Kinderwunschsprechstunde

Transkript

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2 Kinderwunschsprechstunde

3 Michael Ludwig Frank Nawroth Christoph Keck Kinderwunschsprechstunde 3. Auflage Mit 75 Abbildungen 1 C

4 Michael Ludwig amedes experts hamburg Medizinisches Versorgungs Zentrum Hamburg GmbH Facharzt-Zentrum für Kinderwunsch, Pränatale Medizin, Endokrinologie und Osteologie Christoph Keck Endokrinologikum Hamburg Frank Nawroth amedes experts hamburg Medizinisches Versorgungs Zentrum Hamburg GmbH Facharzt-Zentrum für Kinderwunsch, Pränatale Medizin, Endokrinologie und Osteologie ISBN DOI / ISBN (ebook) Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über 7 abrufbar. Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2005, 2007, 2015 Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbesondere die der Übersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der Vervielfältigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielfältigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulässig. Sie ist grundsätzlich vergütungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes. Produkthaftung: Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutzgesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Planung: Dr. sc. hum. Sabine Höschele, Heidelberg Umschlaggestaltung: deblik Berlin Fotonachweis Umschlag: paylessimages Fotolia Gedruckt auf säurefreiem und chlorfrei gebleichtem Papier Springer-Verlag ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Science+Business Media

5 V Vorwort Eine»3. Auflage«spricht für sich sie zeigt eindeutig, dass eine über 10 Jahre alte Idee richtig war: ein Buch, in dem das Basiswissen zum Thema»Kinderwunsch«in der gynäkologischen Praxis zusammengefasst, klare Empfehlungen zum Vorgehen bei typischen Fragestellungen erarbeitet werden und relevantes Wissen gebündelt, kurz und übersichtlich aufbereitet dargestellt wird. Nachdem die ersten beiden Auflagen nur ein Autor gestaltet hatte, wurden mit Prof. Dr. med. Frank Nawroth und Prof. Dr. med. Christoph Keck neben Prof. Dr. med. Michael Ludwig weitere renommierte Experten gewonnen, um die»kinderwunschsprechstunde«komplett zu überarbeiten und zu aktualisieren. Das Ergebnis halten Sie in Ihren Händen! Wir hoffen, dass Ihnen die»kinderwunschsprechstunde«in Ihrer täglichen Praxis weiterhilft. Michael Ludwig Frank Nawroth Christoph Keck Hamburg, Januar 2015

6 VII Vorwort zur 2. Auflage Der rasche Ausverkauf der ersten Auflage und der damit verbundene Wunsch des Verlags nach einer Neuauflage haben uns gezeigt, dass für dieses Buch dringender Bedarf besteht. Nun liegt es vor Ihnen. In dieser zweiten Auflage wurde einiges aktualisiert, z. B. Daten in Tabellen der jüngsten Literatur angepasst und, wo immer möglich, neue Meta-Analysen eingearbeitet sowie fehlende Aspekte ergänzt. Selbstverständlich lautet das oberste Gebot des Buches weiterhin, praxisnah zu sein. Ich hoffe, dass die»kinderwunschsprechstunde«auch in Zukunft auf großes Interesse stoßen und so viel Zuspruch finden wird wie bisher. Michael Ludwig Hamburg, im April 2007

