Inaugural - Dissertation. zur. Erlangung des akademischen. Grades. Doktor der Medizin (Dr. med.) der. Medizinischen Fakultät. der

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1 Aus der Klinik und Poliklinik für Kinder und Jugendmedizin (Leiter.: Univ. Prof. Dr. med. J.-P.. Haas) der Medizinischen Fakultät der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald Thema: Vergleich der Ultraschall-Screening-Strategien zur Früherkennung angeborener Fehlbildungen der Nieren und der ableitenden Harnwege Ergebnisse der populationsbasierten SNiP-Studie (Survey of neonates in pommerania) Inaugural - Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der Medizin (Dr. med.) der Medizinischen Fakultät der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald 2009 vorgelegt von: Maya Richter geb. am: in: Göttingen 1

2 Dekan: Prof. Dr. rer. Nat. H. Kroemer 1. Gutachter: PD Dr. med. J.-P. Haas, Deutsches Zentrum für Kinder- und Jugendrheumatologie, Garmisch-Partenkirchen 2. Gutachter: Prof. Dr. med. D. Haffner, Universitätskinderklinik Rostock (3. Gutachter:) Ort, Raum: Greifswald, CM-Seminarraum 4, Fleischmannstr Tag der Disputation:

3 Inhaltsverzeichnis: In dieser Studie benutzte Abkürzungen (in alphabetischer Reihenfolge) Einleitung Historie des Ultraschalls Embryologische Entwicklung der Nieren und der ableitenden Harnwege Nierenfehlbildungen und ihre Ätiologie Lage- und Verschmelzungsanomalien Zystische Nierenfehlbildungen Diagnostik und Therapie Ansatz, Ziele und Vorgehensweise Arbeitshypothese Material und Methoden SNiP-Studie (Survey of Neonates in Pommerania) Untersuchungsumfang und untersuchte Parameter Diagnostische Methoden Ultraschall Nierenszintigraphie / MAG3-Szintigraphie Miktionszysturethrogramm (MCU) i.v.-urogramm Statistische Methoden Begriffsklärung Screening Testgüte Darstellung von Studienergebnissen mit Hilfe von Konfidenzintervallen Bias Ergebnisse Übersicht Population Anteil der Fehlbildungen zum Zeitpunkt der U Nierenfehlbildungen Geschlechterverteilung Screening und Diagnosezeitpunkte Testgüte des Ultraschallscreenings Diagnostik und Therapie Komorbiditäten Weitere untersuchte Parameter Diskussion Zusammenfassung Literaturverzeichnis Anhang

4 In dieser Studie benutzte Abkürzungen (in alphabetischer Reihenfolge) CAKUT Congenital anomalities of the kidney and the urinary tract FB /Fehlb. Fehlbildung HN Hydronephrose IVU intra-venöses Urogramm KG Körpergewicht MCU Miktionszysurethrogramm No. Anzahl OAE Otoakustische Emmisionen OP Operation postnat. postnatal pränat. pränatal SNiP Survey of neonates in Pomerania U 1-10 Vorsorgeuntesuchungen 1-10 US Ultraschall VUR Vesikoureterorenaler Reflux ZNS Zentralnervensystem 4

5 1. Einleitung Bei 0,5% aller in Deutschland geborener Kinder wird pränatal eine Fehlbildung diagnostiziert [1]. Die Verbesserung der sonographischen Untersuchungsmethoden und die Einführung eines feindiagnostischen fetalen Ultraschalls durch speziell geschulte Ärzte haben die Detektionsfrequenz erheblich gesteigert. Dennoch werden innerhalb des ersten Lebensjahres Kinder, die im pränatalen Ultraschallscreening unauffällig waren, obwohl sie eine Fehlbildung haben, klinisch auffällig. Die Sonographie hat sich seit ihrem Durchbruch in den 80er Jahren des letzten Jahrhunderts zu einem fachübergreifenden diagnostischen Verfahren entwickelt, das aus Klinik und Praxis nicht mehr wegzudenken ist. Sie ist nicht nur leicht handhabbar, sondern hat auch den Vorteil ein nicht-invasives, Strahlen sparendes Bildgebungsverfahren zu sein. In der Zeit vor der flächendeckenden Möglichkeit zur Nieren-Sonographie wurden viele Niereninsuffizienzen bei Kindern durch nicht oder zu spät erkannte Fehlbildungen verursacht [2]. Dies wirft die Frage auf, ob es Sinn macht ein postpartales Ultraschall-Screening des Urogenitaltraktes durchzuführen. Eine frühzeitige Diagnosestellung wäre bei den meisten Fällen hilfreich, da wenn nötig, gleich nach der Geburt mit einer adäquaten Therapie begonnen werden und der Erkrankungsverlauf häufig günstig beeinflusst werden könnte. Populationsbasierte Daten zur Häufigkeit angeborener Nephropathien und longitudinale Untersuchungen zu Präventionsstrategien fehlten bislang. Die besondere Versorgungsstruktur in Greifswald ermöglichte die gemeinsame Analyse pränataler Ultraschalluntersuchungen, mit Daten des Survey of Neonates in Pomerania (SNiP) und Verlaufsdaten aus der nephrologischen Spezialambulanz. Ziel dieser Studie war es, die diagnostische Validität des sonographischen Nierenscreenings zum Zeitpunkt der U2-Vorsorgeuntersuchung ( Lebenstag) zu überprüfen. 5

6 1.1. Historie des Ultraschalls Die Idee des Einsatzes des Ultraschalls entstand durch die Beobachtung und Erforschung des Ortungssystems der Fledermäuse. Der deutsche Physiker A. Behm beschäftigte sich als einer der Ersten mit dem Ultraschall. Der Untergang der Titanic 1912 brachte ihn dazu, nach einem Weg zu suchen Eisberge unter Wasser rechtzeitig zu erkennen. Durch das Aussenden eines Knallsignals am einen Ende des Schiffes und das Empfangen des Signals an andere entwickelte er das erste Echolot. Eine weitere Anwendung findet der Ultraschall seit den 30er Jahren in Europa und den USA in der Materialprüfung. Als erster Mediziner nutze der österreichische Neurologe K. Th. Dussik [3] 1938 den Ultraschall zu diagnostischen Zwecken. Sein Ansatz die Gehirnventrikel mit Hilfe des Ultraschalls zu beurteilen, erwies aber wegen der das Gehirn einschließenden Schädelknochen als nicht durchführbar. Nach dem zweiten Weltkrieg wurde erst von Howry und Bliss der cattle tank scanner [4] mit einem linearen Schallkopf und 1957 dann der erste Kontakt-compound-scanner [5],der es ermöglichte den Schallkopf direkt auf die Haut aufzusetzen und es dem Patient ersparte in ein Wasserbad getaucht zu werden. Wirkliche Verbreitung fand die Ultraschalldiagnostik allerdings erst, als 1972 Grey-Scale- Technik [6] die Bildqualität deutlich verbesserte und 1977 der erste serienreife Sektorscanner (Combison 100) die Handhabung wesentlich verbesserte. Anfang der 80er Jahre erlebte die diagnostische Sonographie so ihren großen Durchbruch und erhielt in fast allen Fachbereichen Einzug. 6

