Der Einfluss von Oxytocin auf die Wahrnehmung. von Kindergesichtern bei Vätern - eine fmrt-studie

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1 Aus der Klinik für Psychosomatik und Psychotherapie im Zentrum für Seelische Gesundheit der Medizinischen Hochschule Hannover Der Einfluss von Oxytocin auf die Wahrnehmung von Kindergesichtern bei Vätern - eine fmrt-studie Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin in der Medizinischen Hochschule Hannover vorgelegt von Johanna Gründing aus Damme Hannover 2011

2 Angenommen vom Senat der Medizinischen Hochschule Hannover am: Gedruckt mit der Genehmigung der Medizinischen Hochschule Hannover Präsident: Prof. Dr. med. Dieter Bitter-Suermann Betreuerin: PD Dr. med. Christiane Waller Referent: Prof. Dr. med. Heinrich Lanfermann Korreferent: Prof. Dr. med. Tillmann Krüger Tag der mündlichen Prüfung: Prüfungsausschussmitglieder: Prof. Dr. med. Hermann Müller-Vahl Prof. Dr. med. Marc Ziegenbein Prof. Dr. med. Frank Schuppert

3 INHALTSVERZEICHNIS ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS... 4 ABBILDUNGSVERZEICHNIS... 6 TABELLENVERZEICHNIS EINLEITUNG THEMATISCHE EINFÜHRUNG Einführung in den Aufbau der Arbeit BINDUNGSVERHALTEN Paternales Verhalten im Tiermodell Biologie der humanen Vaterschaft OXYTOCIN Anatomie und Physiologie des Hypothalamus-Hypophysen-Systems Verteilung von Oxytocin im menschlichen Gehirn Wirkung zentraler Oxytocinapplikation bei Tieren Analgesie Stressreduktion und Anxiolyse Neuroprotektion Funktionen von Oxytocin als Neuropeptid beim Menschen Einfluss von Oxytocin auf menschliche Bindungsemotionen FUNKTIONELLE BILDGEBUNG Zerebrale Verarbeitung der Gesichterbetrachtung Neuronale Korrelate der emotionalen Eltern-Kind-Bindung FRAGESTELLUNGEN MATERIAL, PROBANDEN UND METHODEN PROBANDEN Ausschlusskriterien STUDIENDESIGN Stimuli Versuchsablauf Nasenspray DATENAKQUISITION Geräte und Einstellungen Equipment... 32

4 2.4 PSYCHOLOGISCHE MESSINSTRUMENTE Standardisierte Befindlichkeitsfragebögen Visuelle Analogskala (VAS) Adult Attachment Projective (AAP) STATISTISCHE AUSWERTUNG DER BEHAVIORALEN DATEN Standardisierte Befindlichkeitsfragebögen Visuelle Analogskala (VAS) STATISTISCHE AUSWERTUNG DER FUNKTIONELLEN DATEN Vorverarbeitung Einzelsubjektanalyse Gruppenanalyse ANATOMISCHE ZUORDNUNG EXKURS: FUNKTIONELLE MAGNETRESONANZTOMOGRAPHIE (FMRT) Grundlagen der Magnetresonanztomographie Resonanzfrequenz Relaxationszeiten Lokale Zuordnung Echoplanare Bildgebung Gradientenechotechnik (GRE) Hämodynamische Veränderungen im Gehirn - das BOLD-Signal ERGEBNISSE DEMOGRAFISCHE, BEHAVIORALE UND STUDIENBEZOGENE DATEN DER PROBANDENGRUPPE Standardisierte Befindlichkeitsfragebögen Visuelle Analogskala (VAS) Adult Attachment Projective (AAP) AUSWERTUNGSERGEBNISSE DER FUNKTIONELLEN DATEN Betrachtung der Kindergesichter Kontrastierung der Bekanntheit nach Placebogabe Das eigene (OC) und das bekannte Kind (FC) Das eigene (OC) und das unbekannte Kind (UFC) Das bekannte (FC) und das unbekannte Kind (UFC) Auswertung bezüglich des Faktors Behandlung Aktivierungen nach Oxytocingabe Aktivierungen nach Placebogabe Auswertung unter Einbeziehung beider Faktoren (Behandlung, Bekanntheitsgrad) Interaktionsanalyse Pla (OC>FC) > Oxy (OC>FC) Interaktionsanalyse Pla (UFC>OC) > Oxy (UFC>OC) Interaktionsanalyse Pla (UFC>FC) > Oxy (UFC>FC) Interaktionsanalyse Pla (FC>UFC) > Oxy (FC>UFC)... 60

5 4 DISKUSSION ERGEBNISSE DER BEHAVIORALEN DATEN Standardisierte Befindlichkeitsfragebögen Visuelle Analogskala (VAS) Adult Attachment Projective (AAP) ERGEBNISSE DER FUNKTIONELLEN DATEN Neuronale Korrelate der Bildbetrachtung ohne exogenen Oxytocineinfluss Gesichtererkennung Kontrastierung der Bekanntheitsstufen Effekte von Oxytocin auf die neuronalen Korrelate väterlicher Bindungsemotion Aktivierung durch Oxytocin Reduktion der Aktivierung durch Oxytocin Differentieller Effekt von Oxytocin auf den Bekanntheitsgrad HYPOTHESENGELEITETE ZUSAMMENFASSUNG DER DISKUTIERTEN ERGEBNISSE KRITISCHE BETRACHTUNG AUSBLICK AUF WEITERFÜHRENDE UNTERSUCHUNGEN Weiterführende Überlegungen hinsichtlich der klinischen Bedeutung von Oxytocin ZUSAMMENFASSUNG LITERATURVERZEICHNIS DANKSAGUNG LEBENSLAUF ERKLÄRUNG NACH 2 ABS. 2 NR. 6 UND 7 PROMO ANHANG

6 4 ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS AAP Adult Attachment Projective Abb. Abbildung AC-PC anteriore - posteriore Kommissur ADH antidiuretisches Hormon ADP Adenosintriphosphat ANOVA analysis of variance, Varianzanalyse ATP Adenosintriphosphat BA Brodmann-Areal BDI Beck-Depressions-Inventar BOLD blood oxygen level dependency DICOM Digital Imaging and Communications in Medicine dlpfc dorsolateraler präfrontaler Kortex EEG Elektroenzephalografie EPI echo planar imaging, echoplanare Bildgebung FC familiar child, bekanntes Kind FFA Fusiform Face Area Fix Fixation fmrt funktionelle Magnetresonanztomographie FWHM Full Width at Half Maximum, Halbwertsbreite G. Gyrus GRE Gradientenechotechnik HF Hochfrequenz HHL Hypophysenhinterlappen HVL Hypophysenvorderlappen L links L. Lobulus MDBF Mehrdimensionaler Befindlichkeitsfragebogen MNI Montreal Neurological Institute MR Magnetresonanz

7 5 MRT Ncl. NNL OC OFC Oxy PET R rcbf rcbv RGB ROI SPM STAI-S STAI-T T1 T2 TAS TE TR UFC VAS vlpfc Magnetresonanztomographie Nucleus Nordic NeuroLab own child, eigenes Kind orbitofrontaler Kortex Oxytocin Positronenemissionstomographie rechts regional cerebral blood flow regional cerebral blood volume rot-grün-blau region of interest Statistical Parametric Mapping State and Trait Angst-Inventar - State State and Trait Angst-Inventar - Trait longitudinale Relaxationszeit transversale Relaxationszeit Toronto-Alexithymie-Skala Echozeit Pulswiederholzeit unfamiliar child, unbekanntes Kind Visuelle Analogskala ventrolateraler präfrontaler Kortex

8 6 ABBILDUNGSVERZEICHNIS Abbildung 1: Pla (OC+FC+UFC) > Fix - Signifikante Aktivierungen...46 Abbildung 2: Pla OC>FC - Signifikante Aktivierungen...48 Abbildung 3: Pla OC>UFC - Signifikante Aktivierungen...50 Abbildung 4: Pla UFC>FC - Signifikante Aktivierungen...51 Abbildung 5: Oxy (OC+FC+UFC) > Pla (OC+FC+UFC) - Signifikante Aktivierungen...52 Abbildung 6: Pla (OC+FC+UFC) > Oxy (OC+FC+UFC) - Signifikante Aktivierungen...54 Abbildung 7: Pla (OC>FC) > Oxy (OC>FC) - Signifikante Aktivierung...55 Abbildung 8: Pla (OC>FC) > Oxy (OC>FC) - Effektstärken im Clustermaximum, Globus pallidus...56 Abbildung 9: Pla (UFC>OC) > Oxy (UFC>OC) - Signifikante Aktivierung...57 Abbildung 10: Pla (UFC>OC) > Oxy (UFC>OC) - Effektstärken im Clustermaximum, Ncl. caudatus...57 Abbildung 11: Pla (UFC>FC) > Oxy (UFC>FC) - Signifikante Aktivierungen...59 Abbildung 12: Pla (UFC>FC) > Oxy (UFC>FC) - Effektstärken im Clustermaximum, Hippocampus...59 Abbildung 13: Pla (FC>UFC) > Oxy (FC>UFC) - Signifikante Aktivierung...60

9 7 TABELLENVERZEICHNIS Tabelle 1: Mittelwerte der mehrfach durchgeführten Befindlichkeitsfragebögen...43 Tabelle 2: Ergebnisse der Visuellen Analogskala (VAS)...44 Tabelle 3: Pla (OC+FC+UFC) > Fix - Übersicht aller signifikanten Aktivierungen...45 Tabelle 4: Pla OC>FC - Übersicht aller signifikanten Aktivierungen...47 Tabelle 5: Pla OC>UFC - Übersicht aller signifikanten Aktivierungen...49 Tabelle 6: Pla UFC>FC - Übersicht aller signifikanten Aktivierungen...51 Tabelle 7: Oxy (OC+FC+UFC) > Pla (OC+FC+UFC) - Übersicht aller signifikanten Aktivierungen...52 Tabelle 8: Pla (OC+FC+UFC) > Oxy (OC+FC+UFC) - Übersicht aller signifikanten Aktivierungen...53 Tabelle 9: Pla (OC>FC) > Oxy (OC>FC) - Übersicht aller signifikanten Aktivierungen...55 Tabelle 10: Pla (UFC>OC) > Oxy (UFC>OC) - Übersicht aller signifikanten Aktivierungen...56 Tabelle 11: Pla (UFC>FC) > Oxy (UFC>FC) - Übersicht aller signifikanten Aktivierungen...58 Tabelle 12: Pla (FC>UFC) > Oxy (FC>UFC) - Übersicht aller signifikanten Aktivierungen...60 Tabelle 13: Demographische und studienrelevante Daten der Probandengruppe...104

10 8 1 Einleitung 1.1 Thematische Einführung Stabile soziale Bindungen sind für die körperliche und seelische Gesundheit des Menschen von großer Bedeutung. Im wissenschaftlichen Interesse stehen daher Fragen nach der Entstehung, der Beschaffenheit und der Aufrechterhaltung sozialer Bindungen und der Art des Einflusses auf die Gesundheit der Menschen. Insbesondere der Qualität der Mutter-Kind-Beziehung wird schon seit vielen Jahrzehnten immenser Einfluss auf die psychische Entwicklung eines Kindes zugeschrieben. Dabei steht ein in der Kindheit defizitär ausgebildetes Bindungssystem in Verdacht, einen ätiologischen Zusammenhang mit psychischen Beeinträchtigungen im Erwachsenenalter herzustellen (Bowlby 1982). Der Rolle des Vaters bei der Entwicklung des Kindes wurde lange Zeit kaum Beachtung geschenkt. Erst durch die Veränderung der Familienstrukturen ist der Vater mehr in das Interesse der Forschung gerückt. In der Folge wurde versucht, besondere Qualitäten und Funktionen der väterlichen Erziehung im Unterschied zur mütterlichen zu definieren (Pruett 1998; Seiffge-Krenke 2009). Zwischenmenschliche Bindung ist unbestreitbar ein mehrdimensionales Phänomen. Verschiedene wissenschaftliche Disziplinen wie die Soziologie, Biologie und Psychologie versuchen sich diesem zu nähern und ihrerseits Erklärungsmuster zu finden. Über das Tiermodell konnten neurobiologische Ursachen für die Ausbildung und Aufrechterhaltung von sozialen Bindungen herausgearbeitet werden. So löste z.b. die zentrale Wirkung der Hormone Oxytocin und Vasopressin als Neurotransmitter bei Nagern und anderen Säugetieren monogames und parentales Verhalten aus (Young, Gobrogge et al. 2011). In der Folge ist es durch Studien gelungen, auch Zusammenhänge des menschlichen Bindungssystems und der zentralen Wirkung von Oxytocin aufzuzeigen (Galbally, Lewis et al. 2011). Außerdem mehrten sich in den letzten Jahren die Hinweise, dass Oxytocin auch verschiedene andere Bereiche des menschlichen Sozialverhaltens beeinflussen kann (Heinrichs, von Dawans et al. 2009).

11 1 Einleitung 9 Die zentrale Wirkungsweise von Oxytocin näher zu kennen ist im Hinblick auf den Zusammenhang mit Bindungsemotionen und der Genese psychosomatischer und psychiatrischer Erkrankungen von großer Bedeutung. Verschiedene Studien zeigten reduzierte Oxytocinspiegel im Blutplasma von Patienten mit Fibromyalgie (Anderberg und Uvnäs-Moberg 2000), psychosomatischen Störungen des Gastrointestinaltrakts (Uvnäs- Moberg, Arn et al. 1991) und Depressionen (Frasch, Zetzsche et al. 1995). Auch wenn die Pathogenese dieser Erkrankungen ebenso wie das humane Bindungssystem multifaktoriell beeinflusst wird (Pedrosa Gil und Rupprecht 2003), könnten durch Kenntnisse über deren neurobiologischen Zusammenhänge zukünftig neue Therapieansätze entwickelt werden. Die vorliegende Arbeit soll dazu dienen, den zentralen Einfluss von exogen zugeführtem Oxytocin im Zusammenhang mit der Vater-Kind-Bindung im gesunden Organismus zu untersuchen. Mittels der funktionellen Magnetresonanztomographie (fmrt) sollen Erkenntnisse über die neuronalen Korrelate bindungsemotionaler Stimuli bei psychisch und organisch gesunden Vätern gewonnen werden. Es ist nach derzeitigen Erkenntnissen die erste Studie, die die Wirkungsweise von Oxytocin auf die neuronale Wahrnehmung von Bindungsemotionen bei Vätern zeigt Einführung in den Aufbau der Arbeit Zunächst soll in der Einleitung der neurobiologische Hintergrund vom Tiermodell bis zu neueren Erkenntnissen in der humanen Bindungs- und Oxytocinforschung dargestellt werden. Das Ende dieses Kapitels bilden die Fragestellungen, die durch die durchgeführte Studie beantwortet werden sollen. Kapitel 2 stellt die Probandengruppe, die verwendeten Materialen, Geräte und Methoden vor und liefert einen Exkurs über die theoretischen Grundlagen der funktionellen Magnetresonanztomographie. In Kapitel 3 sind die erhobenen und ausgewerteten Ergebnisse dargestellt, die in Kapitel 4 dann ausführlich diskutiert und kritisch beleuchtet werden. Kapitel 5 fasst alle Ergebnisse und die daraus hergeleiteten Hypothesen abschließend zusammen.

12 1 Einleitung Bindungsverhalten Feste Bindungssysteme wie z.b. monogame Partnerbeziehungen sind bei weniger als drei Prozent der Säugetiere zu finden. Meist findet sich ein Zusammenhang mit dem Bedarf an bipaternaler Nachwuchspflege (Kleiman 1977). So auch bei den Wühlmäusen (Untergattungen der Feldmäuse), die für zahlreiche Untersuchungen herangezogen wurden. Bei ihnen sind im natürlichen Lebensraum periodisch schwankende Populationsdichten beobachtet worden. Es wurde erkannt, dass einige (z.b. die Präriewühlmaus) unter bestimmten sozialen Umständen (geringe Populationsdichte) lebenslange Partnerschaften eingehen. Die Individuen einer Population bilden dann familiäre Verbände für die Fortpflanzung und die Verteidigung gegen Fremde. Bei anderen Arten derselben Untergattung, wie zum Beispiel der Wiesenwühlmaus, werden jedoch unter keinen Umständen Paarbindungen oder familiärer Zusammenhalt beobachtet. Bei ihnen wurde sogar eher intraspezifische Aggression und die Vermeidung des Kontakts zu anderen Individuen der Art deutlich (Getz 1978) Paternales Verhalten im Tiermodell In einer weiteren Studie konnte gezeigt werden, dass die männlichen Präriewühlmäuse sich am Nestbau und an der Nachwuchspflege beteiligen, während die männlichen Wiesenwühlmäuse nur sporadisch das Nest des Weibchens aufsuchten (Gruder-Adams und Getz 1985). Im Labor wurde die Art des paternalen Verhaltens der verschiedenen Wühlmausarten weitergehend untersucht. Auch hier zeigte sich, dass die männlichen Wiesenwühlmäuse sich kaum an der Nest- und Nachwuchspflege beteiligten. Die männliche Präriewühlmaus hingegen hatte nachweisbar Anteil an Nahrungsbeschaffung, Nestbau und -erhaltung und Pflege der Nachkommen (Oliveras und Novak 1986). Bei Ratten (Pedersen, Ascher et al. 1982) und Schafen (Kendrick, Keverne et al. 1987) konnte durch intraventrikuläre Applikation von Oxytocin maternales Verhalten gegenüber fremden Neugeborenen der Spezies induziert werden. Deshalb stand bei der Suche nach Gründen für diese Unterschiede im Sozialverhalten der Wühlmäuse eben dieses Neuropeptid in Verdacht. Bei der autoradiographischen Untersuchung der Gehirne der verschiedenen Wühlmausarten fand man tatsächlich deutliche Unterschiede in der Verteilung und Dichte der zentralen Oxytocinrezeptoren (Insel und Shapiro 1992).