7 IX Vorwort zur 1. Auflage und noch ein Buch zur Kinderwunschbehandlung. Aber anders! Es ist ein Buch zur Kinderwunschbehandlung in der täglichen gynäkologischen Praxis. Daher sind zahlreiche Abbildungen enthalten, die es einfacher machen sollen, sich mit dem Kinderwunschpaar in definierten Situationen auseinanderzusetzen. Tabellen helfen, wesentliche Situationen auf einen Blick zu erfassen und in die Beratung umzusetzen. Das Buch möchte aber andererseits nicht auf die wissenschaftlichen Grundlagen verzichten: wer will, kann das gesamte Buch wahrscheinlich an einem halben Tag durcharbeiten. Wer tiefer in die Thematik einsteigen möchte, wer verstehen möchte, warum die eine oder andere Empfehlung so gegeben wird, kann sich mit den zahlreichen Abbildungen, Tabellen und Studienboxen auseinandersetzen und darüber ein noch besseres Verständnis für die Problematik erhalten. Fallbeispiele sollen helfen, alltägliche Situationen wieder zu erkennen. Ich wollte ein Buch schreiben, das sich an den täglichen Problemen orientiert, die in einer gynäkologischen Praxis beim Umgang mit Kinderwunschpaaren auftreten können ich hoffe, das ist mir gelungen. Allen Kolleginnen und Kollegen, die mir in der täglichen Zusammenarbeit sowie in meinen Vorträgen und zahlreichen Seminaren durch ihre Anmerkungen und Fragen die Motivation gegeben haben, dieses Buch zu schreiben, gilt mein Dank. Besonders bedanken möchte ich mich ferner bei Frau Christel Stegen, die in akribischer Weise die Texte wieder und wieder korrigiert hat, mich immer wieder auf Fehler oder Fehlendes aufmerksam gemacht hat und so einen wesentlichen Anteil am Gelingen hatte. Frau Cornelia Martinsen hat die Abbildungen aus meinen Dias in druckbare Vorlagen verwandelt auch dafür vielen Dank. Schließlich hat Frau Dr. Hella Dierking mir bei der Erstellung der Medikamentenanhänge in dankenswerter Weise geholfen. Ich hoffe, dass das Buch so Verwendung findet, wie ich es mir gedacht habe in der täglichen Praxis zur optimalen Behandlung Ihrer Patientinnen und Patienten. Michael Ludwig Hamburg, im August 2004

8 XI Inhaltsverzeichnis 1 Physiologische Grundlagen M. Ludwig 1.1 Stadien der Follikelreifung Aufbau der Gonadotropine Funktion von LH und FSH Wirkung von LH und FSH bei der Follikelreifung Regulationsmechanismen im Regelkreis Hypothalamus-Hypophyse-Ovar Lutealphase Endokrine Lebensphasen der Frau Natürliche Familienplanung M. Ludwig 2.1 Mittelschmerz Zervikalschleim Basaltemperaturkurve Computergestützte Hormonbestimmung und Konzeptionsoptimierung Hormonanalytik M. Ludwig 3.1 Follikelphase und Ovulation Anti-Müller-Hormon Beispiele für die Hormonanalytik Fallbeispiel Fallbeispiel Fallbeispiel Fallbeispiel Fallbeispiel Fallbeispiel Lutealphaseninsuffizienz Eingeschränkte ovarielle Reserve Hyperprolaktinämie Physiologie und Pathophysiologie Makroprolaktinämie Prolaktinome Medikamentöse Therapie Schilddrüse Hyperandrogenämie Grundsätzliches Androgenbildender Tumor Hyperkortisolismus Adrenaler Enzymdefekt PCO-Syndrom Zusammenschau der Abklärung einer Hyperandrogenämie