7 1.2. Embryologische Entwicklung der Nieren und der ableitenden Harnwege Die Nieren entstehen gemeinsam mit dem Genitalsystem aus der mesodermalen Leiste (intermediäres Mesoderm) an der Bauchhöhlenhinterwand. Ursprünglich enden beide Systeme in einer gemeinsamen Kloake. Anfang der 4. Schwangerschaftswoche bildet das intermediäre Mesoderm der Halsregion segmental angeordnete Nephrone, allerdings nur mit rudimentären, nicht funktionsfähigen Ausscheidungskanälchen. In der Brust-, Lumbal- und Sakralregion trennt sich das intermediäre Mesoderm von der Zölonhöhle und aus den Segmenten entstehen je zwei bis drei Ausscheidungskanälchen. Aus dem unsegmentierten intermediärem Mesoderm entsteht der nephrogene Strang, aus dem wiederum die Ausscheidungskanälchen der Niere hervorgehen. Die beidseits angelegten nephrogenen Stränge wölben sich dabei von dorsal in die Leibeshöhle vor. Die drei verschiedene Nierensysteme entstehen während der Embryonaletwicklung von kranial nach kaudal fortschreitend nacheinander wie folgt: Pronephros (Vorniere): Sie besteht aus 7-10 soliden Kanälchen im Zervikalbereich, die allerdings nur rudimentär angelegt werden. Die ersten dieser Nephrone bilden sich schon zurück, bevor die letzten überhaupt entstanden sind. Am Ende der 5. Schwangerschaftswoche ist die Vorniere wieder verschwunden. Mesonephros (Urniere): Abb. 1: Embryologische Nierenentwicklung, M. Richter Sie entwickelt sich aus dem intermediären Mesoderm der thorakalen und lumbalen Segmente (bis L3). Zu Beginn der 4. 7

8 Schwangerschaftswoche entstehen die ersten exkretorischen Kanälchen, die schnell wachsen und sich s-förmig krümmen. Ein Kapillarknäuel wölbt sich in die blind endende, mediale Seite des Kanälchens hinein und wird von dem Kanälchenepithel überzogen. So entstehen das innere und das äußere Blatt der Bowmann-Kapsel. Das entgegen gesetzte Ende des Kanälchens mündet in den Urnieren-Gang (Wolff-Gang). Die Urniere wächst bis zur 6. Schwangerschaftswoche beidseitig zu einem länglichen Organ, das in die Zölomhöhle hervorragt und über einen breiten Mesenterialstiel mit der hinteren Leibeswand verbunden ist. Gemeinsam mit der Keimdrüse, die sich direkt medial entwickelt, bildet die Urniere die Urogenitalleiste. Wie auch bei der Vorniere, zeigen kraniale Teile der Urniere bereits ab der sechsten Schwangerschaftswoche degenerative Veränderungen, während im kaudalen Abschnitt noch neue Tubuli und Glomeruli entstehen. Zum Ende des 2. Schwangerschaftsmonats ist der größte Teil der Urniere wieder verschwunden. Während sich beim weiblichen Feten alle Kanälchen zurückbilden, bleiben in der männlichen Entwicklung der Urnierengang und einige kaudale Kanälchen erhalten und tragen zur Entwicklung des Genitalsystems bei. Metanephros (Nachniere): Sie entsteht in der 5. Schwangerschaftswoche als drittes definitives Ausscheidungsorgan. Aus dem intermediärem Mesoderm kaudal des nephrogenen Stranges, dem metanephrogenem Blastem, gehen die Nephrone hervor, während die Sammelrohre und die ableitenden Harnwege (Ductus papillares, Nierenkelche, Nierenbecken und Ureter) aus der Ureterknospe entstehen. Die Entwicklung der Ausscheidungskanälchen erfolgt nach dem gleichen Prinzip wie bei der Urniere. Die Ureterknospe entsteht in der 4. Schwangerschaftswoche in der dorsomedialen Wand des Urnierenganges kurz vor dessen Einmündung in die Kloake. Sie wächst in dorsokraniale Richtung vor und dringt in das metanephrogene Blastem ein, welches somit die Knospenspitze wie eine Kappe bedeckt. Das andere Ende der Knospe erweitert sich zum Nierenbecken, das sich in die Anlagen der großen Nierenkelche aufzweigt. Die Aufzweigungen dringen weiter in das metanephrogene Gewebe ein und bilden dabei je zwei neue Knospen, die sich dann wiederum aufteilen. So entstehen 12 oder mehr Kanälchengenerationen. 8

9 In der Peripherie geht diese Aufzweigung bis zum Ende des 5. Schwangerschaftsmonats weiter. Die in der Nähe des Nierenbeckens gebildeten Kanälchen hingegen erweitern sich und nehmen die folgenden 3-4 Kanälchengenerationen in sich auf. So entstehen die Nierenkelche. Die zurückbleibenden Kanälchen konvergieren und bilden so die in die Nierenkelche hineinragenden Nierenpapillen. Aus jeder Papille treten etwa Papillengänge aus, die sich im Nierenmark und in den Marksträngen zu 1-3 Millionen Sammelrohren aufzweigen. Diese sind über Verbindungsstücke an die Nephrone angeschlossen. Die Nephrone entstehen indem jede neugebildete Gangknospe von einer metanephrogenen Blastemkappe bedeckt wird. Durch die Induktion der Gangknospe bilden sich aus Zellen am Rand der Blastemkappe beidseits der Gangknospe die Nierenbläschen, aus denen wiederum je ein Nierenkanälchen aussproßt. Zusammen mit dem Glomerulus entsteht hieraus das Nephron, die exkretorische Einheit. Das Nierenkanälchen wächst weiter in die Länge und differenziert sich in den proximalen Tubulus contortus, die Henle-Schleife und den distalen Tubulus contortus. Bei der Geburt weist die Niere noch eine Lappung auf, die allerdings mit dem weiteren Wachstum der Nephrone in der Regel verschwindet. Die Nachniere ist ursprünglich im Bereich des Beckens angesiedelt und wandert erst im Verlauf der Entwicklung nach kranial. Dieser Vorgang wird als Aszensus der Niere bezeichnet und kommt durch das Wachstum des Körpers in der Lumbal- und Sakralregion und die Verminderung der Körperkrümmung zustande. Während die Niere im Becken noch direkt aus der Beckenaorta versorgt wird, übernehmen dies später entsprechend höher gelegene Äste, die späteren Aa. renales. Die kaudalen Gefäße obliterieren. Am Ende des ersten Trimenoms nimmt die Nachniere ihre Funktion auf. Der Urin wird in die Amnionhöhle ausgeschieden und vermischt mit der Amnionflüssigkeit vom Fetus geschluckt. Harnpflichtige Substanzen werden so im Magen-Darm-Trakt resorbiert und gelangen über den Blutkreislauf zur Plazenta und dort ins mütterliche Blut. 9