13 1 Einleitung 11 Der ausführliche Übersichtsartikel von Kimberly A. Young gibt einen Überblick über den aktuellen Stand der Bindungsforschung am Mausmodell auch hinsichtlich neurophysiologischer Zusammenhänge (Young, Gobrogge et al. 2011). Gegenstand weiterer zahlreicher Untersuchungen sind die Hormonveränderungen bei männlichen Säugetieren im Zusammenhang mit der Vaterschaft. Bei Spezies mit ausgeprägtem paternalen Verhalten wurden häufig niedrigere Testosteron- und Kortisolkonzentrationen gefunden, während eine ansteigende Konzentration des Peptidhormons Vasopressin beobachtet wurde (Wynne-Edwards 2001). Für die Hypothese, dass Oxytocin maternales Verhalten bei weiblichen und Vasopressin paternales Verhalten bei männlichen Tieren einer Spezies auslöst, gibt es verschiedenen Hinweise, jedoch konnte die Frage noch nicht abschließend geklärt werden (Wang, Liu et al. 2000; Young, Gobrogge et al. 2011). Neuronale Korrelate der zentralen Wirkungsweise von Oxytocin wurden bei einer funktionellen Untersuchung des Gehirns von Ratten während des Stillens gefunden. Das Stillen der Nachkommen aktivierte ähnliche Regionen wie die intrazerebroventrikuläre Applikation von Oxytocin. Die Gabe von Oxytocinantagonisten reduzierte das durch Stillen hervorgerufene Aktivitätsmuster in den Rattengehirnen (Febo, Numan et al. 2005) Biologie der humanen Vaterschaft Ähnlich dem Tiermodell zeigten sich nicht nur bei werdenden Müttern, sondern auch bei den Vätern vor, während und nach der Geburt des ersten Kindes deutliche Hormonveränderungen. Interessant dabei ist, dass der Hormonhaushalt der Männer sich dem ihrer Partnerinnen anzupassen scheint. Bei beiden Geschlechtern wurde beispielsweise ein starker Cortisolabfall nach der Geburt des Kindes beschrieben, den die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler mit erhöhter postnataler Oxytocinwirkung erklären, ohne die Oxytocinspiegel bestimmt zu haben. Die Autoren fanden zudem einen Hinweis für die Korrelation zwischen niedrigen Testosteronwerten und erhöhtem paternalen Verhalten (Storey, Walsh et al. 2000). Eine andere Arbeitsgruppe fand keinen Geschlechterunterschied des Plasmaoxytocinspiegels, aber auch eine positive Korrelation der Werte innerhalb der Pärchen.

14 1 Einleitung 12 Anstiege der Werte innerhalb der ersten sechs Monate nach der Geburt konnten mit der Art des Umgangs mit dem Säugling in Zusammenhang gebracht werden. Bei Männern stieg der Wert, wenn sie stimulierend und bewegungsintensiv mit dem Kind in Kontakt traten, bei Müttern stieg der Wert durch zugeneigt-zärtliche Berührungen. Die Autoren vermuten, dass die unterschiedlichen Kontaktarten im Belohnungssystem der Eltern je nach Geschlecht mehr oder weniger bewirken, weil auch das Kind durch spezifisches Verhalten jeweils nach einer bestimmten Art des Kontaktes sucht. In Zukunft könne der Plasmawert des Oxytocins als Biomarker für den Annäherungsprozess zwischen Eltern und ihren Neugeborenen verwendet werden (Gordon, Zagoory-Sharon et al. 2010a). Eine andere Untersuchung mit 43 Vätern, die nach der Geburt ihres ersten Kindes an der Studie teilnahmen, konnte neben Oxytocin auch für das Hormon Prolaktin ein Zusammenhang mit bestimmtem väterlichen Verhalten zeigen. Dabei korrelierte Oxytocin mit der Übereinkunft der Affekte bei Vater und Kind, während Prolaktin mit erhöhter Fähigkeit der Väter korreliert war, das Kind im exploratorischen Spiel optimal zu unterstützen (Gordon, Zagoory-Sharon et al. 2010b). 1.3 Oxytocin Im Jahre 1895 beobachteten Oliver und Schäfer starke Blutdruckanstiege nach der Gabe von Extrakt aus der Hirnanhangsdrüse (Oliver und Schäfer 1985) und bereits 1906 beschrieb Dale Uteruskontraktionen bei Affen und Katzen durch die Substanzen dieser Drüse (Dale 1906). Kurz darauf wurden diese Effekte beim Menschen klinischtherapeutisch genutzt (Bell 1909). Im Jahre 1928 konnte eine Studie über die Entdeckung der Hormone Oxytocin und Vasopressin im Hypophysenhinterlappen veröffentlicht werden (Kamm 1928). Zahlreiche folgende Studien berichteten über die Wirkung von Oxytocin auf die Uteruskontraktion und den Milcheinschuss sowohl bei Tieren als auch bei Menschen (Jenkins und Nussey 1991). Im Jahre 1955 erhielt Vincent du Vigenaud den Nobelpreis für Chemie, weil es im gelungen war, Oxytocin synthetisch herzustellen. Nach und nach etablierte sich der Wirkstoff Oxytocin in der Frauenheilkunde und Geburtshilfe als Arzneimittel und findet bis heute regelmäßig bei der Einleitung der Wehen, Förderung des Milchein-

15 1 Einleitung 13 schusses und auch z.b. zur Behandlung gefährlicher Uterusatonien Verwendung (Clark, Simpson et al. 2009). Das Neurohormon Oxytocin ist ein Nonapeptid, d.h. es besteht aus neun Aminosäuren. Es ist dem Vasopressin (antidiuretischen Hormon, ADH) sehr ähnlich und unterscheidet sich nur durch zwei Aminosäuren an Stelle 2 und 8. Obwohl sich die beiden Proteine so ähnlich sind, werden sie von unterschiedlichen Genen codiert (Rehbein, Hillers et al. 1986). Beide Hormone werden im Nucleus (Ncl.) supraopticus und im Ncl. paraventricularis im Zwischenhirn gebildet und im hinteren Teil der Hirnanhangsdrüse (Neurohypophyse) ausgeschüttet (Snyder 1980). Auch wenn in der vorliegenden Studie die Wirkungsweise von exogen zugeführtem Oxytocin untersucht wird, soll der natürliche Mechanismus des endogenen Oxytocins in den folgenden Abschnitten dargestellt werden Anatomie und Physiologie des Hypothalamus-Hypophysen-Systems Die Hirnanhangsdrüse (Hypophyse oder Glandula pituitaria) wiegt etwa 0,7 g und liegt in der vorne und hinten knöchern begrenzten Hypophysengrube der Sella turcica (Türkensattel) des Keilbeins. Oben ist sie durch eine Platte der harten Hirnhaut überspannt, die ein Loch für den Hypophysenstiel (Infundibulum) aufweist. Dieser stellt die Verbindung zum Zwischenhirn (genauer: zum Hypothalamus) dar. Die Hypophyse besteht aus zwei Anteilen dem Hypophysenvorderlappen (HVL, Adenohypophyse) und dem Hypophysenhinterlappen (HHL, Neurohypophyse) (Lippert 2003). Embryologisch betrachtet ist die Neurohypophyse als Abkömmling des Neuroektoderms des Dienzephalons ein Teil des Zwischenhirns, während die Adenohypophyse durch eine Abspaltung vom Ektoderm des Rachendachs (die sog. Rathke-Tasche) entstanden ist, die sich im Laufe der Entwicklung ganz abgespalten und der sich ausbildenden Neurohypophyse angelagert hat (Moore, Persaud et al. 2007). Im Bereich der Neurohypophyse ist keine dichte Blut-Hirn-Schranke vorhanden, so dass die neurohypophysären Hormone Vasopressin und Oxytocin von dort ins Blut gelangen können (die sog. neurohämale Region; (Trepel 2008)). Diese Hormone werden allerdings nicht im HHL gebildet, sondern in bestimmten Kerngebieten des Hypothalamus. Der Hypothalamus ist ein Teil des Zwischenhirns und so gelegen, dass er den Boden

16 1 Einleitung 14 des dritten Ventrikels und einen Teil seiner Seiten- und Vorderwand bildet. Zum Hypothalamus gehören vier Kerngruppen u.a. mit den Corpora mamillaria sowie Tuber cinerum, Eminentia mediana und das Infundibulum mit der Neurohypophyse. Die Aufgabe des Hypothalamus ist die Organisation der vegetativen Funktionen des Organismus. Dafür wirken die Efferenzen der Kerne auf vegetative Zentren von Hirnstamm und Rückenmark ein, und es kommt zu einer hormonellen Regulation durch Ausschüttung der Hormone an der Hypophyse. Der Hypothalamus erhält allerdings auch Informationen aus dem Großhirnkortex und dem limbischen System. Diese Erkenntnis macht die Beeinflussung vegetativer Funktionen durch die Psyche gut vorstellbar. Unter Organisation vegetativer Funktionen versteht sich hauptsächlich die Regulation von Atmung, Kreislauf, Körpertemperatur, Flüssigkeits- und Nahrungsaufnahmeverhalten sowie Reproduktionsverhalten. Man kann im Hypothalamus vier Kerngruppen ausmachen. Eine vordere (rostrale), eine mittlere (intermediäre), eine hintere (posteriore) und eine rückenwärts gelegene (dorsale) Kerngruppe. Die wichtigsten Kerne der rostralen Kerngruppe sind der Ncl. supraopticus, der Ncl. paraventricularis, der Ncl. suprachiasmaticus und Ncl. preopticus. Der Nucleus supraopticus bildet hauptsächlich ADH, welches die Wasserrückresorption in der Niere gewährleistet. Außerdem hat ADH eine vasokonstriktorische Wirkung. Hyperosmolarität des Blutplasmas und verminderte kardiale Vorhofdehnung sind Reize für die Ausschüttung von ADH in der Neurohypophyse. Der Ncl. paraventricularis ist Hauptbildungsort des Oxytocins. Er projiziert auch auf die Eminentia mediana und beeinflusst so die Funktion der Adenohypophyse. Weitere wichtige oxytocinunabhängige Funktionen des Ncl. paraventricularis sind die Beeinflussung des Blutdrucks und der Pulsfrequenz sowie der Thermoregulation und Einfluss auf das Nahrungsaufnahmeverhalten. Histologisch besteht die Neurohypophyse hauptsächlich aus marklosen Axonen der Zellen der Ncll. paraventricularis und supraopticus, die von Astrozyten (hier Pituizyten) und Kapillaren umgeben werden. Die Adenohypophyse hingegen besteht aus Drüsenepithelien und produziert sowohl glandotrope Hormone, die auf endokrine Drüsen wie die Schilddrüse oder die Nebennierenrinde wirken, aber auch Effektorhormone, die direkt auf die peripheren Organe wirken. Die Freisetzung der Hormone aus der Adeno-

17 1 Einleitung 15 hypophyse wird durch übergeordnete Hormone aus dem Hypothalamus gesteuert. Diese Releasing- und Inhibitinghormone werden im Kapillarbett des Hypothalamus aufgenommen. Das Blut durchfließt dann direkt ein weiteres Kapillarbett im HVL, so dass nur kleinere Hormonkonzentrationen nötig sind um am HVL die entsprechende Wirkung zu erzielen (Trepel 2008) Verteilung von Oxytocin im menschlichen Gehirn In vorliegender Arbeit geht es ausschließlich um die zentrale Wirkung des Neuropeptids Oxytocin, so dass die Ergebnisse von Untersuchungen an menschlichen Gehirnen post mortem hinsichtlich der Lokalisation von Oxytocinrezeptoren und der Konzentration des Hormons in den unterschiedlichen Strukturen des Gehirns von Interesse sind. Eine autoradiographische Untersuchung menschlicher Gehirne zum Nachweis von Oxytocinrezeptoren zeigte erhöhte Bindung des verwendeten Antikörpers im Ncl. basalis (Meynert), im diagonalen Band von Broca (Stria diagonalis), im Ncl. septalis lateralis, im Hypothalamus sowie im Globus pallidus (Loup, Tribollet et al. 1991). Mittels Radioimmunoessay wurden menschliche Gehirne und Rückenmark postmortal auf das Vorkommen von ADH und Oxytocin untersucht. Dabei fanden sich insgesamt vergleichbare Verteilungsmuster. Besonders hoch war die Konzentration im Hypothalamus, im Locus caeruleus und im periaquäduktalen Grau. Insgesamt dominierte im Gehirn die Konzentration von Vasopressin, während höhere Oxytocinkonzentrationen in der Medulla oblongata (Ncl. spinalis n. trigemini, Ncl. dorsalis n. vagi, Ncll. Tractus solitarii) und in der lateralen Zone der Formatio reticularis zu finden waren. Der Autor vermutet daher einen Zusammenhang von Oxytocin (und auch Vasopressin) mit der somatosensorischen Wahrnehmung einschließlich der Nozizeption (Jenkins, Ang et al. 1984) Wirkung zentraler Oxytocinapplikation bei Tieren Neben dem Einfluss exogenen Oxytocins und Oxytocinantagonisten auf das parentale Verhalten bei Tieren (s. Kapitel 1.2.1) gibt es noch weitere Effekte, die durch die zentrale Applikation des Neuropeptids erreicht werden konnten.

18 1 Einleitung Analgesie Durch intraperitoneale oder intrazerebroventrikuläre Applikation von Oxytocin konnte eine analgetische Wirkung bei Ratten und Mäusen beobachtet werden (Lundeberg, Uvnäs-Moberg et al. 1994). In einer Studie mit Oxytocin - und Vasopressinrezeptor-Knockoutmäusen 1 wurde festgestellt, dass die oxytocininduzierte Analgesie über den Vasopressinrezeptor vermittelt wird. Die Mäuse, die keine genetische Anlage für Oxytocinrezeptoren hatten, sprachen genauso auf die analgetische Wirkung von Oxytocin an wie andere Mäuse, während die Mäuse ohne Vasopressinrezeptor nicht von der antinozizeptiven Oxytocinwirkung profitierten (Schorscher-Petcu, Sotocinal et al. 2010). Mittlerweile gibt es vielerlei Hinweise für Interaktionen der Peptide und ihrer Bindungsorte, die am ehesten durch die molekulare Ähnlichkeit der Substrate als auch der Rezeptoren bedingt sind (Chini und Manning 2007) Stressreduktion und Anxiolyse Intrazerebroventrikulär infundiertes Oxytocin sorgte bei Ratten für eine Reduktion des ängstlichen Verhaltens in einer durch Lärm ausgelösten Stresssituation. Zudem konnten geringere periphere Kortisolkonzentrationen gemessen werden (Windle, Shanks et al. 1997). Die Autoren schließen daher auf eine endogene stressreduzierende Wirkung von Oxytocin. Eine andere Studie konnte durch die Anwendung von Oxytocinantagonisten auch einen Zusammenhang mit der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden- Achse sowie eine angstreduzierende Wirkung in Abhängigkeit vom Reproduktionsstatus bei weiblichen Ratten zeigen (Neumann, Torner et al. 2000). Gordon et al. vermuten, dass die stressreduzierende Funktion von Oxytocin in der für die Eltern intensiven und aufreibenden frühen Entwicklungsphase des Kindes biologisch sinnvoll sein könnte (Gordon, Zagoory-Sharon et al. 2010a). 1 Knock-out-Mäuse sind Labormäuse, deren Erbgut zu wissenschaftlichen Zwecken in der Weise verändert wurden, dass bestimmte Gene nicht mehr abrufbar sind. Im beschriebenen Falle handelt es sich um die Gene, auf denen die Proteinstruktur der Oxytocin- bzw. Vasopressinrezeptors kodiert sind.