9 XII Inhaltsverzeichnis 4 Systematischer Ansatz zur Diagnostik und Therapie bei Kinderwunschpaaren F. Nawroth, M. Ludwig, Chr. Keck 4.1 Einleitung Anamneseerhebung Infektionsscreening Bedeutung des männlichen Faktors Spermiogramm Amenorrhoe Normales Spermiogramm und Oligo-/Amenorrhoe, Hyperandrogenämie, PCO-Syndrom Therapie mit Clomifen Chirurgische Therapie Abklärung des Tubenfaktors: wann und wie? Bedeutung der Endometriose im Rahmen der Kinderwunschbehandlung Einleitung Bedeutung der Endometriose per se als Sterilitätsfaktor Medikamentöse und operative Therapiekonzepte Myome Schwangerschaft und Entbindung nach Myomoperation Pathologischer Tubenfaktor Definitionen in der IVF-Behandlung Idiopathische Sterilität Einleitung und Begriffsbestimmung Ursachen der idiopathischen Sterilität Therapie der idiopathischen Sterilität Auffälliges Spermiogramm Mindestanforderungen an die Spermiogrammqualität für eine Erfolg versprechende Insemination Sollte im Inseminationszyklus ovariell stimuliert werden? Sollte die Ovulation im Inseminationszyklus mit hcg ausgelöst werden? Wann ist der optimale Zeitpunkt für die Insemination? Sollte im Therapiezyklus einmalig oder wiederholt inseminiert werden? Wie viele Inseminationszyklen sind sinnvoll? Einfluss des Faktors»Alter«auf die Therapieentscheidung Einfluss der»kinderwunschdauer«auf die Therapieentscheidung Lebensführung und Konzeptionschancen Chr. Keck, M. Ludwig, F. Nawroth 5.1 Einflussfaktor»Nikotinabusus« Beratung/Therapie Einflussfaktor Koffein Beratung/Therapie Einflussfaktor»Übergewicht« Beratung/Therapie Einflussfaktor»Untergewicht« Einflussfaktor»Sport« Einleitung Pathophysiologie

10 Inhaltsverzeichnis XIII Beratung/Therapie Einflussfaktor»Alkohol« Einflussfaktoren»Haschisch, Marihuana, Kokain, Medikamentenabusus« Zusammenfassung Grundlagen der ovariellen Stimulation Chr. Keck, M. Ludwig, F. Nawroth 6.1 Einleitung Clomifenstimulation Indikation zur Clomifenstimulation Dosierung Ovulationsinduktion mit humanem Choriongonadotropin Lutealphasen-Support Nebenwirkungen unter Clomifen Zyklusmonitoring bei Clomifenstimulation Erfolgsrate der Clomifenstimulation Gonadotropinstimulation Auswahl der Startdosis Monitoring Ovulationsinduktion durch humanes Choriongonadotropin Unterschiede in den Gonadotropinpräparationen Verschiedene Stimulationsprotokolle Stimulation mit Aromatase-Inhibitoren Pharmakologie der Aromatase-Inhibitoren Tamoxifen zur Ovulationsinduktion Lutealphasenunterstützung Applikation von Progesteron Das ovarielle Überstimulationssyndrom Inzidenz Pathogenese und Klinik Klassifikation des OHSS Diagnostik und Therapie des OHSS unterschiedlichen Schweregrades Prophylaxe des OHSS Was tun bei drohendem OHSS? Gabe von Dopaminagonisten bei drohendem OHSS Aufklärung zu Schwangerschaft und Geburt bei subfertilen Paaren M. Ludwig 7.1 Risiko von entzündlichen Komplikationen, ektopen und heterotopen Schwangerschaften Abortrate in Schwangerschaften nach unerfülltem Kinderwunsch Mehrlingsschwangerschaften Schwangerschaftserkrankungen Geburtsrisiken für die Kinder Entwicklung von Kindern, die nach einer Kinderwunschbehandlung konzipiert und geboren werden Zusammenfassende Überlegungen zum Risiko für Schwangerschaften und geborene Kinder

11 XIV Inhaltsverzeichnis 8 Fertilitätsprophylaxe bei malignen Erkrankungen Chr. Keck, F. Nawroth 8.1 Einleitung Gonadotoxizität verschiedener Therapieschemata Gonadotoxizität von Zytostatika Gonadotoxizität der Strahlentherapie Transposition der Ovarien Fertilitätserhalt in Abhängigkeit von der Grunderkrankung Medikamentöse Möglichkeiten zum Fertilitätserhalt Fertilitätsprophylaxe durch Kryokonservierung Kryokonservierung unbefruchteter Eizellen Kryokonservierung befruchteter Zellen im PN-Stadium Ovarielle Stimulation Kryokonservierung von Ovarialgewebe Vorgehen bei ungünstigem Krankheitsverlauf Kostenübernahme von Methoden zur Fertilitätsprophylaxe Zusammenfassung Erratum E1 Serviceteil A Anhang Literatur Stichwortverzeichnis