10 1.3. Nierenfehlbildungen und ihre Ätiologie Angeborene Fehlbildungen des Urogenitalsystems machen mit einer geschätzten Prävalenz von 1:650 etwa ein Drittel aller Organfehlbildungen aus [1, 7, 8]. Hierbei lassen sich mechanische von funktionellen Harntransportstörungen unterscheiden. Mechanische Harntransportstörungen Diese werden unterteilt in Lage- und Verschmelzungsanomalien der Nieren, sowie zystische Nierenfehlbildungen [9] Lage- und Verschmelzungsanomalien Sie entstehen durch die Fehlentwicklung des Aszensions-Rotationsvorganges der pelvinsagittalen Metanephronanlage. Beckenniere: Die Nieren treten während ihres Aszensus durch die arterielle Gabel, die durch die Nabelarterien gebildet wird. Bleibt dieser Vorgang bei einer Niere aus, so verbleibt diese im Becken dicht neben der Arteria iliaca communis und wird als Beckenniere bezeichnet. Sie tritt mit einer Häufigkeit von 1:2100 bis 1:3000 auf. Es können isolierte Malrotationen oder Malpositionen (lumbale, iliacale Beckenniere oder intrathorakale Niere) auftreten. Hufeiensenniere, Kuchenniere: Verschmelzungsanomalien treten partiell oder mit gekreuzter Dystopie auf (L- oder S-förmige Niere). Darunter versteht man den Fall, wenn eine Niere auf der gegenüberliegenden Seite, oberoder unterhalb der anderen Niere, mit ihr verwachsen oder nicht anzutreffen ist. Eine partielle Fusion der Nieren am Ober- oder Unterpol wird als Hufeisenniere bezeichnet, die komplette Fusion beider Nieren, die sogenannte Kuchenniere, ist äußerst selten. Verschmelzungsanomalien entstehen, wenn die Nieren beim Durchtritt durch die Arteriengabel so nahe aneinander gedrückt werden, dass sie an einem, meist dem unteren, Pol miteinander verwachsen. Die Hufeisenniere ist relativ häufig (1:6000) [9] und liegt meist im Bereich der unteren Lumbalwirbel, da ihr Aszensus durch die Arteria mesenterca inferior verhindert wird. Die Ureteren gehen von der vorderen Oberfläche der Hufeisenniere ab und überkreuzen beim Abstieg den Isthmus auf der Ventralseite. Der Isthmus kann gelegentlich auch nur aus einem fibrinösem Strang bestehen. 10

11 Überzählige Nierenarterien: Sie entstehen aus persistierenden embryonalen Gefäßen, die während des Nierenaszensus gebildet werden. Sie entspringen in der Regel der Aorta. Nierenagenesie: Eine Nierenagenesie kann sowohl einseitig (1:1000), als auch beidseitig (1:3000) [10] auftreten. Sie entsteht durch die frühzeitige Degeneration der Ureterknospe. Erreicht die Ureterknospe nicht das metanephrogene Blastem, so kommt es zu keiner Induktion und das Blastem kann sich nicht weiterentwickeln. Eine kompensatorisch hypertrophierte Gegenniere kann ein indirektes Zeichen einer Agenesie oder einer Hypo- oder Dysplasie sein. Eine bilaterale Nierenagenesie zeigt sich meist um die 14. Schwangerschaftswoche durch ein ausgeprägtes Oligohydramnion. Diese Fehlbildung geht in 85% der Fälle mit anderen schweren Defekten des Urogenitalsystems einher [10]. Aufgrund des resultierenden Anhydramnions entwickelt sich konsekutiv eine Lungenhypoplasie (Potter-Sequenz). Nierenhypoplasie: Von einer Nierenhypoplasie spricht man, wenn die normale Größe der kindlichen Niere nicht erreicht wird. Die Ursachen können in einer Nierenarterienstenose, einem Verschluss der Vena renalis, einer primären Dysplasie oder einem vesikouretrorenalem Reflux liegen. Von einer segmentalen Hypoplasie spricht man bei einer Niere mit einem isoliert hypoplastischem Bezirk mit dilatierten Kelchen (Ask-Upmark-Niere). Nierendysplasie: Bei der Nierendysplasie sind Knorpelzellen, primitive Tubuli oder persistierende fetale Glomeruli im pathologischen Bild nachweisbar. Doppelnierenanlage und assoziierte Fehlbildungen: Bei der Doppelnierenanlage werden eine komplette und eine inkomplette Doppelbildung unterschieden. Teilt sich die Ureterknospe frühzeitig dichoton, so entsteht ein sogenannter Ureter fissus, die beiden Harnleiter konfluieren zwischen dem Nierenbecken und dem intramuralen Harnleiter. Ein Ureter duplex mit kompletter Doppelbildung der oberen Harnwege entsteht, wenn aus dem Wolff Gang eine zweite separate Ureterknospe entspringt. Der zum oberen Doppelnierenanteil gehörende Harnleiter mündet, der Meyer-Weigert-Regel nach kaudal in die Harnblase, während der zum unteren Teil gehörende Ureter kranial in die Harnblase mündet [1]. Auf Grund des kürzeren intramuralen Verlaufes des Ureters der unteren Anlage, ist dieser häufiger von vesikouretralem Reflux betroffen. 11

12 Entstehen die zwei Ureterknospen weit entfernt voneinander, so wird der Sinus urogenitalis nicht immer von der kranialen Knospe erreicht. Diese wandert dann mit dem Urnierengang weiter nach kaudal und mündet somit in den daraus entstehenden Strukturen Samenleiter, Samenblase, Ductus ejaculatoris oder prostatische Harnröhre bei Jungen und Vestibulum vaginae, Harnröhre und selten Vagina oder Zervixwand. Teilt sich das metanephrogene Blastem in zwei Anlagen mit je einem eigenen Nierenbecken und einem eigenen Ureter, so entsteht die sogenannte Doppelniere. Sie ist mit 4:100 [9] relativ häufig, wobei Mädchen doppelt so häufig betroffen sind wie Jungen. Subpelvine Ureterstenose: Bei der angeborenen Harnleiterabgangsenge gibt es sowohl extrinsische, als auch intrinsische Ursachen. So können sowohl Nierensegmentarterien den Ureterabgang komprimieren, als auch eine unvollständige intrauterine Rekanalisation des Ureters vorliegen. Beide Formen führen zu einer Harnstauung und so zu einer Erweiterung des Nierenbeckens. Retrokavaler Ureter: Der Retrokavale Ureter ist eine sehr seltene Ursache der Harnabflußstörung und ist im eigentlichen Sinne keine Fehlbildung des Urogenitalsystems, sondern eine Entwicklungsstörung der Vena cava inferior. Eine der drei Kardinalvenen, aus der der infrarenale Teil der Vena cava inferior entsteht, verläuft embryonal vor dem Ureter. Persistiert diese, so entsteht eine Schlaufenbildung des Harnleiters um die Hohlvene, wodurch es zu Harnabflußbehinderungen kommt. Ureterozele: Hierbei handelt es sich um eine intravesikale zystische Dilatation des intramuralen Harnleiters als Folge einer Ostiumstenose. Meist tritt sie in Verbindung mit einer doppelten Nierenanlage auf und gehört zum oberen Doppelnierenanteil [1]. Ist die Ureterozele vollständig in der Blase gelegen wird sie als intravesikal bezeichnet, wenn sie am Blasenhals oder in der Harnröhre gelegen ist, als ektop. Primärer Megaureter: Er entsteht wenn die sekundäre Rekanalisation des orthotop mündenden Ureters im distalen Harnleitersegment nicht erfolgt. Der Proximale, des meist kurzen prävesikal gelegenen pathologischen Teils des Harntrakts ist dilatiert. 10 bis 15 Prozent der Fälle sind trotz des engen Segmentes durch eine Lateralisierung und pathologische Ausrichtung der Ostien refluxiv. Sekundärer Megaureter: 12