19 1 Einleitung Neuroprotektion Bei Ratten in der Perinatalperiode konnte ein Wechsel von exzitatorischer zu inhibitorischer Wirkung von γ-aminobuttersäure (GABA) an neonatalen Neuronen beobachtet werden. Dieser Shift führt zu einer Inhibition der unreifen Gehirnzellen und sorgt somit für eine Neuroprotektion während der für das zentrale Nervensystem belastenden Niederkunft. Durch Versuche mit Oxytocinantagonisten konnte diese postnatal wieder abklingende Veränderung der GABA-Wirkung auf den Einfluss maternalen Oxytocins zurückgeführt werden, das die fetalen Ratten über die Plazentaschranke erreicht (Tyzio, Cossart et al. 2006) Funktionen von Oxytocin als Neuropeptid beim Menschen Grundlage ist eine Arbeit von Born et al., in der gezeigt werden konnte, dass mittels Nasenspray applizierte Neuropeptide (hier beispielsweise ADH) unter Umgehung der Blutzirkulation im Nervenwasser der Versuchspersonen anfluten. Auch wenn nicht eindeutig geklärt werden konnte, in welchem Verhältnis die zerebrale Wirkstoffaufnahme bei intravenöser Gabe im Vergleich zu intranasaler steht, können doch unerwünschte periphere Hormonwirkungen vermieden werden (Born, Lange et al. 2002). Seit einiger Zeit gibt es zahlreiche Studien, die auf die emotionsmodulierende Funktion des intranasal applizierten Neuropeptids Oxytocin hinweisen. Eine Arbeitsgruppe untersuchte das Verhalten von Probanden und Probandinnen in Vertrauens- und Risikospielen. Die Teilnehmer erhielten doppelblind entweder Placebo oder Oxytocin-Nasenspray und sollten dann reale Geldwerte in einem Spiel einsetzen, in dem sie auf das Wohlwollen eines realen Gegenübers vertrauen mussten, um möglichst viel Gewinn zu machen. Das Spiel wurde zudem noch in ähnlicher Weise als Risikospiel durchgeführt, in dem der resultierende Gewinn durch einen Zufallsgenerator ermittelt wurde. Das Ergebnis zeigte, dass die intranasale Applikation von Oxytocin nur im Setting des Vertrauensspiels und nur auf der Seite der Investoren (der Geld einsetzenden Teilnehmer) zu einer signifikanten Änderung zu Gunsten der Höhe des eingesetzten Geldwertes führte. Die Autoren vermuten in Anbetracht des Gesamtergebnisses, dass Oxytocin den Versuchspersonen ermöglichte, die Sorge vor Missbrauch des Vertrauens in sozialen Interaktionen eher überwinden zu können. Eine generell höhere

20 1 Einleitung 18 Risikobereitschaft, erhöhter Optimismus (z.b. im Risikospiel zu gewinnen) oder grundsätzlich stärkeres prosoziales Verhalten (durch hohe Rückzahlungen im Spiel) konnten nicht nachgewiesen werden (Kosfeld, Heinrichs et al. 2005). Durch einen anderen Versuch sollte gezeigt werden, dass Oxytocin auch Einfluss hat, wenn es um den Umgang mit vertraulichen und persönlichen Informationen geht. 60 Prozent der Probanden, die Oxytocin-Nasenspray erhalten hatten, übergaben einen Umschlag mit privaten Informationen bezüglich sexueller Neigungen ohne ihn zu verschließen, während 80 Prozent der Probanden, die Placebo erhalten hatten, diesen Umschlag verschlossen und zusätzlich mit Klebeband versiegelten (Mikolajczak, Pinon et al. 2010). Das modulierende Verhalten von Oxytocin zeigt sich also offenbar im zwischenmenschlichen Kontakt. Als ein Tor zum anderen Menschen werden die Augen angesehen. In verschiedenen Studien zeigten sich Hinweise auf beeinflussende Wirkung von Oxytocin auf die Wahrnehmung der Augenpartie anderer Menschen. In einem Versuchsaufbau sollten die Teilnehmer die Stimmung einer Person anhand der abgebildeten Augenpartie erkennen. Durch Oxytocin erreichten die Probanden bei den als schwierig eingestuften Items des Tests eine höhere Treffsicherheit als die Probanden, die ein Placebo erhalten hatten (Domes, Heinrichs et al. 2007). In einem anderen Setting wurden mittels eines Blickerfassungssystems die Augenbewegung der Probanden beim Betrachten von Gesichterfotos verfolgt. Dabei konnte festgestellt werden, dass die Anzahl und Dauer der Blicke zur Augenpartie der abgebildeten Gesichter nach Oxytocinapplikation erhöht waren (Guastella, Mitchell et al. 2008). War der Blick der Probanden eines weiteren Versuchs initial auf den Mund gerichtet, konnten durch den Einfluss von Oxytocin vermehrte Blickrichtungswechsel zu Gunsten der Augenpartie beobachtet werden. Die Autoren vermuten, dass im Ausdruck der Augen viel intersoziale Information liegt und Oxytocin durch den Blick in die Augen die Erfassung dieses Informationsgehalt erleichtert (Gamer, Zurowski et al. 2010). Die Verarbeitung emotional-sozialen Informationsgehalts von Szenenbildern schien bei Männern durch intranasal appliziertes Oxytocin auch modifiziert zu werden. Die Autoren dieser Studie beschrieben bei den Teilnehmern höhere Empathie in der Selbsteinschätzung beim Betrachten der Bilder (Hurlemann, Patin et al. 2010).

21 1 Einleitung 19 Auch eine andere Arbeitsgruppe vermutet, dass die soziale Interaktion durch Oxytocin erleichtert werden könnte. In dem durchgeführten Versuch wurden Gesichter von Menschen mit sechs verschiedenen Gesichtsausdrücken gezeigt, wobei diese bestimmten Kategorien zugeordnet werden sollten. Oxytocin bewirkte dabei, dass weniger positive Gesichtsausdrücke fälschlicherweise als negative klassifiziert wurden. Es wurde daher vermutet, Oxytocin könnte bei Menschen eine Tendenz zum Positiven bewirken, auch wenn die Wirkungsstärke nicht mit gängigen Antidepressiva vergleichbar gewesen sei (Di Simplicio, Massey-Chase et al. 2009). Des Weiteren gibt es Hinweise, dass Oxytocin die Erinnerung an gesehene Gesichter, nicht aber an Objekte, verbessert (Rimmele, Hediger et al. 2009). Heterosexuelle Paare erhielten Placebo- oder Oxytocin-Nasenspray und wurden danach beim Streiten gefilmt. Der Streit der Paare, die Oxytocin erhalten hatten, beinhaltete signifikant weniger negative Handlungen als der der übrigen Paare. Zudem konnten nach dem Streit niedrigere Kortisolwerte im Speichel gemessen werden als bei den Paaren der Placebogruppe. Diese Ergebnisse werden im Zusammenhang mit dem stressreduzierenden Effekt von Oxytocin gesehen (Ditzen, Schaer et al. 2009), für den auch in anderen Studien Hinweise gefunden wurden. So zeigte sich in einer Stressstudie, dass die Kombination von Oxytocin-Nasenspray mit sozialer Unterstützung durch einen mitgebrachten Vertrauten bei Teilnehmern den geringsten Anstieg von Speichelkortisol nach einer Stresssituation bewirkte (Heinrichs, Baumgartner et al. 2003). Ein ähnlicher Effekt auf die Speichelkortisolkonzentration konnte durch physikalischen Kontakt (in Form einer Massage) vor der Stresssituation erreicht werden. Als Ursache werden die Ausschüttung von Hormonen (u.a. Oxytocin) durch den körperlichen Kontakt gesehen (Ditzen, Neumann et al. 2007) Einfluss von Oxytocin auf menschliche Bindungsemotionen Die intranasale Applikation von Oxytocin (im Vergleich zu Placebo im Innersubjekt- Studiendesign) bewirkte bei 18 von 26 männlichen Studenten eine andere Einstufung im modifizierten Adult Attachment Projective (AAP, s. Kapitel 2.4.3) zu Gunsten höherer Bindungssicherheit. Zudem wurden nach Applikation von Oxytocin Antworten deutlich weniger ausgewählt, die als typisch für den unsicher-verstrickten (ängstlich-

22 1 Einleitung 20 besorgten) Bindungstyp gelten. Die Autoren vermuten, dass Oxytocin, zeitlich auf die Wirkdauer begrenzt, Bindungsemotionen beeinflussen kann und so additiv in der Psychotherapie eingesetzt werden könnte (Buchheim, Heinrichs et al. 2009). Bei Müttern, die Bilder von ihren Kindern betrachteten, ließen sich durch funktionelle Magnetresonanztomographie (fmrt) Aktivierungen in Gehirnregionen finden (Bartels und Zeki 2004), in denen eine hohe Dichte von Oxytocin- und Vasopressinrezeptoren vorbeschrieben ist (Loup, Tribollet et al. 1991, s. auch Kapitel 1.3.2). Bei einem anderen Versuch wurden Mütter und Väter beim Spielen mit dem eigenen Säugling gefilmt und die Art der Kontaktaufnahme der Eltern in zwei verschiedene Kategorien eingeteilt. Die Mütter bevorzugten eher zugeneigt-zärtliche Kontaktaufnahme ( affectionate touch ), während die Väter sich dem Säugling eher auf stimulierende Art näherten ( stimulatory touch ). Vor und nach der gefilmten Kontaktzeit mit dem Säugling wurde Oxytocin im Plasma und Speichel bestimmt. Die Ausgangswerte unterschieden sich bei den Männern und Frauen nicht. Bei Vätern konnte nur ein Anstieg des Oxytocinspiegels gezeigt werden, wenn sie sich durch stimulatory touch dem Kind näherten. Bei Müttern wurde der Anstieg nur nach Umgang mit dem Säugling beobachtet, der als affectionate touch kategorisiert wurde (Feldman, Gordon et al. 2010). Ergänzend dazu konnte eine andere Arbeitsgruppe in einem doppelblinden, placebokontrollierten Innersubjektdesign mit Vätern von Kindern (im Alter von 18 Monaten bis fünf Jahren) Effekte von Oxytocin-Nasenspray auf das Verhalten der Probanden zeigen. Die Väter wurden nach Gabe von Placebo oder Oxytocin in einer 15-minütigen Spielsituation mit ihrem Kind beobachtet. Die Fähigkeit der Väter, sensibel auf das Kind zu reagieren und das Spiel für das Kind anregend zu strukturieren, wurden klassifiziert und bewertet. Ebenso wurden Tendenzen der Probanden, kindliche Initiativen und Autonomien zu beschneiden, sowie Hinweise für negative Emotionen und Ungeduld bei den Vätern skaliert. Der Vergleich der Ergebnisse ergab, dass die Väter nach exogener Zufuhr von Oxytocin die Spielsituation optimaler und stimulierender strukturierten, dabei geduldiger waren und weniger negative Emotionen zeigten. Die Autoren resümierten, dass diese Ergebnisse die Annahme unterstützten, Oxytocin fördere bei Vätern die bewegt-stimulierende Art des Umgangs mit dem Kind (Naber, van Ijzendoorn et al. 2010).

23 1 Einleitung 21 Angeführte Studien zeigen sowohl einen körperlich messbaren als auch einen im Verhalten beobachtbaren Effekt von Oxytocin auf den Menschen. Bevor die Fragestellungen vorliegender Studie erläutert werden, sollen noch Studien über neuronale Korrelate von Gesichterbetrachtung und Bindungsemotionen vorgestellt werden. 1.4 Funktionelle Bildgebung Zerebrale Verarbeitung der Gesichterbetrachtung Zahlreiche Studien beschäftigen sich mit der Frage, welche neuronalen Aktivitäten die Wahrnehmung von Gesichtern hervorruft, wobei methodisch meist auf fmrt oder Positronenemissiontomographie (PET) zurückgegriffen wird. Eine Region im Gyrus (G.) fusiformis fand sich immer wieder bei der Betrachtung von Gesichtern im Vergleich zu anderen Objekten. Diese Region wird daher Fusiform Face Area (FFA) genannt (Kanwisher, McDermott et al. 1997). Die Frage, ob der Bekanntheitsgrad zur Person ausschlaggebend für eine unterschiedliche Aktivierung im Bereich des G. fusiformis ist, konnte noch nicht abschließend geklärt werden. Wohl aber konnten je nach Beziehung zur abgebildeten Person (Partner/Partnerin, Eltern, berühmte Persönlichkeit, Fremder) unterschiedliche Gehirnaktivitätsmuster bei den Versuchspersonen festgestellt werden, die auf differenzierende kognitive Weiterverarbeitung des visuellen Stimulus schließen lassen (Kanwisher und Yovel 2006). Mittels Magnetenzephalographie (MEG) wurde die neuronale Reaktion sowohl bei kinderlosen Erwachsenen und Eltern auf Kinderfotos untersucht. Bilder von Erwachsenen dienten zum Vergleich, um die spezifische Reaktion auf das Kindchenschema bei den Teilnehmern zu detektieren. Beschrieben wurde dafür eine frühe Reaktion im medialen orbitofrontalen Kortex, die sich bei ausgewachsenen Gesichtern nicht findet. Ansonsten fand sich kein Unterschied in der neuronalen Aktivität (Kringelbach, Lehtonen et al. 2008). Fotos der Gesichter von Säuglingen mit neutralem Gesichtsausdruck aktivierten die Areale der Gesichtswahrnehmung einschließlich der FFA bei den Müttern, die Fotos sowohl ihrer eigenen als auch fremder Kinder im MRT anschauten. Signifikante Unterschiede der Gehirnaktivität zwischen diesen Stimuli fanden sich nicht. In diesem Setting wurden den Probandinnen zusätzlich Bilder mit fröhlichem und

24 1 Einleitung 22 traurigem Gesichtsausdruck der Säuglinge gezeigt. In der Gesamtauswertung bezüglich aller Stimuli fanden sich durchaus deutliche Unterschiede zwischen der Betrachtung des eigenen und des fremden Kindes (Strathearn, Li et al. 2008). Dass der abgebildete Gesichtsausdruck (z.b. fröhlich oder traurig) die neuronale Aktivität beim Betrachter verändert, wurde schon zuvor erkannt. Während Fotos von traurigen Gesichtern eher den ventrolateralen präfrontalen Kortex und den anterioren Anteil des Gyrus cinguli aktivierten, verursachten fröhliche Gesichter eher Erregungen im dorsolateralen präfrontalen Kortex und im übrigen Teil des Gyrus cinguli sowie im inferioren Temporallappen (Habel, Klein et al. 2005) Neuronale Korrelate der emotionalen Eltern-Kind-Bindung Die Ergebnisse verschiedener Arbeitsgruppen deuten auf bestimmte neuronale Korrelate des emotionalen Bindungsempfindens hin. Ausgelöst wurden diese häufig durch visuelle, aber auch durch akustische oder olfaktorische Stimuli, um dann durch funktionelle Bildgebung erfasst zu werden. Lorberbaum et al. verglichen die Wirkung von Säuglingsgeschrei und Kontrollgeräuschen auf Mütter. Spezifisch für die Reaktion auf die Säuglingsgeräusche zeigten sich Aktivierungen im Hypothalamus, Thalamus, ventrolateralen präfrontalen Kortex (BA 47), im Temporallappen (auditorischer Kortex BA 20, 21 und 22) sowie im ventralen Tegmentum, Substantia nigra, Nlc. caudatus, Putamen und Globus pallidus. Das anteriore Cingulum wurde auch durch Kontrollgeräusche aktiviert. Die Arbeitsgruppe schloss daraus, dass letztgenannte Struktur für maternales Verhalten nicht bedeutsam sei. Zudem beobachteten sie, dass die Säuglingsgeräusche eine Dominanz in der rechten Hemisphäre auslösten, während die Kontrollgeräusche ein bilateral symmetrisches Aktivierungsmuster hervorriefen. Dies sei ein weiterer Hinweis auf die rechtshemisphärische Verarbeitung emotionaler Reize (Lorberbaum, Newman et al. 2002). Bei längerer Betrachtung (30 Sekunden) von Bildern des eigenen Neugeborenen im Vergleich zu den Bildern fremder Säuglinge fanden sich bei jungen Müttern hauptsächlich Gehirnaktivitäten im occipitalen Kortex einschließlich des fusiformen Gyrus und im orbitofrontalen Kortex (BA 11/47). Die Autoren deuteten dies als Hinweis für die