12 XV Die Autoren Prof. Dr. med. Michael Ludwig amedes Facharzt-Zentrum für Kinderwunsch, Pränatale Medizin, Endokrinologie & Osteologie Mönckebergstraße Hamburg Prof. Dr. med. Frank Nawroth amedes Facharzt-Zentrum für Kinderwunsch, Pränatale Medizin, Endokrinologie & Osteologie Mönckebergstraße Hamburg Prof. Dr. med. Christoph Keck Endokrinologikum Lornsenstraße Hamburg

13 1 1 Physiologische Grundlagen M. Ludwig 1.1 Stadien der Follikelreifung Aufbau der Gonadotropine Funktion von LH und FSH Wirkung von LH und FSH bei der Follikelreifung Regulationsmechanismen im Regelkreis Hypothalamus- Hypophyse-Ovar Lutealphase Endokrine Lebensphasen der Frau 7 M. Ludwig et. al., Kinderwunschsprechstunde, DOI / _1, Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015

14 2 Kapitel 1 Physiologische Grundlagen 1 Kurzüberblick Für das Verständnis reproduktionsmedizinischer Fragestellungen sind einige grundlegende Definitionen hinsichtlich der Kinderwunschbehandlung selbst sowie der physiologischen Grundlagen notwendig. Nur so kann ein tieferes Verständnis für die physiologischen und die pathologischen Abläufe entstehen. 1.1 Stadien der Follikelreifung Bei der Follikelreifung unterscheidet man vier unterschiedliche Entwicklungsstadien (. Abb. 1.1). Am Anfang steht der Primordialfollikel eine Eizelle, umgeben von einem plattenförmigen Epithel. Der Primordialfollikel entwickelt sich weiter zum Primärfollikel, der mit einem kubischen, einschichtigen Epithel ausgestattet ist. Im Sekundärfollikel besteht das kubische Epithel aus mehr als einer Schicht. Um den Follikel herum beginnen sich fischschwarmartig Zellen anzuordnen, die die spätere Theka-Zell-Schicht bilden. Das zweite Kompartiment bildet die mehrschichtige, direkt der Eizelle anliegende kubische Granulosa-Zell- Schicht. Sobald der Follikel Hohlräume ausbildet, spricht man von einem Tertiärfollikel. Diese Hohlräume entstehen im Bereich der Granulosazellen, also im mehrschichtigen kubischen Epithel, und konfluieren mit zunehmender Reifung des Follikels. > > Wichtig Es sind ausschließlich die antralen, tertiären, weit entwickelten Follikel, die man sonografisch im Ovar als echoarme Strukturen erkennen kann. Eine Sonderform des Tertiärfollikels ist der Graaf- Follikel. Er ist der unmittelbar sprungbereite, präovulatorische Follikel. Histologisch findet man den Cumulus oophorus, eine am Rand gelegene Formation von Granulosazellen, die die Eizelle direkt umschließen. Der Hohlraum im Bereich der Granulosazellen ist komplett konfluiert, ein Graaf-Follikel hat einen Durchmesser von mm oder mehr. Das in. Abb. 1.1 wiedergegebene Schema ist relevant, wenn man über die Follikelreifung und eine ovarielle Stimulation nachdenkt. Es erklärt z. B., dass bei Frauen mit fehlender LH- und FSH- Sekretion und Ausbleiben der Follikelentwicklung ab dem Tertiärstadium mehrere Monate vergehen, bis sich tatsächlich Follikel sonografisch zeigen. Bei diesen Frauen liegen lediglich Sekundärfollikel vor, die zunächst aktiviert werden müssen. Bis zum Stadium der Sekundärfollikel ist keine FSH-Wirkung erforderlich, um die Follikelreifung zu unterstützen. Ab dem Tertiärstadium bedarf es jedoch des FSH-Stimulus, damit Follikel wachsen und reifen. Welche Faktoren tatsächlich vor dem Tertiärstadium relevant sind, um zunächst die Follikel zu aktivieren und zur Entwicklung aus dem primordialen Follikelstadium anzuregen, ist noch nicht abschließend geklärt. In jedem Fall handelt es sich um andere Stimuli als die Ausschüttung von luteinisierendem Hormon (LH) und follikelstimulierendem Hormon (FSH). 1.2 Aufbau der Gonadotropine Bevor auf die eigentliche Wirkung der Gonadotropine eingegangen wird, soll an dieser Stelle noch einmal deren prinzipieller Aufbau erklärt werden (. Abb. 1.2). Grundsätzlich sind die Gonadotropine FSH, LH, hcg (humanes Choriongonadotropin) sowie das TSH (Thyreoidea-stimulierendes Hormon) aus einer α-und β-untereinheit aufgebaut. Die α-untereinheit ist dabei jeweils identisch. Die β-untereinheit unterscheidet sich und bestimmt die spezifische Wirkung des einzelnen Hormons. Wesentlich ist hierbei, dass sich die Strukturen der LH-β-Kette und der hcg-β-kette stark ähneln, sodass hcg am LH-Rezeptor binden kann und somit in der Lage ist, eine Ovulation auszulösen. Ebenso sind sich hcg und TSH von der Struktur her sehr ähnlich, sodass in der Frühschwangerschaft nicht selten eine vermehrte Schilddrüsenstimulation durch das ansteigende hcg auftritt. Dies führt dann zu der für die Frühschwangerschaft typischen transienten hyperthyreoten Phase. Von der Wirkung her stimuliert hcg die Schilddrüse. Diese schüttet vermehrt Schilddrüsenhormone aus, was dann sekundär zu einer Absenkung des messbaren TSH führt.

