supportive care zur Abortprophylaxe bei Patientinnen mit habituellen Aborten und unauffälligem Ergebnis der Abortdiagnostik Patientinnen Aborte Stray-Pedersen u. Stray-Pedersen 1984 n n % Tender loving care keine spezielle Betreuung Clifford et al Tender loving care keine spezielle Betreuung

41 Supportive care Behandlung in einer spezialisierten Klinik/Praxis psychologische Betreuung frühzeitiger Kontakt mit einem festen Ansprechpartner ausführliche Besprechung der aktuellen Probleme engmaschige Vorstellungen einschließlich sonographischer Kontrollen während des 1.Trimesters der Schwangerschaft Beruhigung bei Problemen freundliche und positive Einstellung des gesamten Teams

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