25 1 Einleitung 23 Annahme, der orbitofrontale Kortex sei eine Region für die Verarbeitung positiver Emotionen und Affekte. Der umgekehrte Kontrast, also beim Betrachten des fremden Säuglings, ergab bilaterale Erregungen der Brodmann-Areale (BA) 20 und 21 im Temporallappen. Dies sei als Folge der Verarbeitung eines der untersuchten Person unbekannten menschlichen Stimulus zu werten, sowie im Vergleich dazu der bekannte Stimulus den Gyrus fusiformis aktiviert (Nitschke, Nelson et al. 2004). In einer weiteren Studie wurde durch Leibenluft et al. versucht, einen Unterschied zwischen der Wahrnehmung des Bildes des eigenen, eines bekannten und eines unbekannten Kindes zu zeigen. Bei Müttern zeigten sich u.a. Aktivierungen im Bereich des anterioren Cingulum, im dorsomedialen und im dorsolateralen präfrontalen Kortex sowie in der linken Inselrinde und im Thalamus. Es konnten auch weitere subkortikale Erregungen im Putamen, Globus pallidus und der rechten Amygdala gefunden werden. Das bekannte Kind konnte Aktivierungen im Bereich des BA 22 des Temporallappens auslösen. Auch für den Vergleich der Bilder eines völlig fremden Kindes mit einem unbekannten konnten bestimmte aktivierte Hirnregion detektiert werden. Dabei zeigte sich das neuronale Aktivierungsmuster bei der Betrachtung eines unbekannten Kindes ausgeprägter. Erhöhte neuronale Aktivität fand sich vor allem im dorsolateralen präfrontalen Kortex, im Occipitallappen einschließlich Gyrus lingualis und fusiformis sowie subkortikal (Amygdala, Thalamus, Ncl. caudatus). Durch die Wahrnehmung des bekannten Kindes wurden hauptsächlich Aktivierungen im Bereich des Frontallappens gefunden (Gyrus cinguli anterior, dorsomedialer präfrontaler Kortex und orbitofrontaler Kortex). Im selben Setting wurden auch Aktivierungen durch Betrachten von Erwachsenen- und Kindergesichtern verglichen. Dabei zeigten sich für die Kindergesichter eine stärkere neuronale Antwort insbesondere im fusiformen Gyrus, im Temporallappen und subkortikale Aktivität in der Inselrinde und im Thalamus, insgesamt aber ein disseminiertes Bild mit zusätzlichen Erregungen im Frontal- und Parietallappen (Leibenluft, Gobbini et al. 2004). Auch Bartels und Zeki zeigten Müttern Bilder des eigenen und anderer Kinder, sowie bekannter und fremder Erwachsener. Sie fanden für die Wahrnehmung bekannter Kinder ähnliche Ergebnisse wie beim Betrachten der eigenen Kinder, wobei sich die Aktivierung schwächer darstellte. Im einzelnen wurden bilaterale Aktivierungen in der

26 1 Einleitung 24 medialen Inselrinde, dem dorsalen und ventralen Anteil des anterioren Gyrus cinguli und dem Striatum (Putamen, Globus pallidus) gefunden, die sich auch durch Bilder von Erwachsenen auslösen ließen. Als spezifische neuronale Korrelate für mütterliche Emotionen bei der Betrachtung der Kinderbilder wurden der laterale orbitofrontale Kortex und lateraler präfrontaler Kortex (BA 46/45), sowie Teile des Thalamus und des periaquäduktalen Graus beschrieben. Die Autoren bringen die aktivierten Areale mit dem Belohnungssystem und der cerebralen Verteilung von Oxytocinrezeptoren in Verbindung und beschreiben Gemeinsamkeiten und Zusammenhänge dieser Systeme mit dem maternalen Bindungsverhalten. Die Erregung in der Inselrinde und im Gyrus cinguli anterior stellten sich als neuronale Korrelate der Verarbeitung positiver emotionaler Stimuli dar (Bartels und Zeki 2004). Dieses Aktivierungsmuster findet sich auch beim betrachten der Bilder der Lebenspartner im Vergleich zu Freunden der Versuchspersonen. Zusätzlich zeigten sich bei dieser Studie zu romantischer Liebe noch Erregungen im posterioren Hippocampus, Ncl. Caudatus und Putamen. Auffällig waren hier die Deaktivierungen im präfrontalen und parietalen Kortex sowie im Temporallappen (BA 21/22) und der Amygdala. Es ließen sich keine Geschlechterunterschiede der neuronalen Aktivität in diesem Setting finden (Bartels und Zeki 2000). Durch die Bilder des eigenen Säuglings im Vergleich zu anderen Säuglingen konnten auch Strathearn et al. Gehirnaktivitäten im Bereich des Frontallappens und des Temporallappens finden. Zudem beschrieben sie Aktivierungen in der prä- und postzentralen Rinde und dem Gyrus lingualis (BA 18/19). Ein ausgeprägtes Aktivierungsmuster fand sich subkortikal (Substantia nigra, Putamen, ventrales Striatum, Inselrinde, Thalamus, Amgydala), sowie im Hirnstamm (ventrales Tegmentum) und im vorderen, mittleren und hinteren Teil des Gyrus cinguli. Bei der Präsentation von unterschiedlichen Gesichtsausdrücken (fröhlich, neutral, traurig) der Säuglinge, zeigten sich bei den Müttern nur auffällige Effekte bei der Wahrnehmung der lachenden Gesichter des eigenen Säuglings und zwar im Bereich des Putamen (bilateral), Substantia nigra, Thalamus und Amgydala. Insgesamt konnte gezeigt werden, dass alle Säuglingsbilder die Sehrinde vom primären visuellen Kortex bis zum Temporallappen und auch die für die Gesichterwahrnehmung spezifischen fusiformen Gyrus aktivierten (Strathearn, Li et al. 2008).

27 1 Einleitung 25 Auch mittels Elektroenzephalografie (EEG) konnten Effekte bei Müttern und Adoptivmüttern für die Wahrnehmung der Bilder des eigenen Kindes erfasst werden. Sie werden als Hinweis gedeutet, dass die Fotos der Kinder spezifische mütterliche Aufmerksamkeit erhöhen. Signifikante Unterschiede beim Betrachten von Bildern den Müttern bekannter Kinder und bekannter Erwachsener fanden sich nicht (Grasso, Moser et al. 2009). Eine andere Arbeitsgruppe überprüfte mittels fmrt die neuronalen Reaktionen von Müttern bei der Betrachtung von kurzen Videosequenzen, die ihre und andere Kleinkinder in der Interaktion mit der jeweiligen Mutter oder alleine zeigten. Auch sie fanden Aktivitäten im Frontallappen (BA 6), speziell im orbitofrontalen Kortex (BA 47), im Temporallappen (BA 39) und subkortikal in der anterioren Inselrinde, im Putamen und Thalamus. Auffällig waren dabei die signifikant unterschiedlichen neuronalen Aktivitäten bei der Betrachtung des Kindes alleine im Vergleich zu der Spielsituation mit der Bezugsperson (Noriuchi, Kikuchi et al. 2008). 1.5 Fragestellungen Durch die vorliegende Arbeit soll der Einfluss von Oxytocin auf die Wahrnehmung von Kindergesichtern bei Vätern gezeigt werden. Dazu dient ein placebokontrolliertes, doppelblindes Innersubjektdesign. Nach intranasaler Gabe von Oxytocin oder Placebo wurden den Probanden Fotos der Gesichter des eigenen, eines bekannten und eines unbekannten Kindes gezeigt und die Gehirnaktivität mittels fmrt aufgezeichnet (s. Kapitel 2). Zunächst sollen durch Präsentation dieser visuellen Stimuli vorbeschriebene gesichtsspezifische Gehirnregionen angeregt werden (s. Kapitel 1.4.1). Dabei soll geprüft werden, ob der Bekanntheitsgrad zum abgebildeten Kind unter Placebobedingung eine Rolle bei der Wahrnehmung der Kindergesichter spielt und inwiefern die Gehirnaktivität durch die Präsentation der unterschiedlichen Stimuli beeinflusst wird. Folgende Hypothesen dienen der Annäherung:

28 1 Einleitung 26 a) Die neuronale Aktivität unterscheidet sich je nach Bekanntheitsgrad in den für die Wahrnehmung und Wiedererkennung von Gesichtern spezifischen Gehirnarealen und anderen Arealen. b) Das Betrachten des eigenen Kindes des Probanden aktiviert zusätzliche Gehirnareale zum Beispiel im Bereich des orbitofrontalen Kortex und des subkortikalen Belohnungssystems. Ziel der Arbeit ist die Beantwortung der Frage nach dem Einfluss exogenen Oxytocins auf die Gehirnaktivität der Väter beim Betrachten der Kindergesichter. Folgende Hypothesen werden postuliert: c) Intranasal zugeführtes Oxytocin steigert die neuronale Aktivität in den Arealen der Gesichterwahrnehmung bei der Betrachtung der Kinderbilder. d) Oxytocin hat einen differentiellen Effekt auf die neuronale Wahrnehmung der verschiedenen Bekanntheitsgrade (eigenes, bekanntes und unbekanntes Kind). Der Einfluss von Oxytocin auf die in dem Moment gefühlte Nähe zum abgebildeten Kind soll durch die Verhaltensbeobachtung mittels einer Visuellen Analogskala (VAS) detektiert werden: e) Intranasale Applikation von Oxytocin beeinflusst das Verhalten der Probanden dahingehend, dass auf der Skala größere Nähe zu den Kindern visualisiert wird. Die Beantwortung dieser Hypothesen soll differentielle Zusammenhänge des Neuropeptids Oxytocin mit unterschiedlichen Bindungsemotionen bei gesunden Vätern aufzeigen. Ziel der Arbeit ist es, einen Beitrag zur Aufklärung der zentralen Wirkungsweise von Oxytocin zu leisten. Wissenschaftliche Fortschritte hinsichtlich der Bedeutung des Neuropeptids bei psychiatrischen und psychosomatischen Erkrankungen sowie des potentiellen Einsatzes als Therapeutikum sollen somit sinnvoll ergänzt werden.

29 27 2 Material, Probanden und Methoden 2.1 Probanden An der Untersuchung nahmen 21 psychisch gesunde, rechtshändige Männer teil, die biologische Väter mindestens eines Kindergartenkindes im Alter von drei bis sechs Jahren sind. Die Rekrutierung der Probanden erfolgte in Hannover und Umgebung. Ausgeschlossen werden musste ein Proband aufgrund unzureichender Datenqualität bei technischen Problemen sowie ein weiterer bei nicht vollständig abgeschlossener Untersuchung, so dass die Auswertung von n = 19 Probanden im Alter von 24 bis 51 Jahren erfolgen konnte (durchschnittlich 39,3 Jahre, ±6,2). Die Teilnehmer wurden im Vorfeld ausführlich mündlich und schriftlich über die Studie und den Ablauf informiert (s. Anhang). Insbesondere wurde darauf hingewiesen, dass die Einwilligung zur Teilnahme an der Studie zu jedem Zeitpunkt ohne Angabe von Gründen und ohne Nachteile für die Person zurückgezogen werden kann. Jeder Proband willigte vor Beginn der Untersuchungen schriftlich ein. Eine Aufwandsentschädigung in Höhe von 30 wurde nach Beendigung aller Untersuchungen gezahlt. Im Vorfeld erhielt jede Versuchsperson ein Informationsschreiben zu Verhaltensregeln vor und an dem Untersuchungstag, sowie Hinweise zum sicheren Verhalten im Untersuchungsraum (s. Anhang). Über die potentielle Gefahr durch Metallteile wurde jede Versuchsperson unterrichtet. Zudem wurde jeder Teilnehmer an beiden Untersuchungstagen mit der üblichen, für klinische Zwecke verwendeten, Aufklärung zur MRT- Untersuchung (s. Muster im Anhang) aufgeklärt. Während der Untersuchung hatten die Probanden die Möglichkeit, mittels Betätigung eines Alarmballs den Abbruch der Messung zu erwirken. Die Genehmigung durch das Ethikkommission der Medizinischen Hochschule Hannover lag durch Bewilligung des Amendments der Studie vom Ethikantrag Nr vor.

30 2 Material, Probanden und Methoden Ausschlusskriterien Die Kriterien zur Tauglichkeit der Probanden wurden sorgfältig definiert und setzten sich für vorliegende Studie aus verschiedenen Komponenten zusammen. Ziel war zum einen die Bildung einer im neurologisch-psychiatrischen Bereich gesunden Probandengruppe ohne schwere körperliche Erkrankungen. Zum anderen sollte die Unbedenklichkeit der Durchführung von MRT-Untersuchung und Nasensprayapplikation sichergestellt werden. Zur besseren Vergleichbarkeit der funktionellen Daten wurden nur Rechtshänder eingeschlossen. Die Informationsschreiben, Instruktionen und Fragebögen waren alle in deutscher Sprache verfasst. Fließende Deutschkenntnisse waren daher Vorraussetzung zur Teilnahme. Durch einen Telefonfragebogen (s. Anhang) wurden demnach folgende Ausschlusskriterien detektiert: Uneindeutige Rechtshändigkeit durch Edinburgh-Score (Oldfield 1971) Unzureichende Deutschkenntnisse Schwere chronische Krankheiten Psychiatrische Erkrankungen (einschließlich Substanzmittelmissbrauch) Neurologische Erkrankungen Einnahme von Psychopharmaka oder bewusstseinsbeeinflussender Substanzen Kontraindikationen für eine MRT-Untersuchung mit Videobrille: Metalle im Körper ohne vorliegenden schriftlichen Nachweis der MRT- Tauglichkeit Implantate (z.b. Herzschrittmacher) Klaustrophobie Fehlsichtigkeit über +2 Dioptrien oder -5 Dioptrien ohne Linsenkorrektur (Grenzen der Korrektur durch die Videobrille) Kontraindikationen für die Applikation des Nasensprays: Starke Allergie Akute Erkältung

31 2 Material, Probanden und Methoden Studiendesign Bei vorliegender Studie handelt es sich um ein randomisiert- doppelblindes, placebokontrolliertes, zweifaktorielles Innersubjekt-Design mit den Faktoren Behandlung 2 und dem Bekanntheitsgrad zum Kind. Die Probanden wurden zu zwei verschiedenen Untersuchungsterminen im Abstand von zwei bis vier Wochen möglichst zur selben Uhrzeit (± 2 Stunden) eingeladen. An jedem Termin wurde ein Spray in der Abfolge der verblindeten Randomisierungsliste verwendet, welches entweder Placebo (Pla) oder Oxytocin (Oxy) enthielt. Der Untersuchungsablauf war jeweils identisch. Bei dem verwendeten experimentellen Paradigma handelte es sich um ein Eventrelated-Design mit drei verschiedenen Abstufungsgraden des Faktors Bekanntheitsgrad. Fotos des eigenes Kindes (OC), eines dem Probanden bekannten Kindes (FC) und eines unbekannten Kindes (UFC) stellten diese drei Abstufungen dar. Jede dieser Bedingungen wurde durch sechs verschiedene bearbeitete Farbfotos jedes Kindes realisiert (Stimuli). Jedes Bild wurde insgesamt zehn Mal verwendet (180 Stimuli), somit wurde jede Bedingung (OC, FC, UFC) insgesamt 60 mal gezeigt und den Probanden während der MRT-Untersuchung in pseudorandomisierter Form präsentiert Stimuli Nach mündlicher Einwilligung zur Studienteilnahme wurden die Fotos der Kinder mit einer digitalen Spiegelreflexkamera vor einem weißen Hintergrund aufgenommen. Jeder Proband nannte dafür ein ihm bekanntes Kindergartenkind mit dem selben Geschlecht und ähnlichem Alter wie das eigene Kind, das für die Studie fotografiert werden konnte. Auf den Bildern ist kein Schmuck oder auffälliger Haarschmuck zu sehen. Brillenträgerrinnen und träger wurden gebeten, ihre Brille für die Fotoaufnahmen abzunehmen. Weiterbearbeitet wurden ausschließlich die Fotos, auf denen die Kinder mit einem freundlichen Gesichtsausdruck direkt in die Kamera geblickt haben. Die Weiterverar- 2 Behandlung meint die Applikation von Oxytocin- oder Placebospray.