15 1.3 Funktion von LH und FSH 3 1 präantral WACHSTUM 65D Klasse 1 früh antral Klasse 2 ~0,2 mm ~0,4 mm Klasse 3 3,5x10 3 gc 1,5x10 4 gc ~0,8 mm 35 % 15 % Klasse 4 7,5x10 4 gc 3,7x10 5 gc 24 % ~2 mm 1,9x10 6 gc 58 % SELEKTION Klasse 5 77 % ~5 mm 9,4x10 6 gc 10 d Klasse 6 ~10 mm Klasse 7 sekundär primär INTIATION >150d =120 d ~0,12 mm ~0,06 mm 24 % 6x10 2 gc epitheliale Zellen in der Theka 1 Granulosa- Zellschicht ATRESIE 50 % 50x10 6 gc 47x10 6 gc ~16 mm Klasse 8 präovulatorisch MATURATION 10 d primordial ~0,03 mm Ovulation ~20 mm. Abb. 1.1 Einteilung der Follikulogenese. (Nach Gougon 1986) α α α α β β β β FSH LH hcg TSH. Abb. 1.2 Aufbau der Gonadotropine 1.3 Funktion von LH und FSH Im Wesentlichen funktioniert die LH- und FSH- Wirkung nach dem»zwei-zell-zwei-gonadotropin-konzept«. Dies bedeutet, dass LH auf die Thekazelle wirkt und dort zu einer vermehrten Androgenproduktion führt. Die Androgene werden dann in der Granulosazelle zu Östrogenen aromatisiert. Dies geschieht unter dem Einfluss von FSH, das die Aromatase-Aktivität in der Granulosazelle beeinflusst. Dieses klassische»zwei-zell-zwei-gonadotropin-konzept«ist heute nur noch eingeschränkt richtig, da die Granulosazelle im weiteren Verlauf ihrer Differenzierung zunehmend eigene LH-Rezeptoren ausbildet und somit der weiterentwickelte antrale Follikel, ab ca. 10 mm, auch auf LH reagiert. In diesem Stadium hat also LH eine FSH-ähnliche Wirkung. Dies ist für eine differenzierte hormonelle Stimulationsbehandlung von außerordentlicher Bedeutung. Inzwischen ist klar, dass neben der endokrinen Wirkung verschiedener Hormone die parakrine Wirkung, d. h. die Wirkung von Hormonen auf direkt benachbarte Zellen, eine wesentliche Funktion für die physiologische Regulation hat. So konnte man z. B. zeigen, dass sich die Aromatase-Aktivität durch Androgene stimulieren lässt. Ferner führt im Experiment die Inkubation mit Androgenen in den