13 Er entsteht als Folge einer intravesikalen Obstruktion, meist durch angeborene hintere, segelförmig in das Lumen der prostatischen Harnröhre verragende Harnröhrenklappen bei Jungen und die dadurch entstehende Trabekelblase. Congenitale obstruktive Nephropathie: Zu den obstuktiven Nephropathien zählen alle Erkrankungen und Fehlbildungen, die zu einem erschwerten Harnabfluss führen. Während bei Erwachsenen eine chronische Obstruktion des Harntraktes zu tubulärer Atrophie und intestinaler Fibrose führt, hat sie, wenn sie schon congenital als unilaterale uretrale Obstruktion (UUO) auftritt, zusätzlich schwerwiegende Konsequenzen sowohl auf die Entwicklung der betroffenen, als auch auf die der gegenüberliegenden Niere [11]. Die congenitale obstruktive Nephropathie ist die Hauptursache eines chronischen Nierenversagens bei Säuglingen und Kleinkindern [12]. Durch die UUO wird das Wachstum der betroffenen Niere beeinträchtigt und gleichzeitig wir ein kompensatorisches Wachstum der gegenüberliegenden Niere stimuliert. Dieses Wachstum zeigt eine direkte Proportion zur Dauer der Obstruktion [13],[14]. Anhand des Ausmaßes des kompensatorischen Wachstum der gesunden Niere kann also die Schwere der Obstruktion der anderen Niere abgeschätzt werden [15]. In Tierversuchen wurde nachgewiesen, dass das kompensatorische Wachstum im congenitalen Stadium im Gegensatz zu adulten Wachstum hyperplastisch und nicht hypertroph ist [16]. Es wird vermutet, dass dabei der Insulin-like Growth Factor 1 eine wichtige Rolle spielt [17]. Die UUO interferiert sowohl mit der Nephrogenese, als auch mit der Entwicklung der Glomeruli, Feten mit schwerer obstruktiver Nephropathie haben messbar weniger Glomeruli in der betroffenen Niere als gesunde Feten [18]. Auch wenn es nach der Beseitigung der Obstruktion nicht zu einem catch-up Wachstum kommt, so ist die glomeruläre Filtrationsrate der nicht mehr obstruierten Niere dennoch normal. Dies weist auf eine deutliche Hyperfiltration der verbliebenen Nephrone hin [19]. Allerdings führt schon eine kurze, drei bis fünftägige, komplette einseitige Obstruktion zu einer bleibenden tubulären Atrophie und intestinalen Fibrose, je länger diese Obstruktion anhält, desto schwerwiegender werden die Folgeschäden [13] Zystische Nierenfehlbildungen Bei der polyzystischen Nierenerkrankung unterscheidet man die infantile und die adulte Form. 13

14 Bei der infantilen Form, auch Autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD), bildet sich eine Vielzahl von Zysten, die zu einer deutlichen Nierenvergrößerung führen. Sie ist charakterisiert durch Erweiterungen der Sammelrohre und häufig assoziiert mit einer Beteiligung der Leber in Form einer Dysgenesie der Gallengänge und periportaler Fibrose. Die Krankheit tritt bei 1:7000 bis 1:20000 Geburten auf [20] und wird durch eine Mutation auf dem PKHD1 Gen hervorgerufen. Auf dem auf Chromosom 6p21 gelegenen Gen wird normalerweise das Protein Polyductin/Fibrocystin codiert [21]. Es wird vermutet, dass dieses Protein ein transmembraler Rezeptor oder Ligand ist, der eine wichtige Rolle bei der billären und duktalen Differenzierung [20] spielt. Durch die gestörte Differenzierung degenerieren diese und Führen so zur Ausbildung multipler Zysten. Auch bei gleicher genetischer Mutation kann die Form und Ausprägung der polyzystischen Erkrankung stark variieren. Die Ursache wird in den verschiedenen individuellen genetischen Hintergründen vermutet [22]. Klinisch unterscheidet man 4 Formen der ARPKD; perinatale, neonatale, infantile und juvenile Form [21]. Nicht selten ist die polyzystische Nierenerkrankung assoziiert mit Leber-, Pankreas- und Lungenzysten sowie portalen und hepatischen Fibrosen [23]. Die adulte Form, auch Autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD), wird autosomal dominant vererbt, beginnt beidseits in der Adoleszenz und führt im Dezenium zu einer erheblichen Nierenvergrößerung und zur Niereninsuffizienz. ADPKD tritt mit 1:400 bis 1:1000 Geburten häufiger auf, und ist verantwortlich für 10% der terminalen Niereninsuffizienzen weltweit [21]. Die verantwortliche Mutation kann auf 2 verschiedenen Genen liegen, PKD1 auf Chromosom 16p13 oder PKD2 auf 4q21-23 [21]. Auch bei den Nierenmarkzysten wird die kindliche Form, die autosomal rezessiv vererbt wird, von der adulten Form, autosomal dominant, unterschieden. Die Markschwammniere stellt eine nicht erbliche Erkrankung mit zystischer Erweiterung der Sammelrohre dar. Nierenrindenzysten sind im Erwachsenenalter relativ häufig und zumeist asymptomatisch. Funktionelle Harntransportstörungen: Vesikorenaler Reflux (VUR): Beim primären kongenitalen Reflux ist der submuköser Harnleitertunnel verkürzt und mit fehlerhaftem Ventilmechanismus ausgestattet. Der VUR tritt mit 16-17% aller Geborenen relativ häufig auf [24], zeigt aber, wenn er nur einseitig auftritt und gering ausgeprägt ist, im ersten Jahr 14

15 die beste Spontanheilungsrate. Etwa 80% der Neugeborenen mit einem Reflux sind männlich [2] und etwa bei 60% tritt er beidseitig auf [25] wurde durch das International Reflux Study Commitee eine einheitliche Klassifikation eingeführt: - Grad I: Reflux erreicht das Nierenbecken nicht - Grad II: Reflux erreicht das Nierenbecken, keine Dilatation des Hohlraumsystems - Grad III: leichte oder mäßige Erweiterung des Hohlraumsystems. Fornices normal oder nur leicht verplumpt - Grad IV: mäßige Erweiterung des Hohlraumsystems, Fornices verplumpt, Impressionen der Papillen noch sichtbar - Grad V: starke Erweiterung des Ureters und des Hohlraumsystems, papilläre Impressionen in der Mehrzahl der Kelche nicht mehr sichtbar Weitere wichtige Kriterien sind Ostienlage und morphologie (normales schlitzförmiges Ostium, Stadion-, Hufeisen- und Golfloch-Ostium) [26]. Der sekundäre Reflux ist dagegen Folge einer anderen nephrologischen Erkrankung oder Fehlbildung wie einer neurogenen Blase oder einer subvesikalen Obstruktion. Beseitigung der Grunderkrankung und Normalisierung der Blasenentleerung verschwindet er zumeist [1]. Neurogene Blase Durch eine angeborene oder erworbene Störung der Innervation der Blase (Neuralrohrdefekte, tethered cord Syndrom, Sakralagenesie, Tumoren, Entzündungen oder Verletzungen des Rückenmarks) kommt es zu einer funktionellen Störung von Blase und Harnröhrensphinkter. Häufig ist die Erkrankung mit sekundären Veränderungen des oberen und unteren Harntraktes assoziiert [1]. Detrusor-Sphinkter-Dysergie Die Detrusor-Sphinkter-Dysergie zählt zu den Harntransportstörungen und entsteht durch eine Koordinationsstörung zwischen dem M. detrusor der Blase auf der einen Seite und der spastischen Beckenbodenmuskulatur und dem ständig kontrahierten Harnröhrensphinkter auf der anderen Seite. Eine regelrechte Blasenentleerung ist somit unmöglich. Durch den erhöhten infravesikalen Druck kommt es häufig zu einer Dilatation der proximalen Harnröhre und zu einer Ausbildung einer Balkenharnblase. Hydronephrose 15