32 2 Material, Probanden und Methoden 30 beitung erfolgte mit Corel Photo-Paint X 4. Jedes Bild wurde mit einer grauen ovalen Maske (Farbe gray 44, RGB (112, 112, 112) versehen, in der das Gesicht auf die gleiche Größe gezogen wurde. Die Gesichtsachsen wurden horizontal und vertikal ausgerichtet. Die Qualität der Fotos bezüglich der genannten Bedingungen und die Ergebnisse der Weiterarbeitung wurden vor der Verwendung durch die anderen Mitglieder der Arbeitsgruppe kontrolliert. Jedem Vater wurde ein weiteres ihm völlig unbekanntes Kind mit dem selben Geschlecht und ähnlichem Alter wie das eigene Kind zugeordnet. Vor Beginn der Untersuchung wurde abgefragt ob die Zuordnung der Stimuli zu den Kategorien zutrifft und somit auch sichergestellt, ob die Einordnung unbekanntes Kind" tatsächlich zutrifft. Die bearbeiteten Fotosätze des eigenen oder bekannten Kindes der Probanden wurden bei anderen Untersuchungsteilnehmern (die Zustimmung der Erziehungsberechtigen vorausgesetzt) als unbekanntes Kind präsentiert. So sollte ausgeschlossen werden, dass der Einflussfaktor Bekanntheitsgrad durch den Effekt eines bestimmten Kindes konfundiert wird. Für die letztlich auswertbaren Daten wurden insgesamt Bilder von 38 verschiedenen Kindern im Alter von 36 bis 81 Monaten verwendet. Neun Väter sahen Bilder ihrer Tochter und anderer Mädchen, zehn Väter sahen die Bilder ihres Sohnes und anderer Jungen Versuchsablauf Der Proband erhielt die Instruktionen vor Beginn des Versuches in schriftlicher (s. Anhang) und mündlicher Form. Besonders betont wurde die Anweisung, möglichst ruhig zu liegen und die Bilder aufmerksam anzuschauen. Vor Beginn der funktionellen Messreihen wurden von jedem Probanden an beiden Untersuchungsterminen strukturelle T1-gewichtete Aufnahmen zur anatomischen Referenz des gesamten Gehirns angefertigt. Das Paradigma mit den visuellen Stimuli wurde jeweils 30 Minuten nach Applikation des Sprays gestartet. Präsentiert wurden die Stimuli mittels der Software Presentation

33 2 Material, Probanden und Methoden 31 Version 13.0 (Neurobehaviorial Systems). Jeder Stimulus wurde für 2000 ms präsentiert mit einer Pause von 4 ± 0,7 Sekunden (Jitter) 3. Nach jeweils 60 Stimuli erfolgte eine Pause von zehn Sekunden, während der die MRT-Messung nicht unterbrochen wurde. Das Wort Achtung signalisierte den Beginn des nächsten Durchgangs. Die Gesamtzeit des Experimentes betrug 18 Minuten 49 Sekunden Nasenspray Verwendet wurden zwei Sets (Chargennummer und ) des Nasensprays Syntocinon und Placebo (mit gleicher Zusammensetzung jedoch ohne Wirkstoff). Die Zuteilung der Sprays zu den Versuchspersonen erfolgte durch eine balancierte Randomisierung einer vom Untersuchungsablauf unabhängigen Person. Es wurden nach einem festen Applikationsschema 24 IU Oxytocin oder Placebo doppelblind verabreicht. Dabei wurden jedem Probanden beginnend mit dem Zeitpunkt 0 pro Nasenloch jeweils drei Hübe mit je 4 IU Oxytocin (oder Placebo) im Abstand von einer Minute appliziert. Die Entblindung erfolgte erst nach Abschluss der Datenerhebung und Einzelsubjektsauswertung aller Probanden. 2.3 Datenakquisition Geräte und Einstellungen Die Daten wurden mit einem 1,5 Tesla Siemens Avanto Magnetresonanztomographen (MRT) aufgezeichnet. Die Messparameter wurden wie folgt eingestellt: TR = 2100 ms TE = 30 ms 35 verschachtelt-aufsteigende (interleaved-ascending) Schichtaufnahmen 3 Das Vorgehen mit einer Präsentationsdauer der Stimuli ungleich der Impulswiederholungszeit (TR) und zeitlich variablen Pausen zwischen den Stimuli wird Jitter genannt. Ziel dabei ist es, die Schichthöhe zum Zeitpunkt des Erscheinens des Stimulus zu variieren.

34 2 Material, Probanden und Methoden 32 Schichtdicke = 3 mm Gap = 25 % Flipwinkel= 90 Field of View = 192 mm Bildgröße = 64 x 64 Pixel Die Schichtpositionierung erfolgte entlang der AC-PC-Linie (parallel zur Verbindung zwischen anteriorer und posteriorer Kommissur) Equipment Die Stimuli wurden mittels Videobrille der Fa. Nordic NeuroLab (NNL) gezeigt. Diese Brille wurde individuell auf das Sehvermögen des Probanden eingestellt, so dass die Bilder in guter Qualität betrachtet werden konnten. Die Probanden erhielten Kopfhörer (Fa. NNL), um während der Messung ihr Gehör zu schützen. Vor und nach der Messung war es der Versuchsleitung möglich, über diese Kopfhörer mit dem Probanden zu kommunizieren. Zur verbesserten Stabilisierung wurde der Kopf in der vorgefertigten Schale zusätzlich abgepolstert. 2.4 Psychologische Messinstrumente Standardisierte Befindlichkeitsfragebögen Vor Beginn beider Messungen wurde jeder Proband gebeten, drei Selbstauskunftsfragebögen auszufüllen (s. Anhang). Das Beck-Depressions-Inventar (BDI), welches aus 21 Items besteht, die jeweils vier Aussagen zu einem klinischen Symptom der Depression mit steigender Intensität benennen (Hautzinger, Bailer et al. 1995). Weiterhin wurden die Trait-Version des State and Trait Angst Inventars (STAI-T) mit 20 Items und vierstufiger Antwortskala bezüglich habitueller Angst (Laux, Glanzmann et al. 1981) und die Toronto Alexithymia Scale (TAS-20) mit 20 Items und fünfstufiger Skala (Bagby, Parker et al. 1994) in deutscher Sprache (Bach, Bach et al. 1996) zur Abschätzung der

35 2 Material, Probanden und Methoden 33 Alexithymie 4 ausgefüllt. Zusätzlich wurden im Vorfeld der Untersuchungen Fragenbögen über das Verhältnis zum eigenen und bekannten Kind bearbeitet (s. Anhang). An beiden Untersuchungstagen beantworteten die Versuchspersonen vor und nach jeder Messung den Mehrdimensionalen Befindlichkeitsfragebogen (MDBF) mit zwölf Items und fünfstufiger Antwortskala zur Messung der aktuellen Befindlichkeit bezüglich Stimmung, Wachheit und Ruhe (Steyer, Schwenkmezger et al. 1997). Zu den gleichen Zeitpunkten wurde auch die State-Version des State and Trait Angst Inventars (STAI-S) mit 20 Items und vierstufiger Antwortskala bezüglich aktueller Angst ausgefüllt (Laux, Glanzmann et al. 1981) Visuelle Analogskala (VAS) Nach beiden Messungen trug jeder Proband auf Visuellen Analogskalen (VAS) von 20 cm Länge seine persönliche Nähe zu jeder der 18 als Stimuli verwendeten Abbildungen ein. Dabei sollte ein senkrechter Strich auf der Skala gesetzt werden, je nach empfundener Nähe zum abgebildeten Kind (s. Anhang) Adult Attachment Projective (AAP) Mit jeder Versuchsperson sollte an einem zusätzlichen Termin ein standardisiertes Interview gemäß dem Adult Attachment Projective (AAP) durchgeführt werden (George und West 2001). Dabei werden die Teilnehmer aufgefordert, sich zu acht verschiedenen Strichbildzeichnungen eine Geschichte auszudenken (s. Anhang). Sie sollen beschreiben, wie es zu dieser Szene gekommen sein könnte, was die abgebildeten Personen denken und fühlen und sich vorstellen und wie die Geschichte möglicherweise weitergehen könnte. Die Erzählungen der Teilnehmer wurden wörtlich transkribiert und nach festgelegten Kriterien von einer entsprechend geschulten Person ausgewertet. Die Auswertung kann vier verschiedene Bindungstypen ergeben: 4 Alexithymie beschreibt Störungen bei der Wahrnehmung und der kognitiven Verarbeitung von Gefühlen.

36 2 Material, Probanden und Methoden 34 sicher-autonom unsicher-distanziert unsicher-verstrickt unverarbeitetes Trauma Eine genaue Beschreibung der einzelnen Bindungstypen findet sich in der zugehörigen Arbeit von Buchheim et al. (Buchheim, George et al. 2003). 2.5 Statistische Auswertung der behavioralen Daten Das Programm SPSS statistics 17.0 (Statistical Package of the Social Science) diente zur Bearbeitung der erfassten Verhaltensdaten Standardisierte Befindlichkeitsfragebögen Aus den erhobenen Daten der Fragebögen BDI, STAI-T und TAS-20 wurden je nach Anleitung aus den entsprechenden Handbüchern Summenscores gebildet und über die gesamte Probandengruppe gemittelt. Auch mit den mehrfach erfassten Bögen MDBF und STAI-S wurde so verfahren. Zuzüglich wurde dann mittels ANOVA 5 noch der Frage nach Einflüssen des jeweiligen Zeitpunkts im Untersuchungsablauf oder der Behandlung nachgegangen Visuelle Analogskala (VAS) Für die statistische Auswertung der VAS bezüglich empfundener Nähe zum abgebildeten Kind wurden zunächst aus den Skalenlängen der sechs verschiedenen Bilder pro Bekanntheitsgrad (OC, FC, UFC) und zugehöriger Behandlung (Pla oder Oxy) jeweils Mediane berechnet. Nachfolgend wurden diese Werte verwendet, um mittels Wilcoxon Rangstatistik korrelierende Zusammenhänge zwischen den Faktoren Bekanntheitsgrad und Behandlung" zu berechnen. 5 Analysis of variance, Varianzanalyse.

37 2 Material, Probanden und Methoden Statistische Auswertung der funktionellen Daten Die erhobenen Daten wurden mit dem Programm SPM 8 (Statistical Parametric Mapping, Wellcom Institute of Cognitive Neurology, London, UK) mit MatLab R2010a (The MathWorks, Inc.) bearbeitet und analysiert. Dafür wurden die Rohdaten vom DICOM 6 -Format zunächst in ein entsprechendes analysierbares Format konvertiert und in das Programm importiert Vorverarbeitung Um die Vergleichbarkeit der Daten über die Probanden und Messungen hinweg zu gewährleisten, wurden die Daten einem mehrschrittigen Vorverarbeitungsprozess unterzogen. Da das BOLD-Signal (s. Kapitel 2.8.3) sehr anfällig für Artefakte ist, wurde eine Bewegungskorrektur (Realignment) auch minimaler Kopfbewegungen der Probanden durchgeführt. Dafür wurden die Translationen und Rotationen des Kopfes um die drei Raumachsen während der gesamten Messung berechnet. Für jedes Volumen wurden im Vergleich zum jeweils ersten der Messung sechs Bewegungsparameter gebildet, die später als statistische Regressoren in die Modellanalyse aufgenommen werden konnten. Zusätzlich wurden die Einflüsse der Magnetfeldverzerrungen, die aufgrund der Bewegungen entstanden sind, mit Hilfe eines sog. Unwarpings (Entzerrung) herausgerechnet. Um die Qualität der weiteren vorverarbeitenden Schritte zu erhöhen und die Vergleichbarkeit für die Auswertung sicherzustellen, wurden die Schichtaufnahmen beider Versuchstage in der gleichen Orientierung ausgerichtet. Hierzu wurden die während des Realignment automatisch erstellten gemittelten Bilder jeder Session einer Versuchsperson aufeinander koregistriert. Die Gehirne der Probanden sind individuell sehr unterschiedlich. Um eine bessere Vergleichbarkeit und eine höhere Qualität der Gruppenanalyse zu erzielen erfolgte eine räumliche Normalisierung der Volumendaten jeder Messung. Dafür wurden die Voxel 6 Digital Imaging and Communications in Medicine.

38 2 Material, Probanden und Methoden 36 der untersuchten Gehirne auf eine Voxelgröße von 3 x 3 x 3 mm umgerechnet und einem Standardmodell eines Gehirns, welches in SPM 8 implementiert ist (MNI 7 - Template), räumlich angepasst. In einem letzten Schritt wurde zur Verbesserung des Rausch-Signal-Verhältnisses noch eine Glättung der Daten durchgeführt (Smoothing). Diese dient auch als Vorbereitung für die anschließende statistische Analyse, die auf der Gaussian Random Fields Theorie beruht. Dafür wurde jedes Voxel mit den umgebenen Voxeln in einem definierten Abstand von 9 mm (Full Width at Half Maximum, FWHM) 8 nach einer Verteilungskurve nach Gauß multipliziert Einzelsubjektanalyse Zunächst wurde eine Modellanalyse für jede einzelne Versuchsperson durchgeführt. Dafür wurden alle Voxel beider Untersuchungsdurchgänge (Sessions) auf Signaländerungen während der Präsentation der verschiedenen Stimuli (Fotos der Kinder), der Instruktionsanweisung ( Achtung! ) und auch der Fixationsbedingung (Fixationskreuz, Fix) hin untersucht. Weitere Regressoren bei dieser Analyse stellen die sechs Bewegungsparameter pro Session dar, die durch das Realignment errechnet wurden. Insgesamt erfolgte eine Einzelsubjektmodellanalyse mit 22 Regressoren, die mit der hämodynamischen Antwortfunktion gefaltet wurden, um die neuronale Aktivität zu detektieren. Für jeden Probanden wurden sechs verschiedene Kontraste (OC>Fix, FC>Fix und UFC>Fix jeweils in beiden Sessions) formuliert. Das bedeutet, dass für jeden Bekanntheitsgrad innerhalb beider Behandlungen die Aktivierungen gegenüber der angenommen Baseline (während des Fixationskreuzes) errechnet wurden. Diese Einzelsubjektkontraste wurden dann in die Gruppenanalyse übernommen. 7 Montreal Neurological Institute. 8 Full Width at Half Maximum ist die englische Bezeichnung für die Halbwertsbreite. Bei einer Gauß- Verteilung gibt sie die Breite der Funktionswerte zwischen den beiden halben Maximalwerten an.

39 2 Material, Probanden und Methoden Gruppenanalyse Mit den Ergebnissen der Einzelsubjektanalyse wurde mit einer Innersubjekt- ANOVA mit Messwiederholung eine Gruppenanalyse durchgeführt. Vergleiche zwischen den unterschiedlichen dargebotenen Bedingungen und solche, die die Effekte der beiden Behandlungen untersuchen, konnten durch Kontrastbildung für Haupteffekte und Interaktionen erreicht werden. Berichtet werden Effekte, die auf einem unkorrigierten Niveau von p < 0,001 mit einer Mindestclustergröße 9 von sechs Voxeln signifikant wurden. 2.7 Anatomische Zuordnung Das Programm SPM 8 stellt die signifikant aktivierten Gehirnareale in drei Ebenen in einem sogenannten Glashirn und auf standardisierten anatomischen Schnittbildern (MNI-template) dar. Von jedem aktivierten Voxel können die zugehörigen MNI- Koordinaten ermittelt werden. Mithilfe des Programms MRIcroN (2008) und dem Talaraich Daemon Client (2003) wurden den Koordinaten der aktivierten Cluster die entsprechenden anatomischen Regionen zugeordnet. 9 Cluster beschreibt eine Anhäufung benachbarter aktivierter Voxel.

40 2 Material, Probanden und Methoden EXKURS: Funktionelle Magnetresonanztomographie (fmrt) Der Vorteil der MR-Bildgebung in der klinischen Praxis ist die Möglichkeit Schnittbilder (in variabler Schnittführung) mit sehr gutem Weichteilkontrast ohne Strahlenbelastung der untersuchten Person erstellen zu können. Letzteres macht die Technik auch besonders für wissenschaftliche Zwecke interessant Grundlagen der Magnetresonanztomographie Die Magnetresonanztomographie (MRT) wird auch Kernspintomographie genannt. Die Technik macht sich die Eigenschaft von Atomkernen mit ungeraden Nukleonenzahlen (z.b. H 1 ) zu nutze, sich um die eigene Achse zu drehen (Spin). Dieser Kerndrehimpuls oder Kernspin induziert ein magnetisches Dipolfeld das magnetische Kernmoment µ. Der Kern eines Wasserstoffatoms (mit nur einem Proton) besitzt das größte magnetische Kernmoment. Da Wasserstoff zusätzlich in jedem Gewebe von Natur aus ubiquitär vorkommt, bietet es günstige Vorraussetzungen für die bildliche Darstellung. Die Spins der Wasserstoffatome sind natürlicherweise ungeordnet in ihrer Achsenausrichtung. Durch Einbringen eines starken äußeren Magnetfeldes ordnen sich die Kerndrehimpulse entweder parallel oder antiparallel zum Magnetfeld aus, allerdings in der Mehrheit im energetisch günstigeren parallelen Zustand. Die Kerne bewegen sich dann mit ihrem Spin wie Kreisel um die Achse des äußeren Magnetfeldes (Präzessionsbewegung). Diesen Zustand nennt man Längsmagnetisierung (Semmler 2002) Resonanzfrequenz Im feldfreien Raum sind alle Orientierungen des Kernspins gleichwertig. Im statischen homogenen Magnetfeld haben die Kerne in Richtung des Magnetfeldes allerdings eine zusätzliche potentielle Energie. Übergänge zwischen den unterschiedlichen Energieniveaus werden durch das senkrechte Einstrahlen eines elektromagnetischen Hochfrequenzfeldes möglich. Wenn die Energie dieses zusätzlichen Wechselfeldes exakt der Differenz der unterschiedlichen Energieniveaus entspricht, ist die Resonanzbedingung erfüllt. Dieser Hochfrequenzimpuls (HF-Impuls) wird auf diese Weise in der sog. Lamorfrequenz (Resonanzfrequenz) eingestrahlt.