16 4 Kapitel 1 Physiologische Grundlagen 1 frühen Phasen des Follikelwachstums zur Stimulation der Follikelzahl. Im Zusammenspiel der Gonadotropine mit der Follikulogenese sind 3 Phasen in der abschließenden Reifung während des Menstruationszyklus zu unterscheiden: 55 Rekrutierung 55 Selektion 55 Ovulation -4 LH1: Androgensynthese (Theka) FSH: Granulosazellwachstum/Funktion 0 LH2: FSH-ähnliche Wirkung 4 8 Zyklustage LH3: Luteinisierung. Abb. 1.3 Wirkung von LH und FSH in Abhängigkeit vom Entwicklungsstadium LH FSH 16 Rekrutierung bedeutet, dass aus der vorhandenen Zahl an antralen Follikeln nur einige weiteres Wachstum und Reifung erfahren. Aus welchen Gründen gerade diese Follikel selektiert werden, ist unklar. Unter Selektion versteht man, dass ein einzelner Follikel während des Wachstums und der Reifung die»oberhand«gewinnen und wahrscheinlich vorwiegend durch parakrine, aber auch endokrine Wirkung zu einer Atresie der kleineren Follikel führen wird. Die endokrine Wirkung beruht wahrscheinlich v. a. darauf, dass durch die steigende Östrogen- und Inhibin-B-Sekretion des reifenden Follikels die FSH-Sekretion der Hypophyse unterdrückt wird. Man spricht von einer negativen Rückkopplung. Dadurch wird weniger FSH ausgeschüttet, das aber v. a. von kleineren Follikeln benötigt wird, um weiter wachsen zu können. Durch das Fehlen des Wachstumsreizes kommt es zur Atresie der kleineren Follikel. Ein weiterer endokriner Faktor ist, dass Follikel ab 10 mm Durchmesser auf LH reagieren können und den LH-Stimulus als Wachstumsreiz nutzen, während kleinere Follikel auf LH eher mit einer Atresie reagieren. Auch dies führt innerhalb der Kohorte wachsender Follikel schließlich zur Ausbildung eines Leitfollikels im Zyklus. Vor der Ovulation kommt es auf der Ebene von Hypothalamus und Hypophyse durch die steigenden Konzentrationen von Östradiol und anderer ovarieller Steroide zu einer Beeinflussung des Kisspeptin-Systems. Kisspeptin wirkt im Hypothalamusbereich über den GPR54-Rezeptor auf die Ausschüttung von GnRH. Kisspeptin wird reguliert über verschiedene Kerngebiete. Während initial sehr sensible Kerngebiete zu einer Hemmung der Kisspeptinsekretion führen, kommt es v. a. aufgrund des steigenden Östradiols zunehmend zu einer Beeinflussung anderer Kerngebiete, die weniger empfindlich erst auf höhere Konzentrationen von Östradiol reagieren, dann aber entgegen dem hemmenden Einfluss ersterer Kerngebiete die Ausschüttung von Kisspeptin stimulieren, sodass es zu einer Ausschüttung von GnRH und konsekutiv von LH und FSH zur Ovulationsinduktion kommt. 1.4 Wirkung von LH und FSH bei der Follikelreifung Bereits seit über 20 Jahren ist klar, dass LH zur Follikelreifung und damit zur Bereitstellung qualitativ hochwertiger Eizellen erforderlich ist. Patientinnen mit hypogonadotropem Hypogonadismus bilden kein bzw. wenig LH und FSH. Bei diesen Patientinnen zeigt sich, dass eine Stimulation mit FSH allein nicht zur adäquaten Follikelentwicklung und -reifung führt. Damit tatsächlich eine reife Eizelle zur Verfügung steht, bedarf es neben der FSH- auch einer LH-Stimulation (. Abb. 1.3). Der Physiologe Hillier spricht im Zusammenhang mit dieser Beobachtung von einer sog. Threshold-Hypothese: Dies bedeutet, dass ein gewisser Spiegel notwendig ist, um eine suffiziente Follikelreifung zu erhalten. Dieser Spiegel liegt bei der ovariellen Stimulation offensichtlich bei mindestens 75 IE LH. Oberhalb eines bestimmten Spiegels von LH so Hillier wird eine Atresie der Follikel gefördert. Dies wird 12