16 Während in der englischsprachigen Literatur der Begriff hydronephrosis für jegliche Nierenbeckenerweiterungen verwendet wird, wird in der deutschsprachigen Literatur teilweise noch zwischen Nierenbeckendilatation, jeder Aufweitung des Nierenbeckens oder Kelchsystems, und Hydronephrose, nur Harnstauung mit degenerativer Veränderung des Nierenparenchyms, unterschieden. Da sich die anglikanische Terminologie aber immer weiter durchsetzt, wird in dieser Arbeit der Begriff Hydronephrose auch synonym zum Begriff der Nierenbeckendilatation gebraucht. Bei etwa 1% der geborenen Kinder wird durch prä- und postnatales Ultraschallscreening der Nieren eine Hydronephrose festgestellt [27]. Sie kommt durch eine chronische Harnstauung durch Störung im Harnabfluss zustande. Je nach Höhe der Störung kann nicht nur das Nierenhohlsystem, sondern auch der Harnleiter als Hydroureter sackartig ausgedehnt sein. Bei dauerhafter Harnstauung im Nierenhohlsystem kommt es zur irreversiblen Zerstörung von Nierengewebe. Die Ursachen für einen Harnstau sind vielfältig und teilweise auch Folge einer andern Erkrankung: 1. eine mechanische Beengung o durch Probleme innerhalb des Harnableitungssystems (Ureterabgang bis äußere Harnröhrenmündung wie Ureterabgangsstenosen, Ureterosteumstenosen, Urethralklappen, Steinleiden, Prostatahyperplasie, Meatusstenose, Tumore) o durch Probleme außerhalb des Harnableitungssystems (Tumoren, retroperitoneale Fibrose, Schwangerschaft usw.) 2. Fehlbildungen, die zu einem Rückfluss des Urins in die Nieren führen, so der vesikoureterorenale Reflux. Nicht selten finden sich auch Fehlbildungen der gegenüber liegenden Seite sowie anderer Organe wie Augen, Genitale, Herz u. a. 3. neuromuskuläre Erkrankungen mit dadurch bedingten neurogenen Blasenentleerungsstörungen, wie bei Paraplegie, Multiple Sklerose, Spina bifida, Tabes dorsalis u. a. 4. Störungen unbekannter Art Eine angeborene, ausgeprägte beidseitige Hydronephrose kann sich durch ein Oligohydramnion schon während der Schwangerschaft bemerkbar machen. Sonographisch lassen sich die Hydronephrosen in Grad I-IV einteilen: [28] - Normalbefund: Parenchym normal breit, Pyelon nicht dilatiert, Kelche zart 16

17 - Grad I: Parenchym normal breit, Pyelon aufgeweitet, Transversaldurchmesser >95. Perzentile, Kelche nicht dilatiert - Grad II: Parenchym normal breit, Pyelon deutlich erweitert, Kelchhälse leicht erweitert und Kelche aufgeweitet, erhaltene Papillenspitze, Fornixwinkel spitz - Grad III: Parenchym verschmälert, deutliche Nierenbeckenkelcherweiterung, Kelche verplumpt (Papillen abgeflacht und Fornixwinkel stumpf) - Grad IV: erhebliche Parenchymverschmälerung, extreme Nierenbeckenkelcherweiterung, Kelche breit ausgewalzt, Grenze zwischen Pyelon und Kelchsystem teilweise bis vollständig aufgehoben Abb. 2 Gradeinteilung der Hydronephrose, aus [27] 17

18 1.4. Diagnostik und Therapie Diagnostische Verfahren: Sonographische Basisidiagnostik: Wegen der physiologischen Oligurie bei Neugeborenen, sollte eine postnatale Ultraschalluntersuchung der Nieren erst ab dem 3. bis 5. Lebenstag stattfinden [29]. Wurde intrauterin ein auffälliger Befund erhoben, und ist der Befund postnatal dann unauffällig, so sollte die Ultraschalluntersuchung in der 4. Lebenswoche wiederholt werden [27]. Eine sofortige postnatale Ultraschalldiagnostik sollte durchgeführt werden bei [27]: - intrauterinem Verdacht auf Urethralklappen bei Jungen, bilateraler Nierenbeckendilatation und Ureterdilataion mit oder ohne Blasenwandverdickung - Oligohydramnion - Einzelniere mit intrauterin nachgewiesener Nierenbeckendilatation - Klinischen Symptomen (Sepsis, Oligurie/Anurie, etc) Bei der sonographischen Basisdiagnostik sollten erhoben werden [27]: - Lage und Anzahl der Nieren - Nierenvolumen (Annäherungsrechnung: Länge x Breite x Tiefe x 0,5); Berechnung der gewichtsbezogenen Perzentile nach Dinkel et al. [30] - Parenchymechongenität und kortikomedulläre Differenzierbarkeit - Nierenbeckenweite in mm im Hilusquerschnitt - Nierenbeckenkelchdilatation klassifiziert mit Hilfe der Kelchkonfiguration (siehe Hydronephrose) - Ausmaß der prävesikalen Harnleitererweiterung - evtl. Hinweise auf Doppelniere / Ureterektopie / Ureterozele - Ureterperistaltik - Blasenfüllungszustand (entleert, mäßig gefüllt, stark gefüllt) - Blasenwanddicke und konfiguration Wenn möglich, sollte die Untersuchung sowohl bei gefüllter, als auch bei entleerter Blase stattfinden. Ab einem Nierenbeckendurchmesser von >5mm spricht man von einer Nierenbeckenerweiterung, ab >15mm besteht eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für eine erhöhte 18

19 korrekturbedürftige Obstruktion [29]. In diesem Fall sollte in jedem Fall eine weitere Diagnostik erfolgen. Miktionszysturethrogramm (MCU): - genaue Durchführung siehe Kap Das MCU ist wegen der röntgenologischen Darstellung eines eventuellen Refluxes und der Harntraktmorphologie in vielen Fällen in der Primärdiagnostik wichtig. Es ist indiziert bei [27]: - nach symptomatischer Harnwegsinfektion - Verdacht auf eine intravesikale Obstruktion - Bileteraler Nierenbeckenkelchsystem-Dilatation bei Jungen (Ausschluss Urethralklappen) - Dilatiertem Ureter - Verdacht auf vesikouretralen Reflux - Vor geplanter Nierenbeckenplastik (Ausschluss eines vesikorenalen Refluxes) - Doppelniere mit Nierenbeckendilatation Normalerweise sollte die MCU in den ersten 4-6 Lebenswochen erfolgen, eine dringende Indikation besteht bei Verdacht auf Urethralklappen bei Jungen und bei beidseitigen Stauungszeichen. Die Einteilung der radiologisch ermittelten Refluxgrade erfolgt nach der Internationalen Refluxstudie in Modifikation der Einteilung nach Heikel und Parkkulainen [31]. Abb. 3: Refluxgrade nach der Internationalen Refluxstudie in Modifikation der Einteilung nach Heikel und Parkkulainen, aus [31] Nierenszintigraphie: - genaue Durchführung siehe Kap Im Diureseszintigramm mit Tc 99 m-mag 3 können die seitengetrennten Nierenfunktionen und die Harnabflussverhältnisse bestimmt werden. Indiziert ist es bei [32]: 19