41 2 Material, Probanden und Methoden 39 Ein HF-Impuls weist ein gewisses Spektrum aus einem kontinuierlichen Frequenzband auf, was um die nominelle Frequenz verteilt ist. Das bedeutet, dass nicht nur Kerne angeregt werden, die die Resonanzbedingung exakt erfüllen, sondern auch Kerne, deren Resonanzfrequenz etwas abweicht. Durch das mathematische Hilfsmittel der Fourier- Analyse wird die Intensität der einzelnen Frequenzkomponenten berechnet Relaxationszeiten Durch den HF-Impuls kommt es einem Teil der Kernspins zu einer synchronen Ausrichtung quer zum äußeren Magnetfeld. Diese phasensynchrone Ausrichtung wird Quermagnetisierung genannt. Die Spinsysteme kehren nach einem HF-Impuls wieder in den Gleichgewichtszustand der parallelen und antiparallelen Ausrichtung zurück. Dieser Prozess wird Relaxation genannt. Die Relaxation wird durch die Gesamtheit der Atome und Moleküle in der Umgebung (Gitter) und durch benachbarte Kernspins beeinflusst (Kopplung). Die Auswirkung der Kopplung an die Umgebung auf die Dauer des Relaxationsprozesses (also die Relaxation der Längsmagnetisierung) wird T1- Relaxationszeit (Spin-Gitter-Relaxationszeit oder longitudinale Relaxationszeit) bezeichnet. Der Einfluss der Kopplung der Kernspins untereinander, die durch die Quermagnetisierung entsteht, wird T2-Relaxationszeit (Spin-Spin-Relaxationszeit oder transversale Relaxationszeit) genannt. Der HF-Impuls wird über eine Sendespule nur für einige Millisekunden eingestrahlt, danach misst die gegenüberliegende Empfängerspule das Signal, welches durch die Relaxationszeiten bestimmt wird. Die Wiederholungszeit der HF-Impulse wird TR genannt. Technisch bedingte Unregelmäßigkeiten des äußeren Magnetfeldes beeinflussen die Relaxationszeiten. Dieser Effekt bedingt kürzere Relaxationszeiten mit stärkerem Signal und wird mit T2* bezeichnet. Um gewebespezifische T2-Relaxationszeiten zu messen, benutzt man normalerweise sog. Spinecho-Sequenzen (Echozeit, TE), wobei nach einem Impuls ein entgegengesetzter Impuls eingestrahlt wird. Dieser kehrt die Verteilung der Komponenten so, dass die vermeintlich schnelleren T2*-Relaxationen länger als die gewebespezifischen T2-Relaxationen andauern. Biologische Gewebe unterschei-

42 2 Material, Probanden und Methoden 40 den sich in ihren Relaxationszeiten, so dass es möglich ist, Gewebekontraste mittels der MR-Bildgebung gut zur Darstellung zu bringen (Brix 2002) Lokale Zuordnung Um ein Bild aus den Daten zu rekonstruieren werden exakte Auskünfte über die Entstehungsorte der jeweiligen Signale benötigt. Durch kleinere ortsabhängige Felder (Gradientenfelder), die zusätzlich zum statischen äußeren Magnetfeld erzeugt werden, können diese Ortsinformationen detektiert werden. Die Resonanzfrequenz wird durch die Einstellung der Gradientenfelder nur an bestimmte Orte eingestrahlt, so dass nur dort die Resonanzbedingung erfüllt ist. So können nur die Kerne einer dünnen Schicht angeregt werden, so dass eine zweidimensionale Rekonstruktion genügt. Die Schichtdicke kann durch die Veränderung der Bandbreite des HF-Spektrums erreicht werden, die Lage der Schicht durch die Verschiebung des HF-Impulses durch die Gradientenfelder. Da die genaue lokale Zuordnung und die Erfassung eines MR-Signals viel weniger Zeit braucht als die Relaxation eines Spinsystems nach einem HF-Impuls, werden während dieser Zeit benachbarte Schichten angeregt und die Signale empfangen. Dabei sollten sich die Schichten nicht überlappen, weil sonst Überlagerungseffekte entstünden. Um trotzdem unmittelbar aneinander grenzende Schichten zu messen, können in zwei Durchgängen zunächst die ungeradzahligen und dann die geradzahligen Schichten (interleaved) erfasst werden (Brix 2002) Echoplanare Bildgebung Bei der funktionellen Bildgebung ist es relevant, in relativ kurzer Zeit das gesamte Gehirn abzubilden. Das geschieht mit Hilfe der sog. Echoplanaren Bildgebung (EPI). Nach einem HF-Impuls werden die Daten einer ganzen Schicht innerhalb von Millisekunden ausgelesen. Durch die Gradiententechnik ist das möglich Gradientenechotechnik (GRE) Bei den Sequenzen für die konventionelle Bildgebung resultieren aus dem senkrechten Ausleseimpuls lange Aufnahmezeiten, da ein neuer Impuls erst wieder eingestrahlt werden kann, wenn sich eine neue Längsmagnetisierung aufgebaut hat. Die Wiederholungszeit des Impulses (TR) muss also im Bereich der T1-Relaxationszeit liegen. Wenn

43 2 Material, Probanden und Methoden 41 man den HF-Impuls mit einem kleineren Winkel (<90 einstrahlt) kann auch mit kürzeren Wiederholungszeiten gemessen werden. Ein Spinecho kann hierbei allerdings nicht eingebracht werden, so dass vorhandene Feldinhomogenitäten nicht ausgeglichen werden können. Die Gradientenfelder der Ortskodierung sorgen hierbei für ein Echosignal (Gradientenecho). Die beschriebene Aufnahmetechnik birgt ein höheres Risiko für Bildartefakte, bewirkt aber auch eine T2*-Sensitivität für EPI-Sequenzen, die man sich bei der funktionellen Bildgebung zu Nutze macht (Brix 2002) Hämodynamische Veränderungen im Gehirn - das BOLD-Signal Vermehrte Aktivierung der Neurone einer Gehirnregion hat einen lokalen Anstieg der Stoffwechseltätigkeit zur Folge. Das bedeutet stetigen Umsatz von Adenosintriphosphat (ATP) in Adenosindiphosphat (ADP) zur Erzeugung der benötigten Energie. Freies ADP bewirkt eine Gefäßdilatation der neuronalen Gefäße. Die Wiederherstellung von ATP sorgt für einen lokalen Sauerstoffverbrauch. Diese Vorgänge werden durch die reflektorische Erhöhung des zerebralen Blutvolumens (rcbv) und des zerebralen Blutflusses (rcbf) innerhalb von Sekunden kompensiert. Das bedeutet, das Desoxyhämoglobin lokal absolut gesehen zunimmt, es aber durch die Zunahme von rcbv und rcbf effektiv zu einer Abnahme von Desoxyhämoglobin kommt. Da Hämoglobin ohne gebundenen Sauerstoff andere magnetische Eigenschaften hat als Oxyhämoglobin (mit gebundenen Sauerstoffatom) erzeugt es magnetische Feldgradienten, die die magnetischen Unterschiede verstärken. Es kommt dadurch zu einer Verkürzung der Querrelaxationszeit T2*, also zu einer Signalverminderung. Die neuronale Aktivität, die konsekutive lokale Blutflusserhöhungen (und somit Verringerung des Desoxyhämoglobinanteils) bewirken demzufolge eine Verlängerung der T2*. Diese Signalverstärkung nennt man Blood oxygen level dependent -Signal (BOLD-Effekt). Durch die Anwendung einer Gradiententechnik wie EPI, die eine hohe T2*-Sensitivität aufweisen, kann der unterschiedliche Oxygenierungsgrad des Blutes (BOLD) erfasst werden. Der BOLD-Effekt ist sehr gering (< 10%) und ähnelt dem Signal-Rausch-Verhältnis. Durch eine häufige Wiederholung des Reizes und nachfolgende statistische Mittelung kann das BOLD-Signal aus dem Rauschen detektiert werden (Schad, Baudendistel et al. 2002).

44 42 3 Ergebnisse Zu Beginn dieses Kapitels werden zunächst die Ergebnisse der behavioralen Daten vorgestellt. Dazu gehören die Visuelle Analogskala (VAS) bezüglich der empfundenen Nähe zu den Kinder, die Ergebnisse der standardisierten Fragenbögen und des Adult Attachment Projective (AAP). Die Darstellung der Ergebnisse der funktionellen Daten beginnt mit den Aktivierungsmustern unter Placebobedingung, die durch die Kindergesichter hervorgerufen wurden. In einem zweiten Schritt sollen die Aktivierungen herausgestellt werden, die für die jeweiligen Bekanntheitsgrade zum Kind ohne Oxytocineinfluss errechnet wurden. Der Einfluss der Behandlung mit Oxytocin soll zunächst ungeachtet der unterschiedlichen Bekanntheitsgrade dargestellt werden. Das Zusammenspiel von Behandlung und Bekanntheitsgrad in Bezug auf die Gehirnaktivität wird dann im Folgenden durch die weiterführenden Interaktionsanalysen detektiert. Für alle Analysen gilt ein unkorrigierter p-wert von p < 0,001 bei einer Clustergröße von mindestens sechs Voxel k = 6 bei einer Voxelgröße von 3 x 3 x 3 mm (s. Kapitel 2). In den Tabellen finden sich die anatomischen Benennungen einschließlich zugehörigem Brodmann-Areal (BA) der aktivierten Region. Mit R (rechts) oder L (links) ist die entsprechende Hemisphäre gekennzeichnet. Zudem finden sich in den Tabellen die Anzahl der aktivierten Voxel des jeweiligen Clusters und die MNI-Koordinaten sowie der Z-Score des Clustermaximums. Die Abbildungen zeigen ausgewählte Schnittebenen, auf denen die wichtigsten Aktivierungen zu sehen sind. Die Cluster sind anders als in der radiologischen Diagnostik üblich seitenkongruent eingezeichnet. Die Farbskala kennzeichnet das Signifikanzniveau der eingezeichneten Aktivierung. Weitere Abbildungen zeigen die Effektstärken der einzelnen Bedingungen innerhalb der Interaktionsanalysen.

45 3 Ergebnisse Demografische, behaviorale und studienbezogene Daten der Probandengruppe Die Ergebnisse dieser Studie sind Resultat der Auswertung von 19 ausschließlich rechtshändigen männlichen Teilnehmern. Die Tabelle 13 im Anhang gibt einen Überblick über weitere studienrelevante Daten bezüglich der untersuchten Gruppe der Versuchsteilnehmer Standardisierte Befindlichkeitsfragebögen Bei den einmalig verwendeten Fragebögen BDI, STAI-T und TAS-20 wurden entsprechend der Anleitung in den Handbüchern (s. Kapitel 2.4.1) Summenwerte gebildet und diese für die untersuchte Gruppe (n=19) gemittelt. Der Berechnung des Durchschnittswerts des BDI ergab 2,6 ± 2,4 (Spannweite 0-7), des STAI-T 29,9 ± 3,9 (23-39) und des TAS-20 39,8 ± 12,8 (23-65). Die Ergebnisse der an beiden Untersuchungstagen jeweils vor Beginn und nach Abschluss des Versuchs durchgeführten Fragebögen MDBF und STAI-S (s. Kapitel 2.4.1) wurden für jeden Untersuchungszeitpunkt über die gesamte Probandengruppe gemittelt. Die Mittelwerte sind der Tabelle 1 zu entnehmen. Tabelle 1: Mittelwerte der mehrfach durchgeführten Befindlichkeitsfragebögen Aktuelle Placebo - vor Placebo - nach Oxytocin -vor Oxytocin -nach Befindlichkeit n=19 (Mittelwert ± Standardabweichung) (Mittelwert ± Standardabweichung) (Mittelwert ± Standardabweichung) (Mittelwert ± Standardabweichung) MDBF- Stimmung MDBF- Wachheit MDBF- Ruhe ± ,26 ± 1,63 18,11 ± 1,37 17,63 ± 1,61 15,42 ± 3,49 11,42 ± 3,19 15,47 ± 2,71 13,37 ± 2,67 16,84 ± 1,68 17,84 ± 1,54 16,74 ± 2,10 17,47 ± 2,04 STAI-S 31,33 ± 5,16 31,00 ± 4,60 30,26 ± 5,24 30,47 ± 4,43

46 3 Ergebnisse 44 Es wurden anhand dieser Daten statistische Berechnungen mittels ANOVA durchgeführt, die den Einfluss der Behandlung oder des Zeitpunkts detektieren sollten. Dabei ergaben sich statistisch signifikante Werte bei der Auswertung der Ergebnisse des MDBF bei der Unterskala Wachheit (p < 0,001) und der Unterskala Ruhe (p = 0,002) jeweils bezüglich des Faktors Zeitpunkt Visuelle Analogskala (VAS) Die Ergebnisse der Visualisierungen empfundener Nähe zum jeweils abgebildeten Kind sind in Tabelle 2 dargestellt. Die statistische Berechnung mittels Wilcoxon Rangstatistik ergaben für alle Vergleiche zwischen den Bekanntheitsgraden (OC, FC, UFC) Kennwerte von p <0,001. Durch Einberechnung des Faktors Behandlung ergaben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede bei der Visualisierung der Nähe zu den Kindern. Tabelle 2: Ergebnisse der Visuellen Analogskala (VAS) VAS n=19 Placebo (Median ± Standardabweichung) Oxytocin (Median ± Standardabweichung) Eigenes Kind (OC) 198,17 ± 1,95 198,20 ± 1,44 Bekanntes Kind (FC) 92,33 ± 12,61 91,50 ± 10,47 Unbekanntes Kind (UFC) 7,00 ± 6,42 9,33 ± 6, Adult Attachment Projective (AAP) Die extern durchgeführten Auswertungen der standardisierten Interviews gemäß des AAP (s. Kapitel 2.4.3) konnten bei 17 der 19 Probanden erfolgen. Sie ergaben für die Probandengruppe n = 17 bei neun Teilnehmern die Einteilung zum sicher-autonomen Bindungstyp (n = 9) und bei acht Teilnehmern die Kategorisierung zu einem der unsicheren Bindungstypen (unsicher-distanziert: n = 4, unsicher-verstrickt: n = 2, unverarbeitetes Trauma: n =2).

47 3 Ergebnisse Auswertungsergebnisse der funktionellen Daten Betrachtung der Kindergesichter Zunächst sollte untersucht werden, welche Aktivierungsmuster das Anschauen der Fotos von Kindergesichtern unter der Placebobedingung verursacht. Dafür wurden die Aktivierungen während der Stimulusphase (alle Kinderfotos) im Verhältnis zur Fixation (Fix) auf das Fixationskreuz betrachtet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt. Tabelle 3: Pla (OC+FC+UFC) > Fix - Übersicht aller signifikanten Aktivierungen Anatomische Region Rechts (R) / Links (L) MNI- Koordinaten der Clustermaxima Brodmann Areal Clustergröße (Anzahl der Voxel) Z-score des Clustermaximums x y z Gyrus fusiformis L , Cerebellum L 4, Gyrus fusiformis R , Gyrus occipitalis inferior R 18 3, Precuneus R , Gyrus insularis posterior L , p < (unkorrigiert), Mindestclustergröße k=6 Hier fanden sich arealübergreifende Aktivierungen im Occipitalhirn einschließlich des Gyrus fusiformis und Anteile des Cerebellums. Signifikant erhöht aktivierte Voxel waren auch im Precuneus und der Inselrinde zu finden. Die Abbildung 1 zeigt neben einem occipitalen Cluster noch die Erregung in der Inselrinde.

48 3 Ergebnisse 46 Abbildung 1: Pla (OC+FC+UFC) > Fix - Signifikante Aktivierungen Kontrastierung der Bekanntheit nach Placebogabe In einem nächsten Schritt sollen die für die unterschiedlichen Bekanntheitsstufen spezifischen Aktivierungen unter Placebobedingung ermittelt werden. Dazu wird jeweils das Erregungsmuster eines Bekanntheitsgrades im Vergleich zu einem anderen errechnet. Signifikante Ergebnisse gab es bei drei Subtraktionsanalysen dieser Art, nämlich bei dem Vergleich des eigenen Kindes mit dem bekannten (Pla OC>FC), dem eigenen mit dem unbekannten (Pla OC>UFC) und dem unbekannten Kind gegenüber dem bekannten Kind (Pla UFC>FC) Das eigene (OC) und das bekannte Kind (FC) Die Aktivierungsmuster beim Anschauen des eigenen Kindes im Vergleich zu einem bekannten Kind (Pla OC>FC) zeigten sich signifikant unterschiedlich. Das eigene Kind verursachte eine vermehrte Aktivität gegenüber dem bekannten Kind. Der umgekehrte Kontrast Pla FC>OC ergab keine signifikanten Unterschiede der Gehirnaktivität. In der Tabelle 4 sind alle Aktivierungen aufgeführt.

49 3 Ergebnisse 47 Tabelle 4: Pla OC>FC - Übersicht aller signifikanten Aktivierungen Anatomische Region Rechts (R) / Links (L) MNI- Z-score Koordinaten der Clustermaxima des Clustermaximums x y z Brodmann Areal Clustergröße (Anzahl der Voxel) Gyrus fusiformis R , Gyrus temporalis inferior R 19 4, Gyrus frontalis inferior L 47/ , Gyrus frontalis medius L 47 3, Gyrus frontalis, Pars orbitalis R , Gyrus temporalis medius R , Gyrus frontalis inferior / Lobulus insularis anterior R , Gyrus paracentralis R , Globus pallidus L 14 3, Gyrus temporalis superior L 21/22 9 3, Hippocampus / Gyrus hippocampalis L , Rolandisches Operculum R , Fissura calcarina, Gyrus lingualis R , Gyrus fusiformis / Cerebellum L , Gyrus frontalis superior , Precuneus R , Cerebellum L 6 3, Thalamus R 8 3, Gyrus lingualis L , Cerebellum L 3, p < (unkorrigiert), Mindestclustergröße k=6 In Erscheinung traten dabei beidseitige arealübergreifende Aktivierungen, die den Gyrus fusiformis einschließen. Es finden sich in beiden Hemisphären mehrere Cluster im Gyrus frontalis. Des Weiteren sind verschiedene subkortikale Erregungen zu verzeichnen: Thalamus, Globus pallidus und Hippocampus. Die Abbildung 2 zeigt zwei Horizontalschnitte unterschiedlicher Höhen mit den eingezeichneten Clustern dieses Kontrastes.