17 1.5 Regulationsmechanismen im Regelkreis Hypothalamus-Hypophyse-Ovar 5 1 als Ceiling-Hypothese bezeichnet und ist Teil des bereits geschilderten Konzepts, dass sich nur ein Follikel ausbildet, die anderen Follikel aber unter dem Einfluss von LH atretisch werden. Nur der Leitfollikel ist durch eigene LH-Rezeptoren in der Lage, durch die Stimulation sowohl von LH als auch FSH zu wachsen. Die Wirkungen von LH und FSH im Rahmen der abschließenden Follikelreifung sind in. Abb. 1.3 noch einmal zusammengefasst. Dabei zeigen sich 3 Effekte von LH: 1. Zum einen unterstützt LH die Androgensynthese in den Thekazellen durch die dort ausgebildeten LH-Rezeptoren. 2. Mit zunehmender Follikelreifung wird eine FSH-ähnliche Wirkung dadurch möglich, dass die Granulosazellen ebenfalls LH-Rezeptoren ausbilden. Die LH-Sekretion führt u. a. dann zu einer Aromatase-Aktivierung in den Granulosazellen dieser weiterentwickelten Follikel. 3. Das zur Zyklusmitte ansteigende LH löst die Ovulation aus. FSH hat eine Wirkung auf Granulosazellwachstum sowie die -funktion (Aromatase-Aktivität). GnRH a LH FSH GnRH b LH FSH Hypothalamus Hypophyse Ovar Hypothalamus Hypophyse Ovar GnRH Pulsatilität Minuten Inhibin B + + Hypothalamus Östradiol Östradiol GnRH Pulsatilität 1.5 Regulationsmechanismen im Regelkreis Hypothalamus Hypophyse-Ovar Hypophyse Minuten An der Regulation des Ovars sind insbesondere Hypothalamus und Hypophyse beteiligt. Diese Zusammenhänge sind in. Abb. 1.4 grafisch dargestellt. Diese Darstellung erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit, soll jedoch für das grundsätzliche Verständnis der Regulationszusammenhänge, wie sie für die Lektüre dieses Buchs notwendig sind, genügen. Durch die pulsatile,»circhoral«freigesetzte GnRH-Sekretion aus dem Hypothalamus wird die Hypophyse zur Ausschüttung von LH und FSH stimuliert. Circhoral bedeutet dabei, dass etwa alle 90 min ein GnRH-Puls entsteht. Wird die GnRH- Pulsatilität durch eine tonische Sekretion ersetzt, führt dies innerhalb weniger Tage zu einer Blockade der Hypophyse. Dies macht man sich therapeutisch z. B. beim Einsatz von GnRH-Agonisten zunutze. c Progesteron Ovar. Abb. 1.4a c Regulationsmechanismen im Regelkreis Hypothalamus-Hypophyse-Ovar Unter physiologischen Umständen stimuliert der Hypothalamus die Hypophyse zur Ausschüttung von LH und FSH. Diese führen zu Wachstum und Reifung von Follikeln im Ovar. Die Follikel sezernieren Östradiol sowie Inhibine. Hierbei ist insbesondere das Inhibin B interessant. Beide wirken zurück auf die Hypophyse. Insbesondere das Inhibin B hemmt die Ausschüttung von FSH (. Abb. 1.4). Dies ist der wesentliche Mechanismus, der zunächst zu einer Reifung (Rekrutierung,