20 - intrarenaler Nierenbeckenweite im Querschnitt >12mm und sonographischer Nierenbeckendilatation von mindestens Grad II - Nierenbeckenweite im Querschnitt >15mm - Beidseitigem Verdacht auf parenchymatöse Fehlbildungen - Sonographisch nicht darstellbaren Nierenanlagen (V.a. Agenesie) Da bei Neugeborenen die Nierenfunktion und Ansprechbarkeit des Tubulussystems auf Furosemid noch nicht voll entwickelt ist, sollte die Diureseszitigraphie frühestens in der Lebenswoche stattfinden. Beträgt ein einseitiger Funktionsanteil <45%, so spricht man von einer eindeutig seitendifferenten Nierenfunktion [27]. Dies gilt nicht für Fälle in denen es Hinweise für die Schädigung der kontralateralen Niere gibt. Szintigraphische Verlaufskontrolle ist bei szintigraphisch relevanter Harnabflussbehinderung im Abstand von 3-6 Monaten indiziert, in der Zwischenzeit sollten alle 4-6 Wochen sonographische Verlaufskontrollen erfolgen. Bei uneindeutigen Befunden sind 6-12 wöchentliche sonographische Kontrollen und evtl. eine erneute Diureseszintigraphie durchzuführen. i.v.-urogramm: - genaue Durchführung siehe Kap Das Infusionsurogramm hat mit dem flächendeckenden Einsatz der MAG3-Szintigraphie in der Bedeutung für die Diagnostik stark abgenommen. Allerdings bietet es einen guten topographischen Überblick und eine detaillierte morphologische Darstellung und ist deshalb indiziert bei gezielten Fragestellungen, die durch die Szintigraphie nicht geklärt werden können: - komplexe Malformationen - sonographisch unklare morphologische / topographische Befunde - präoperativ zur Darstellung der anatomischen Verhältnisse Die i.v.-urographie sollte frühestens in der 4. Lebenswoche durchgeführt werden [27]. Diagnostik und Therapie der einzelnen Erkrankungen: Therapie bei Fehlbildungen der Niere [23]: - Lage und Verschmelzungsanomalien: Während bei asymptomatischen Lage- und Verschmelzungsanomalien keine Therapie nötig ist, bedürfen symptomatische Anomalien teilweise eine operative Therapie in Form einer Durchtrennung der Fusionsstellen. Dies gilt besonders für Hufeisennieren. Vor einem eventuellen Eingriff muss durch bildgebende Diagnostik (i.v. Urogramm, CT, 20

21 Isotopendiagnostik) die exakte Lage der Nierenanteile, die Nierenfunktion und die entsprechende Gefäßversorgung abgeklärt werden. - Agenesie, Hypoplasie, Dysplasie: Tritt eine einseitige Agenesie, Hypoplasie oder Dysplasie auf, bleibt sie bei einer gesunden zweiten Niere ohne klinische Konsequenzen. Eine Therapie erfolgt nur bei Krankheitssymptomatik in Abhängigkeit vom Zustand der gegenüberliegenden Niere. - Doppelniere: Auch beim Vorhandensein einer Doppelniere erfolgt eine Therapie nur bei Krankheitssymptomatik. Die funktionslosen, symptomatischen Nierenanteile werden entfernt, bzw. eine Heminephrektomie durchgeführt. Wenn ein Reflux des zumeist unteren Nierenanteils vorliegt, ist eine Antirefluxplastik erforderlich (siehe VUR). - Zystische Nierenerkrankungen: Zystenresektion und Nephrektomie sind nur selten erforderlich. Symptome wie Verdrängungserscheinungen, Infektionen, Blutungen, Nierenfunktionsverluste oder Hypertonie können zumeist konservativ behandelt werden. Harntransportstörungen und Hydronephrose: [27, 29, 33]: Konnatale Dilatationen des Nierenbeckenkelchsystems können verschiedene Ursachen und haben und das diagnostische und therapeutische Vorgehen richtet sich nach der Verdachtsdiagnose. Nierenbeckenabgangsstenose: Ureteropelvine Stenosen sind die häufigsten Ursachen für eine konnatale Harnwegsdilatation [27]. Der Verdacht entsteht bei sonographisch festgestellter Nierenbeckenerweiterung ohne ipsilaterale Harnleitererweiterung. Unter den Annahmen, dass 1. sich eine schon eingetretene Funktionseinschränkung der Niere als prognostisch ungünstig erweist und somit zur Operationsindikation beiträgt, 2. bei einer szintigraphisch relevanten Harnabflussbehinderung aber normaler Nierenfunktion eine abwartende Haltung unter engmaschigen Kontrolluntersuchungen über einen gewissen Zeitraum hinweg nicht mit dem Risiko einer progredienten, irreversiblen Nierenfunktionsschädigung assoziiert ist, da durch die Kontrollen eventuelle Befundverschlechterungen frühzeitig erkannt und therapiert werden können 3. eine anfangs szintigraphisch nicht relevante Harnabflussbehinderung innerhalb von Monaten bis Jahren kompensieren kann, 21

22 hat die Konsensusgruppe der Gesellschaft für Pädiatrische Nephrologie in Kooperation mit dem Arbeitskreis Kinderurologie der Deutschen Gesellschaft für Urologie und mit der Arbeitsgemeinschaft Kinderurologie in der Deutschen Gesellschaft für Kinderchirurgie ein Flussschema zum Procedere beim Verdacht auf eine ureteropelvine Stenose erarbeitet: Abb. 4: Procedere bei konnataler Dilatation des Nierenbeckenkelchsystems ohne sonographisch erkennbare Erweiterung des Harnleiters, aus [27] Eine operative Korrektur ist dann indiziert, wenn die Nierenfunktion der betroffenen Seite unter 40% liegt oder wenn bei einer Funktion von 40% neue Symptome eintreten [33]. Es wird zumeist die kontinuitätstrennende Nierenbeckenplastik nach Anderson-Hynes angewendet, bei langstreckigen Stenosen die kontinuitätserhaltende Technik nach Culd De Weerd. Liegt die Nierenfunktion der betroffenen Seit unter 10% und stellt sich auch im Verlauf von 3-6 Monaten keine Besserung ein, so sollte bei Auftreten von Symptomen wie Harnwegsinfektionen, Hypertonie oder Schmerzen eine Nephrektomie durchgeführt werden [33]. Megaureter: Megaureteren werden eingeteilt in primär/sekundär und obstruktiv/refluxiv. Die Diagnostik und Therapie sekundärer Megaureteren richtet sich nach der Grunderkrankung, die Abklärung des 22