50 3 Ergebnisse 48 Abbildung 2: Pla OC>FC - Signifikante Aktivierungen Das eigene (OC) und das unbekannte Kind (UFC) Beim Betrachten des eigenen Kindes im Vergleich zu einem unbekannten Kind (Pla OC>UFC) ergab sich das Aktivierungsmuster, welches in Tabelle 5 dargestellt ist. Es fanden sich im Temporallappen und Occipitallappen übergreifende Aktivierungen einschließlich des Gyrus fusiformis beidseits. Neben den subkortikalen Erregungen im Globus pallidus und Thalamus, zeigten sich auch im Hirnstamm (Area tegmentalis ventralis) aktivierte Voxel.

51 3 Ergebnisse 49 Tabelle 5: Pla OC>UFC - Übersicht aller signifikanten Aktivierungen Anatomische Region Rechts (R) / Links (L) MNI- Koordinaten der Clustermaxima Brodmann Areal Clustergröße (Anzahl der Voxel) Z-score des Clustermaximums x y z Gyrus temporalis inferior R , Gyrus occipitalis inferior R 3, Gyrus fusiformis R 19 3, Gyrus fusiformis L , Cerebellum L 4, Gyrus temporalis inferior L 19 3, Gyrus frontalis inferior L , L 45 3, Gyrus occipitalis medius L , Gyrus fusiformis L , L 20 3, Gyrus frontalis superior L , Fissura calcarina, Gyrus lingualis R 17/ , L 17 3, Gyrus lingualis / Cerebellum R 18 3, Gyrus frontalis inferior, Pars orbitalis L , Thalamus R 18 3, Cerebellum L 11 3, Globus pallidus R 7 3, Area tegmentalis ventralis L , Lobulus parietalis superior R , Gyrus temporalis medius L , Gyrus fusiformis / Cerebellum R 11 3, p < (unkorrigiert), Mindestclustergröße k=6

52 3 Ergebnisse 50 In Abbildung 3 ist die Verteilung der Erregungen in einem Sagittal- und zwei unterschiedlichen Horizontalschnitten abgebildet. Abbildung 3: Pla OC>UFC - Signifikante Aktivierungen Der umgekehrte Kontrast (Pla UFC>OC) ergab keine signifikant aktivierten Cluster Das bekannte (FC) und das unbekannte Kind (UFC) Die Kontrastberechnung Pla UFC>FC für das unbekannte Kind zeigte signifikante Unterschiede im Gegensatz zu der Kontrastbildung Pla FC>UFC, die keine signifikante Gehirnaktivität bei der Betrachtung des bekannten Kindes im Vergleich zum unbekannten ergab. In Tabelle 6 sind die Aktivierungen dargestellt. Hier zeigte sich ein Cluster im Bereich des Hippocampus, sowie im Temporallappen und der Inselrinde. Zudem waren Erregungen im supplementär-motorischen Kortex (Gyrus frontalis superior) und im Gyrus postcentralis zu finden.

53 3 Ergebnisse 51 Tabelle 6: Pla UFC>FC - Übersicht aller signifikanten Aktivierungen Anatomische Region Rechts (R) / Links (L) Brodmann Areal MNI- Koordinaten der Clustermaxima Clustergröße (Anzahl der Voxel) Z-score des Clustermaximums x y z Hippocampus / Gyrus parahippocampalis L 35/ , Gyrus temporalis superior L , L 3, Lobus insularis posterior L 11 3, Gyrus frontalis superior R 6 9 3, Gyrus postcentralis R 5 6 3, p < (unkorrigiert), Mindestclustergröße k=6 In Abbildung 4 sind die Cluster in der Frontalebene dargestellt. Abbildung 4: Pla UFC>FC - Signifikante Aktivierungen Auswertung bezüglich des Faktors Behandlung Nachfolgende Analysen stellen die Haupteffekte der Anwendungen von Placebo- oder Oxytocin-Nasenspray ungeachtet der verschiedenen Bekanntheitsgrade dar.

54 3 Ergebnisse Aktivierungen nach Oxytocingabe Der Einfluss von Oxytocin auf das Betrachten aller Kinderbilder ergab Aktivierungen, die der Tabelle 7 zu entnehmen sind. Tabelle 7: Oxy (OC+FC+UFC) > Pla (OC+FC+UFC) - Übersicht aller signifikanten Aktivierungen Anatomische Region Rechts (R) / Links (L) MNI- Koordinaten der Clustermaxima Brodmann Areal Clustergröße (Anzahl der Voxel) Z-score des Clustermaximums x y z Gyrus cinguli medialis R , Gyrus cinguli posterior R , Gyrus cinguli anterior (dorsal) L , R 24 3, Gyrus cinguli anterior (subgenual) R , p < (unkorrigiert), Mindestclustergröße k=6 Es zeigen sich ausschließlich cinguläre Aktivierungen. Ein großer Cluster (57 Voxel) findet sich im medialen Anteil des Gyrus cinguli (BA 24). Ein weiterer mit 20 Voxeln im dorsalen Anteil des vorderen Gyrus cinguli, sowie erhöht aktivierte Voxel im subgenualen und posterioren Anteil des cingulären Gyrus. Die Abbildung 5 zeigt die genannten Cluster im entsprechenden Sagittalschnitt. Abbildung 5: Oxy (OC+FC+UFC) > Pla (OC+FC+UFC) - Signifikante Aktivierungen

55 3 Ergebnisse Aktivierungen nach Placebogabe Unter Placebobedingung und bei Einbeziehung aller Bekanntheitsgrade ergab sich das Erregungsmuster, welches in Tabelle 8 dargestellt ist. Tabelle 8: Pla (OC+FC+UFC) > Oxy (OC+FC+UFC) - Übersicht aller signifikanten Aktivierungen Anatomische Region Rechts (R) / Links (L) MNI- Koordinaten der Clustermaxima Brodmann Areal Clustergröße (Anzahl der Voxel) Z-score des Clustermaximums x y z Globus pallidus L 22 4, Thalamus L 9 3, Gyrus temporalis inferior / Gyrus fusiformis R , Gyrus parahippocampalis R , Fissura calcarina, Gyrus lingualis R 18/ , Gyrus temporalis medius R , Lobus insularis posterior L , Hippocampus R 12 3, Pons 6 3, p < (unkorrigiert), Mindestclustergröße k=6 Neben dem Cluster im Globus pallidus, fanden sich noch weitere subkortikale Gehirnaktivitäten im Thalamus und im Bereich des Hippocampus. Außerdem zeigten sich Erregungen im Gyrus temporalis und Gyrus lingualis. Die dazugehörige Abbildung zeigt in vier unterschiedlichen Anschnitten des Gehirns die signifikant erhöht aktivierten Cluster des Kontrastes.

56 3 Ergebnisse 54 Abbildung 6: Pla (OC+FC+UFC) > Oxy (OC+FC+UFC) - Signifikante Aktivierungen Auswertung unter Einbeziehung beider Faktoren (Behandlung, Bekanntheitsgrad) In einem nächsten Schritt sollen differentielle Effekte der Behandlung und der unterschiedlichen Bekanntheitsgrade (OC, FC, UFC) gezeigt werden. Dafür wurden sogenannte Interaktionsanalysen durchgeführt. Hierbei werden nur Aktivierungen angezeigt, die sich im Vergleich zu derselben Kontrastberechnung innerhalb der jeweilig anderen Behandlung signifikant unterscheiden. Insgesamt vier der sechs durchgeführten Analysen dieser Art ergaben signifikante Ergebnisse Interaktionsanalyse Pla (OC>FC) > Oxy (OC>FC) Nachfolgende Tabelle zeigt eine Aktivierung im Globus pallidus, die bei der Berechnung des differentiellen Einfluss bezüglich der Behandlung und der Unterschiedlichkeit zwischen dem eigenen Kindes und dem unbekannten Kind auftrat.

57 3 Ergebnisse 55 Tabelle 9: Pla (OC>FC) > Oxy (OC>FC) - Übersicht aller signifikanten Aktivierungen Anatomische Region Rechts (R) / Links (L) MNI-Koordinaten Z-score der Clustermaxima des Clustermaximums x y z Brodmann Areal Clustergröße (Anzahl der Voxel) Globus pallidus L 8 3, p < (unkorrigiert), Mindestclustergröße k=6 Die Abbildung 7 zeigt das aktivierte Cluster in zwei verschiedenen Anschnitten. Die nächste Abbildung zeigt die Effektstärken der einzelnen Faktoren innerhalb des Clustermaximums mit den MNI-Koordinaten -12, 6, 0. Abbildung 7: Pla (OC>FC) > Oxy (OC>FC) - Signifikante Aktivierung

58 3 Ergebnisse 56 Abbildung 8: Pla (OC>FC) > Oxy (OC>FC) - Effektstärken im Clustermaximum, Globus pallidus Interaktionsanalyse Pla (UFC>OC) > Oxy (UFC>OC) Der Vergleich des eigenen Kindes mit dem unbekannten Kind unter Einberechnung der beiden Behandlungsbedingungen ergab eine singuläre Erregung im Ncl. caudatus. Dies ist der Tabelle 10 und der zugehörigen Abbildung, in denen der Cluster im Sagittal- und Frontalschnitt dargestellt ist, zu entnehmen. Die Abbildung 10 zeigt die Effektstärken Koordinaten -15, 6, 21. Tabelle 10: Pla (UFC>OC) > Oxy (UFC>OC) - Übersicht aller signifikanten Aktivierungen Anatomische Region Rechts (R) / Links (L) MNI- Koordinaten der Clustermaxima Brodmann Areal Clustergröße (Anzahl der Voxel) Z-score des Clustermaximums der einzelnen Faktoren im Clustermaximum innerhalb des Ncl. caudatus mit den MNI- x y z Ncl. caudatus L 8 3, p < (unkorrigiert), Mindestclustergröße k=6

59 3 Ergebnisse 57 Abbildung 9: Pla (UFC>OC) > Oxy (UFC>OC) - Signifikante Aktivierung Abbildung 10: Pla (UFC>OC) > Oxy (UFC>OC) - Effektstärken im Clustermaximum, Ncl. caudatus Interaktionsanalyse Pla (UFC>FC) > Oxy (UFC>FC) Die Interaktionsanalyse bezüglich des Betrachtens der Bilder, die andere Kinder als das eigene zeigen, unter Einbeziehung der Placebo- und Oxytocingabe ergab mehrere Cluster mit signifikant erhöhter Aktivierung. Die Tabelle 11 enthält eine Liste aller aktivierten Regionen. Es zeigten sich beidseitige Aktivierungen innerhalb der Temporallappen, sowie subkortikale Aktivität im Globus pallidus und dem Hippocampus.

60 3 Ergebnisse 58 Tabelle 11: Pla (UFC>FC) > Oxy (UFC>FC) - Übersicht aller signifikanten Aktivierungen Anatomische Region Rechts (R) / Links (L) Brodmann Areal MNI- Koordinaten der Clustermaxima Clustergröße (Anzahl der Voxel) Z-score des Clustermaximums x y z Gyrus precentralis L 6 8 4, Hippocampus / Gyrus parahippocampalis L , Gyrus temporalis medius R , Globus pallidus L 17 3, Gyrus temporalis medius L , Gyrus temporalis superior L , Gyrus supramarginalis L , Gyrus dentatus R 6 3, Gyrus fusiformis / Fissura calcarina L , p < (unkorrigiert), Mindestclustergröße k=6 Durch jeweils zwei Frontal- und Sagittalschnitte ist die Gehirnaktivität, die sich bei dieser Interaktionsanalyse errechnen ließ, bildlich dargestellt (Abbildung 11). Der größte Cluster dieser Analyse fand sich im Bereich des Hippocampus. Die Effektstärken der einzelnen Faktoren sind in der Abbildung 12 verzeichnet. Es handelt sich dabei um die Ergebnisse im Maximum des Clusters mit den MNI-Koordinaten -24, -12, -30.

61 3 Ergebnisse 59 Abbildung 11: Pla (UFC>FC) > Oxy (UFC>FC) - Signifikante Aktivierungen Abbildung 12: Pla (UFC>FC) > Oxy (UFC>FC) - Effektstärken im Clustermaximum, Hippocampus

62 3 Ergebnisse Interaktionsanalyse Pla (FC>UFC) > Oxy (FC>UFC) Der umgekehrte Kontrast zum Unterschied zwischen dem bekannten und unbekannten Kind unter Einfluss der Behandlungsfaktoren ergab eine singuläre Aktivierung im medialen Temporallappen, die in der nachfolgender Tabelle aufgeführt ist. Tabelle 12: Pla (FC>UFC) > Oxy (FC>UFC) - Übersicht aller signifikanten Aktivierungen Anatomische Region Rechts (R) / Links (L) Brodmann Areal Clustergröße (Anzahl der Voxel) MNI- Z-score Koordinaten der Clustermaxima des Clustermaximums x y z Gyrus temporalis medius L , p < (unkorrigiert), Mindestclustergröße k=6 In der Abbildung 13 ist derselbe Cluster im Temporallappen zur besseren Orientierung in einem Frontalschnitt und zusätzlich in einem Horizontalschnitt abgebildet. Abbildung 13: Pla (FC>UFC) > Oxy (FC>UFC) - Signifikante Aktivierung Die Berechnungen der übrigen Interaktionsanalysen Pla (FC>OC) > Oxy (FC>OC) und Pla (OC>UFC) > Oxy (OC>UFC) ergaben keine signifikant unterschiedliche neuronale Aktivitäten.

63 61 4 Diskussion In folgenden Abschnitten sollen zunächst die Ergebnisse diskutiert und unter kritischer Würdigung betrachtet werden. Anschließend folgt die differenzierte Auseinandersetzung mit der Methodik der vorliegenden Studie sowie Ausblicke auf weiterführende Ansätze wissenschaftlicher Untersuchungen und Überlegungen zur klinischen Bedeutung der erhobenen Ergebnisse. 4.1 Ergebnisse der behavioralen Daten Standardisierte Befindlichkeitsfragebögen Die Probandengruppe liegt bezüglich der durchschnittlichen Ergebnisse Selbstauskunftsfragebögen BDI (Depression), STAI-T (habituelle Angst) und TAS-20 (Alexythymie) in den der Gruppe entsprechenden Normbereichen. Die statistische Auswertung der Ergebnisse des MDBF und des STAI-S (aktuelle Angst) konnten keinen Effekt für den Wirkstoff Oxytocin auf die Befindlichkeit zeigen. Die Müdigkeit und die Ruhe der Probanden stieg während des Untersuchungsablaufs an, so dass sich statistische Unterschiede zwischen den Ergebnissen der entsprechenden Unterskalen des MDBF im Vergleich zwischen den Zeitpunkten vor und nach der Untersuchung errechnen ließen. Die Probanden wurden für die Aufzeichnung der strukturellen und funktionellen Daten gebeten, etwa 30 Minuten zu liegen und möglichst jede Bewegung zu vermeiden. Die Rückenlage im abgedunkelten Raum und die erforderliche Konzentration für das präsentierte Paradigma könnte die Änderungen der Befindlichkeit hinsichtlich stärkerer Müdigkeit und Ruhe der Probanden erklären. Die statistische Auswertung der Ergebnisse der situativen Ängstlichkeit mittels STAI-S ergab auch für den Zeitpunkt der Erfassung keine signifikante Änderungen während des Versuchsablaufs Visuelle Analogskala (VAS) Die Ergebnisse der Visuellen Analogskala zeigten, dem Studiendesign entsprechend, eine hohe Nähe zum abgebildeten eigenen Kind, mittlere zum bekannten Kind und

64 4 Diskussion 62 niedrige zum fremden Kind bei den Vätern. Die statistische Berechnung der Ergebnisse ergab signifikante Unterschiede zwischen den Bekanntheitsgraden. Entgegen der Hypothese zeigte sich bei der Anwendung der VAS kein statistisch nachweisbarer Effekt von Oxytocin auf das Verhalten und die Emotionsempfindung der Väter. In verschiedenen anderen Studien konnten modulierende Effekte von Oxytocin- Nasenspray auf das Verhalten auch von männlichen Probanden gezeigt werden (Hurlemann, Patin et al. 2010; Mikolajczak, Pinon et al. 2010; Naber, van Ijzendoorn et al. 2010). Als Begründung für diesen Befund könnte angenommen werden, dass das Gefühl der Nähe aufgrund seiner dauerhaften Stabilität einer akuten Veränderung durch Oxytocin nicht zugänglich sei. Es könnte jedoch auch methodische Gründe geben, die zu diesem Ergebnis geführt haben. Die Probanden visualisierten ihre empfundene Nähe beim eigenen und beim unbekannten Kind jeweils nahezu am entsprechenden Ende der Skala. Dadurch könnte es zu einem gewissen Decken- und Bodeneffekt gekommen sein. Die Nähe zum bekannten Kind wurde von der Mehrzahl der Väter etwa in der Mitte der Skala gekennzeichnet Adult Attachment Projective (AAP) Von den 19 Teilnehmern, deren funktionelle Daten in die vorgestellte Analyse flossen, absolvierten 17 das standardisierte Interview gemäß dem Adult Attachment Projective (AAP). Die Bindungstypen wurden bei neun Versuchspersonen als sicher und bei acht Versuchspersonen als unsicher klassifiziert. Eine Studie von Bartz et al. mit männlichen Probanden weist darauf hin, dass die verhaltensmodulatorische Oxytocinwirkung von bindungsrelevanten Vorerfahrungen abhängen könne (Bartz, Zaki et al. 2010). Differentielle Einflüsse derselben auf die neuronale Oxytocinwirkung liegen nahe, konnten jedoch bisher nicht gezeigt werden. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit weisen bei der untersuchten Gruppe eine ausgeglichene Verteilung bezüglich unterschiedlicher Bindungserfahrungen auf und beziehen somit individuelle Unterschiede ein.