23 refluxiven Megaureters entspricht dem Vorgehen bei einem Vesikouretralen Reflux (siehe unten). Das diagnostische Vorgehen bei einem primären, obstruktiven Megaureter folgt dem gleichen Schema wie die Diagnostik zur Erfassung einer relevanten Harnabflussbehinderung bei einer ureteropelvinen Stenose (siehe Abb. 3). Da die Rate der Spontanremission mit 85% [33] sehr hoch ist, ist ein abwartendes Vorgehen mit regelmäßiger sonographischer Kontrolle gerechtfertigt, so lange keine Dilatationszunahme erkennbar ist, keine Symptome auftreten und die Nierenfunktion der betroffenen Seite nicht sinkt. Eine antibakterielle Infektionsprophylaxe sollte mindestens während der ersten 6 Lebensmonate parallel dazu erfolgen [27]. Eine Operationsindikation besteht bei rezidivierenden Harnwegsinfekten oder einer reduzierten Nierenfunktion von <40%. Auch eine Verschlechterung der Nierenfunktion um 10% ist eine operative Intervention, entweder als Ureterzystoneostomie nach Cohen oder eine Verlängerung des intramuralen Ureterverlaufes nach Politano-Leadbetter, indiziert. Ureterozele: Die Diagnostik entspricht dem in Abb. 4 beschriebenen Vorgehen, allerdings sollte vor einer eventuellen Operation immer ein MCU durchgeführt werden. Es wird unterschieden zwischen einer Notfall- und einer Elektivoperation. Die Notfalloperation ist bei einer Uterozele mit einem septischen Krankheitsbild indiziert. Die sofortige endoskopische Schlitzung der Ureterozele führt in dem Fall zu einer Symptomatikverbesserung [33]. Bei Inoperabilität kann alternativ eine Nephrostomie oder Ureterokutaneostomie durchgeführt werden, damit sich die dilatierten Abschnitte durch den verbesserten Abfluss retonisieren. In einer zweiten Operation wird dann eine Rekonstruktion der anatomischen Verhältnisse vorgenommen. Bei der Elektivoperation ist die Ureterozystoneostomie mit Ureterozelenresektion die Therapie der Wahl. Eine mögliche Komplikation ist die Entstehung eines Refluxes. Dies muss präoperativ mit dem Nutzen der Obstruktionsbeseitigung abgewogen werden. Eventuell kann es bei szintigraphisch dokumentierter Polioinsuffizienz auch indiziert sein eine Resektion der oberen oder unteren Anlage durchzuführen. Dies Vorgehen erfordert allerdings eine sehr individuelle, patientenorientierte Abwägung. Retrocavaler Ureter: Vor der Operation dieser Vena Cava Anomalie ist zusätzlich zu der Standarddiagnostik bei Nierenbeckendilatationen ein Ausscheidungsurogramm notwendig. 23

24 Operativ wird eine Kontinuitätsdurchtrennung im ektatischen Bereich durchgeführt, der Harnleiter vorverlagert und anschließend eine End-zu-End Anastomose hergestellt. Urethralklappen: Harnröhrenklappen sind bei Jungen mit einer Inzidenz von 1:5000 bis 8000 Geburten [34] die häufigste Ursache eine für beidseitige Nierenbeckenkelchdilatation [33]. Bei einem solchem sonographisch-klinischen Verdacht sollte unverzüglich eine Abklärung mittels MCU erfolgen um die Ausbildung einer Trabekelblase mit sekundären Megaureteren und Hydronephrosen zu verhindern. Vorzugsweise sollte das Miktionszysturethrogramm mit einer Kontrastmittelapplikation über eine suprapubischen Blasenpunktion und unter antibiotischem Schutz durchgeführt werden. Wird eine infravesikale Obstruktion festgestellt, ist eine unverzügliche Zystostomie indiziert. Das weitere Vorgehen richtet sich nach der täglich zu erfolgenden Sonographie- und Kreatininkontrolle. Verbessert sich der sonographische Befund und fällt der Kreatininwert auf 0,6mg/ml, so sollte die endoskopische Klappenresektion möglichst in der 2. bis 4. Lebenswoche [34] erfolgen. Bessert sich der Befund nicht, oder kommt es zu keinem entsprechenden Kreatininabfall, so ist eine beidseitige perkutane Nephrostomie, Nephroureterostomie oder Pyelostomie indiziert [33]. Erst nach einer renalen Erholungsphase von 4-6 Monaten, mit parallel durchgeführter antibakterieller Infektionsprophylaxe, sollte in diesem Fall die endoskopische Klappenresektion erfolgen. Vesikoureterorenaler Reflux: Symptome die auf einen vesikoureterorenalen Reflux hinweisen sind rezidivierende Harnwegsinfektionen, Hypertonie, Niereninsuffizienz oder renale Wachstumsretardierung. Hochfieberhafte Infekte mit Flankensymptomatik deuten auf eine Nierenparenchymbeteiligung hin [35]. Neben der nephrologischen Standarddiagnostik (Anamnese, körperliche Untersuchung, Serumkreatininkontrolle, Urinstatus, Urinkultur und Sonographie) sollte im infektfreien Intervall ein Miktionszysturethrogramm durchgeführt werden [27]. Bei einem unauffälligen Befund, aber weiterhin klinischen Symptomen, sollte das MCU nach 3 Monaten wiederholt werden. Sollte keine infravesicale Abflussbehinderung festgestellt werden, aber eine Restharnmenge vorliegen, ist eine urodynamische Untersuchung erforderlich [26]. 24

25 Zur genaueren Beurteilung der Morphologie und der seitengetrennten Funktion des oberen Harntraktes kann eine MAG3-Szintigraphie durchgeführt werden. Die Untersuchung der Ostienkonfiguration und lage sollte endoskopisch und unter Narkose erfolgen, mit der Bereitschaft zur Refluxkorrektur. Bei einem einseitigen Reflux geringer Ausprägung besteht bei jüngeren Patienten eine relativ gute Chance der Spontanremission [24],[36]. Die Möglichkeit einer sogenannten Maturation beträgt unter Infektionsprophylaxe innerhalb der ersten 6 Lebensjahre etwa 40% [26]. Bei einer pathologischen Ostienkonfiguration sind die Chancen für ein spontanes Sistieren des Refluxes allerdings gering. Auch wird vermutet, dass wiederholte Harwegsinfektionen die Chance auf eine spontane Maturation vermindern [37], was verdeutlicht, dass eine konservative Langzeittherapie nur unter medikamentöser Infektionsprophylaxe und bei Ausbleiben von Durchbruchsinfektionen möglich ist. Mittel der Wahl sind Nitrofurantoin- und Sulfonamid- Präparate in niedriger Dosierung. Die Infektionsprophylaxe sollte erst eingestellt werden, wenn zwei negative Cystogramme die Maturation des VUR bestätigt haben [38]. Da mit zunehmendem Alter die Chancen auf ein Sistieren des Refluxes geringer werden [36], kann die Infektprophylaxe auf die ersten 6 Lebensjahre begrenzt werden [26]. Bei 65-76% der Kinder mit diagnostizierten Refluxgraden III oder IV ist der Reflux nach 5 Jahren konservativer Therapie noch vorhanden [39]. Bei höhergradigen Refluxerkrankungen, bei solchen die trotz Infektionsprophylaxe wiederholt zu Harnwegsinfektionen führen, oder bei schon vorhandenen Nierenschädigungen empfiehlt sich eine operative Refluxbeseitigung [40], um das Risiko für weitere pyelonephritische Episoden zu minimieren. Die Indikation zur operativen Therapie sollte bei Mädchen eher gestellt werden, da sie durch die relative Kürze ihrer Urethra ein erhöhtes Infektionsrisiko haben [24]. Zur operativen Therapie des unkomplizierten Refluxes ist die Antirefluxplastik nach Lich- Gregoir ein anerkanntes, extravesicales Verfahren mit einer Erfolgsrate von 95-98% [26]. Um eine postoperative neurogene Blasenstörung zu vermeiden, wird bei bilateralem Reflux ein zweizeitiges Vorgehen mit dreimonatigem Intervall empfohlen. Ein endoskopisches Vorgehen, was teilweise als Alternative angegeben wird, weist bisher nur niedrigere Erfolgsraten auf [24], Langzeitergebnisse fehlen noch vollständig. Als verbreitetes intravesikales Verfahren, zeigt die Technik nach Politano und Leadbetter postoperativ mehr Komplikationen wie Schmerzen und Blasenspasmen [41] und in Langzeitverläufen eine steigende Komplikationsrate als das Verfahren nach Lich-Gregoir. 25

26 Das Auftreten eines Refluxes auf der kontralateralen Seite liegt bei etwa 20% der einseitig operierten Kindern [42], Risikofaktoren dabei sind ein höhergradiger Reflux und ein Reflux in eine Doppelanlage. Zur Therapie des komplizierten Refluxes mit distalen Harnleiterpathologien und Refluxkorrektur bei Erwachsenen, ist die Psoas-Hitch Uretero-Cystoneostomie mit einer Erfolgsrate von 97% [26] verbreitet. Auch nach einer erfolgreichen operativen Therapie ist wie bei konservativer medikamentöser Therapie eine konsequente Nachsorge, bestehend aus sonographischer Kontrolle des Harntraktes, Blutdruckkontrolle, Urinsedimenten und MCU-Refluxkontrolle bei fiebrigen Infektionserkrankungen, unerlässlich [43]. Antibakterielle Infektionsprophylaxe: Bei Patienten mit rezidivierenden Harnwegsinfektionen und vesikouretralem Reflux ist eine antibakterielle Infektionsprophylaxe indiziert, da so durch fokale Ischämien und Untergang der Tubuluszellen entstehende Nierenschäden verhindert werden [38]. Zum Sinn und Nutzen der antibakteriellen Infektionsprophylaxe bei asymptomatischen Neugeborenen und Säuglingen mit Dilatationen im Nierenbeckenkelchsystem / Ureter liegen bisher keine kontrollierten, randomisierten Studien vor [27], weswegen in diesen Fällen die Entscheidung vom Einzelfall abhängig gemacht werden muss. Anerkannte Indikationen für eine Infektionsprophylaxe sind: - Urethralklappen (vor und nach Korrektur bis zum Refluxausschluss und Ausschluss einer relevanten Harnabflussstörung) - Zustand nach Pyelonephritis bei Dilatation der oberen Harnwege - Transurethrale Katheterisierung (z.b. zur MCU Durchführung) - Vesikouretraler Reflux - Megaureter Eine antibakterielle Infektionsprophylaxe wird üblicherweise mit Trimethoprin (1-2 mg/kg KG), Nitrofurantoin (1 mg/kg KG) oder Cephalosporinen (je nach Typ 2-10 mg/kg KG) durchgeführt. 26

27 1.5. Ansatz, Ziele und Vorgehensweise Ansatz dieser Arbeit war es die verschiedenen Screeningstrategien auf angeborene Fehlbildungen der Nieren und ableitenden Harnwege (nur pränatal / pränatal und zusätzlich U2 kombiniert) zu vergleichen und populationsbasiert zu untersuchen, ob das in einigen Geburtszentren bereits etablierte postpartale Ultraschallscreening zum Zeitpunkt der U2, die Früherkennung der beim pränatalen Ultraschall übersehenen Fehlbildungen der Nieren verbessert oder ob überwiegend nur Normabweichungen und Auffälligkeiten diagnostiziert werden, die sich im Laufe der ersten Lebensmonate von selber zurückbilden und ohne klinische Relevanz bleiben. Mit Hilfe der in den ersten Lebenstagen erhobenen Daten der SNiP-Studie (Survey of Neonates in Pomerania) und den Verlaufsdaten aus der nephrologischen Spezialambulanz der Universitätskinderklinik Greifswald wurden zwei komplette Geburtsjahrgänge der Population Vorpommern hinsichtlich Fehlbildungen und Auffälligkeiten der Nieren und ableitenden Harnwege untersucht und der Zeitpunkt der Erstdiagnose eruiert. Anhand dieser Daten wurde analysiert, wie viele und welche Fehlbildungen zu den unterschiedlichen Untersuchungsterminen (pränatal, U2) erkannt bzw. übersehen wurden und wie sich diese Auffälligkeiten im Verlauf der ersten 6 Lebensmonate entwickelt haben. Auf Ursachenforschung der Fehlbildungen wurde dabei bewusst verzichtet, es ging ausschließlich um die Diagnostik der Störungen und die damit verbundene Prävention von Folgeschäden Arbeitshypothese Bei dem in der Schwangerschaft durchgeführten sonographischen Screening können, selbst wenn eine Feindiagnostik durchgeführt wird, nicht alle relevanten Fehlbildungen der Nieren diagnostiziert werden. Diese Fehlbildungen fallen erst später durch klinische Symptomatik auf und haben so zum Teil bis zum Zeitpunkt ihrer Diagnose schon Folgeschäden verursacht. Durch die routinemäßig, bei allen Neugeborenen, durchgeführte Ultraschalluntersuchung der Nieren kommen diese Fehlbildungen eher zu einer Diagnose und die Kinder werden entsprechend schneller einer adäquaten Kontrolle oder einer Therapie zugeführt, bevor Folgeschäden entstehen können. Bei therapiebedürftigen Fehlbildungen könnten sich eine frühere Diagnose und Behandlung auch positiv auf die Entwicklung der Kinder auswirken. 27

28 2. Material und Methoden 2.1. SNiP-Studie (Survey of Neonates in Pommerania) Die SNiP-Studie ist eine populationsbasierte, longitudinale Studie, die in der Region Greifswald und Ostvorpommern seit 2002 läuft [44-46]. Sie wird vom Bundesministerium für Bildung und Forschung gefördert und hat zum Ziel, die gesundheitliche Lage von Neugeborenen und ihren Familien flächendeckend in der Region zu untersuchen und gleichzeitig Ursachen für angeborene Gesundheitsstörungen zu erforschen. Die Hauptziele der Studie sind die Erstellung eines Geburtsregisters aller Neugeborenen (incl. Totgeburten und Spätaborten) und die Sammlung von Biomaterial. Dies erlaubt die Untersuchung von Morbidität und Mortalität der Neugeborenen und ermöglicht epidemiologische Untersuchungen zu Wechselwirkungen von Umweltfaktoren, Lebensbedingungen und genetischen Einflüssen. SNiP untersucht die Population Ostvorpommerns mit etwa 1200 Geburten pro Jahr. Die Erhebung aller Neugeborenen mit Wohnort in der Region Ostvorpommern erfolgte im Postleitzahlengebiet , das die Geburtskliniken Greifswald, Anklam und Wolgast beinhaltet. Darüber hinaus waren alle niedergelassenen Hebammen in die Studie integriert. Die Studie umfasst im Rahmen von Datenbögen, Fragebögen und einem Interview gesammelte Informationen über die Schwangerschaft, den Gesundheitsstatus von Mutter und Kind, Familienanamnese und Sozialstatus. Zusätzlich werden Plasma und DNA aus dem Nabelschnurblut und eine Plazenta-Probe gewonnen. Die Studienteilnahme setzt ein schriftliches Einverständnis der Mutter des Neugeborenen oder bei minderjährigen Müttern, die ihres Vormundes voraus. Bei allen ausgeschlossenen Neugeborenen, Nichtteilnehmern und Totgeburten wird ein anonymer Minimaldatensatz erhoben. Die Vollständigkeit der Datensammlung ist validiert durch regelmäßige Überprüfungen mit Hilfe des regionalen Geburtsregisters. Die Gesamtstudie (SNiP) wurde vom BMBF gefördert, diese Teilstudie wurde separat noch einmal vom Ethikkomitee des Forschungsverbundes Cimmunity Medicine geprüft und genehmigt. 28