65 4 Diskussion Ergebnisse der funktionellen Daten Neuronale Korrelate der Bildbetrachtung ohne exogenen Oxytocineinfluss Gesichtererkennung Eingangs wurde angenommen, dass durch die Wahrnehmung der verschiedenen Gesichter bestimmte gesichtsspezifische Areale wie zum Beispiel die Fusiform Face Area (FFA) aktiviert werden. Wie erwartet ergab die Betrachtung der Kinderbilder im Vergleich zum Fixationskreuz bei der Gehirnaktivität der Probanden eine beidseitige Erregung des Occipitalhirns einschließlich des Gyrus fusiformis, der bei der Wahrnehmung insbesondere bekannter Gesichter eine Rolle spielt (Kanwisher, McDermott et al. 1997). Dieses Ergebnis bestätigt, dass die Methodik und die gewählte Art der Stimuluspräsentation ausreichend sensitiv waren, um die neuronalen Korrelate der Bildbetrachtung zu erfassen. Zusätzlich zeigte sich ein aktiviertes Areal im Bereich des Precuneus. Durch die Lage des Clusters am äußeren Rand des Parietallappens kann ein nach den Vorverarbeitungsschritten (s. Kapitel 2.6.1) residuierendes Bewegungsartefakt nicht ausgeschlossen werden. Die Aktivierung im Lobulus insularis posterior lässt sich durch Einbeziehung einer ausführlichen Metaanalyse bezüglich der Funktion der Inselrinde am ehesten mit einer Aktivierung durch die Verarbeitung somatosensorischer Informationen erklären (Kurth, Zilles et al. 2010) Kontrastierung der Bekanntheitsstufen In der Einzelbetrachtung bezüglich jedes Bekanntheitsgrades zeigten sich für das eigene Kind (im Vergleich zum bekannten und unbekannten Kind) signifikante unterschiedliche Gehirnaktivitäten. Übereinstimmend mit der Annahme, dass durch die Betrachtung des eigenen Kindes neben den Arealen der Gesichterbetrachtung zusätzliche Gehirnareale aktiviert werden, zeigten sich in den Kontrasten Pla OC>FC und Pla OC>UFC ausgeprägte, insgesamt ähnliche Erregungsmuster. Beide Auswertungen ergaben Gehirnaktivitäten in Bereichen der primären Sehrinde (Gyrus lingualis, Sulcus calcarinus), der sekundär-visuellen Wahrnehmung (Gyrus temporalis) und der Wiedererkennung von Gesichtern (Gyrus fusiformis). Diese signifikant erhöhte Aktivität spricht für eine stärkere Beanspruchung der Gehirnareale der

66 4 Diskussion 64 visuellen Wahrnehmung bei der Betrachtung des eigenen im Vergleich zu anderen Kindern. Hervorzuheben sind die Erregungen im Bereich des Frontallappens (BA 47, BA 11, medialer orbitofrontaler Kortex), da sie in beiden Kontrasten zu finden sind und wiederholt in vergleichbaren Studien auftraten (Nitschke, Nelson et al. 2004; Noriuchi, Kikuchi et al. 2008). Die Region wurde bereits als neuronales Korrelat elterlicher Bindung interpretiert (Bartels und Zeki 2004). Auch durch Säuglingsgeschrei konnten Erregungen in diesen Gehirnregionen ausgelöst werden (Lorberbaum, Newman et al. 2002). Neben dieser Funktion wird der orbitofrontalen Rinde die kortikale Weiterverarbeitung der subkortikalen Reize des Belohnungssystem zugeschrieben. Es kommt hier also zu einer kognitiven Bewertung belohnungsversprechender Reize und zur entsprechenden Verhaltensänderung bezüglich dieser Reize (O'Doherty, Kringelbach et al. 2001; Amodio und Frith 2006). Da auch in der vorliegenden Studie signifikant erhöhte Gehirnaktivität im medialen orbitofrontalen Kortex verzeichnet wurde, kann die Interpretation des Zusammenhangs von belohnender elterlicher Bindungsemotion mit verstärkter Aktivität in dieser Region unterstützt werden. Auffällig ist außerdem die ausgeprägte Aktivierung im Gyrus frontalis inferior. Diese Region wird funktionell als ventrolateraler präfrontaler Kortex (vlpfc) bezeichnet. Viele Studien ranken sich um die Frage des Einflusses dieser Rindenregion auf die kognitive Verarbeitung verschiedener emotionaler Prozesse. Unter anderem sei sie für das episodische Gedächtnis (also das Gedächtnis persönlicher Erfahrungen) relevant. Dabei konnten dem vlpfc zwei wesentliche Funktionen zugeschrieben werden. Zum einen handelt es sich um die Fähigkeit, gezielt Erinnerungen hervorrufen zu können und zum anderen alle bewusst oder unbewusst aufkommenden Erinnerungen gezielt zu sortieren. Die Funktionen des episodischen Gedächtnisses beinhaltet auch die Fähigkeit, bekannte (erinnerbare) Stimuli von neuen unterscheiden zu können (Badre und Wagner 2007). Diese Erkenntnis könnte die Aktivierung durch das eigene Kind erklären. Allerdings wären dann auch Aktivierungen in dieser Region zu erwarten, die durch das bekannte Kind im Vergleich zum unbekannten ausgelöst werden sollten (Pla FC>UFC). In den vorliegenden Ergebnissen zeigte sich keine signifikant unterschiedliche Gehirnaktivität für den genannten Kontrast. Erklärbar wäre diese Konstellation

67 4 Diskussion 65 durch zusätzliche Einflüsse, die vorgeschaltet die Aktivierung des episodischen Gedächtnis verursachen oder unterdrücken, also zum Beispiel Stimuli, denen erhöhte Aufmerksamkeit geschenkt wird. Die fehlenden signifikant differierenden Gehirnaktivitäten bei der Betrachtung des bekannten Kindes (FC) könnten darauf hindeuten, dass durch die Präsentation desselben im vorliegenden Setting keine erhöhte Aufmerksamkeit beim Probanden gewährleistet ist. In beiden Kontrasten kommt es zu einem Aktivierungscluster im medialen Gyrus frontalis superior. Der neurowissenschaftliche funktionelle Begriff für diese Region ist dorsomedialer präfrontaler Kortex (dmpfc). Diese Region wird unter anderem als spezifisches neuronales Korrelat der sozial-kognitiven Eindrucksbildung personeller Stimuli anderer menschlicher Individuen beschrieben. Erkenntnisse dazu lieferten Versuche mit funktioneller Bildgebung, die zeigten, dass der dmpfc während der Eindrucksbildung menschlicher Stimuli im Vergleich zu unbelebten Objekten angeregt wird. Der orbitofrontale Kortex hingegen spiele dabei auch bei den unbelebten Objekten eine Rolle (Mitchell, Neil Macrae et al. 2005). Für die vorliegende Studie könnte die vermehrte Aktivität in dieser Hirnregion bedeuten, dass es bei der Betrachtung des eigenen Kindes zu einer stärkeren Eindrucksbildung kommt als bei anderen Kindern. Zusammengefasst bedeutet das für die verzeichneten Erregungen im Frontallappen, dass sie als Resultat unterschiedlicher neuronaler Auswirkungen der sozialen Informationen interpretiert werden können, die durch das Bild des eigenen Kindes transportiert wird. Der orbitofrontale Kortex könnte dabei das neuronale Korrelat der belohnend wirkenden Komponente paternaler Emotionen sein, während der ventrolaterale präfrontale Kortex, die dabei salienzabhängig aufkommenden Erinnerungen des episodischen Gedächtnisses verarbeitet. Die Aktivierungen des dorsomedialen präfrontalen Kortex weist auf die zentrale Eindrucksbildung des aktuellen Stimulus hin, die für das eigene Kind ausgeprägter ausfällt, während es diesbezüglich keinen nachweisbaren Unterschied zwischen den anderen beiden Kindern gibt. Immer wieder traten bei methodisch ähnlichen Versuchen beim Betrachten des eigenen Kindes auch neuronale Aktivierungen im Bereich der Basalganglien auf (Leibenluft, Gobbini et al. 2004), (Strathearn, Li et al. 2008). Auch in vorliegender Studie fanden sich dabei Erregungen im Thalamus und im Globus pallidus, sowie für den Vergleich

68 4 Diskussion 66 mit der Betrachtung des unbekannten Kindes im ventralen Tegmentum. Diese Aktivierungen haben gemeinsam, dass sie zum sog. Belohnungssystem gezählt werden. Sie könnten somit eine der eingangs genannten Hypothesen unterstützen, dass die Betrachtung des eigenen Kindes belohnend wirkt. Erregungen in diesen Regionen wurden auch bei der Suche nach neuronalen Korrelaten langer und intensiver partnerschaftlicher Bindung gefunden (Acevedo, Aron et al. 2011), was die Hypothese der positiv empfundenen und somit belohnenden Bindungsemotion stützt. Die Basalganglien (insbesondere auch der Globus pallidus) haben, neben der Aufgabe als Anteil des Belohnungssystems, weitere wesentliche Funktionen. Eine wichtige Aufgabe liegt in der Koordinierung von Bewegungsabläufen, insbesondere die Beendigung einer Bewegung (Toxopeus, de Vries et al. 2007). Auf mögliche Interpretationen soll an anderer Stelle in vorliegender Arbeit vertieft eingegangen werden (s. Kapitel ). Das bekannte Kind (Pla FC>OC, Pla FC>UFC) regte keine Gehirnregionen mit signifikantem Unterschied zu der Aktivierung durch die anderen Kinder an. Durch das unbekannte Kind wird hingegen bei dem betrachtenden Probanden mehr Gehirnaktivität verzeichnet als bei der Betrachtung des bekannten Kindes (Pla UFC>FC). Diese Ergebnisse entsprechen denen einer anderen Studie mit ähnlichem methodischen Aufbau (Leibenluft, Gobbini et al. 2004). Das könnte darauf hinweisen, dass der fremde Stimulus ein bedeutenderen Reiz für das Gehirn darstellt als der bekannte Stimulus, auch wenn es sich bei letztgenannten um einen bindungsemotionalen Stimulus handelt. Denkbar wäre auch, dass die Fotos des bekannten Kindes für die Väter eher einen neutralen Stimulus darstellen (s. Anhang, Tabelle 13). Der Bekanntheitsgrad FC stellt so weder einen salienten noch einen emotionalen Reiz dar, so dass die fehlende Aktivierung im Vergleich zu den anderen beiden Bekanntheitsgraden erklärbar wäre. Der Kontrast Pla UFC>FC zeigt einen aktivierten Cluster im Bereich des Hippocampus (bzw. Gyrus parahippocampalis), der sich auch bei dem bereits beschriebenen Kontrast Pla OC>FC (s. Kapitel ) sowie in der Interaktionsanalyse Pla (UFC>FC) > Oxy (UFC>FC) (s. Kapitel ) findet. In der Zusammenschau weisen diese Befunde auf eine signifikant geringere Aktivierung des Hippocampus durch das bekannte Kind hin. Durch PET-Studien gibt es Hinweise, dass Hippocampus und Gyrus parahippocampalis

69 4 Diskussion 67 bei der zerebralen Verarbeitung von neuartigen (zuvor unbekannten) Informationen und der Bildung der Erinnerung an die dargebotenen Stimuli beteiligt sind, nicht aber bei der Wiedererkennung derselben (Haxby, Ungerleider et al. 1996). In Bezug auf das eigene Kind (Pla OC>FC) kann die Aktivierung des Hippocampus dahingehend interpretiert werden, dass dieses Areal um den Hippocampus auch im Erinnerungssystem an bekannte Stimuli involviert ist. Zumindest ergab eine Studie zur visuellen und auditorischen Wortwiedererkennung die Teilhabe des Hippocampus an der Erinnerung an bekannte Stimuli (Habib, McIntosh et al. 2003). Diese Erkenntnisse legen nahe, dass das unbekannte Kind durch seine Neuartigkeit für den Betrachter die benannte Region anregt, während die komplexe Erinnerung bei der Betrachtung des eigenen Kindes dasselbe Areal beansprucht. Denkbar wäre auch eine erhöhte Aktivierung durch einen belohnenden Charakter der Wahrnehmung des eigenen Kindes. Brunzeck et al. konnten im Hippocampus eine Überschneidung der neuronalen Korrelate von monetärer Belohnung und der Verarbeitung neuartiger Reize beobachten, die darüber hinaus auch für den medialen orbitofrontalen Kortex zu beobachten war (Bunzeck, Dayan et al. 2010). Die Kontrastberechung Pla UFC>FC zeigt außerdem einen Cluster im Gyrus temporalis superior (BA 22), der sich auch in der Interaktionsanalyse Pla (UFC>FC) > Oxy (UFC>FC) (s. Kapitel ) findet. Diese Region gehört auch zum neuronalen Verarbeitungsystem visueller Reize, wie es vor allem in Tierstudien gezeigt werden konnte (Haxby, Hoffman et al. 2000). Eine erhöhte Aktivität durch Betrachtung des unbekannten Kindes (UFC) spricht für eine entsprechend höhere Beanspruchung der visuellen Verarbeitung, die zum Beispiel für eine stärkere Salienz des Reizes spricht. Ähnliches gilt für die übrigen Erregungen in der hinteren Inselrinde, dem supplementärmotorischen Areal und dem Gyrus postcentralis. Sie weisen auf erhöhte Aktivitäten im Bereich der somatosensorischen Verarbeitung hin, die als Reaktion auf einen salienteren Reiz interpretiert werden könnte Effekte von Oxytocin auf die neuronalen Korrelate väterlicher Bindungsemotion Ziel vorliegender Studie war es, den Einfluss von zugeführtem Oxytocin auf das zentrale Nervensystem bei Männern nachzuweisen. Der dafür gewählte Versuchsaufbau kann eine Aussage über die Wirkung des Neuropeptids auf die Wahrnehmung von Kinderge-

70 4 Diskussion 68 sichtern bei Vätern treffen. Im Folgenden sollen dazu zunächst die Gesamteffekte des Wirkstoffs über alle Bekanntheitsgrade hinweg dargestellt werden. Im Hinblick auf das gewählte Innersubjektdesign können im direkten Vergleich signifikante Effekte unter Placebobedingung als Minderaktivierung durch den Wirkstoff Oxytocin interpretiert werden Aktivierung durch Oxytocin Zunächst fällt auf, dass durch den Einfluss von Oxytocin keine der bereits für die einzelnen Bekanntheitsgrade aktivierten Regionen in Erscheinung treten. Das widerspricht der Hypothese, Oxytocin steigere die neuronale Aktivität in den durch die Kindergesichter aktivierten Areale. Insbesondere ist keine zusätzliche Aktivität in Bereichen der visuellen Wahrnehmung zu verzeichnen, wie es durch behaviorale Studien, die eine Steigerung der visuellen Wahrnehmungsfähigkeit zeigen konnten (Domes, Heinrichs et al. 2007; Guastella, Mitchell et al. 2008), zu vermuten gewesen wäre. Eher liegt aufgrund der Ergebnisse vorliegender Arbeit der Verdacht nahe, dass die wiederholt in Studien gezeigte verhaltensmodulatorische Eigenschaft von Oxytocin zerebral nicht durch eine Ausweitung der funktionellen Areale, sondern durch die Verarbeitung in anderen neuronalen Systemen erreicht wird. Zunächst sollen aber die Einzelheiten der vorgestellten Ergebnisse diskutiert werden. Jeder aktivierte Cluster, der bei der Betrachtung aller Kinderbilder unter Oxytocineinfluss in Erscheinung tritt, befindet sich im Gyrus cinguli. Diese Gehirnregion liegt oberhalb des Corpus callosum und zieht sich beidseits medial entlang der sagittalen Achse von frontal nach occipital. Der cinguläre Kortex (mit seinen zellarchitektonisch unterschiedlichen Subregionen) muss eher als Teil eines komplexen zerebralen Netzwerks gesehen werden, in den eingehende Informationen gespeist werden und moduliert zur Weiterverarbeitung in andere spezifische Hirnregionen fortgeleitet werden (Bush, Luu et al. 2000). Es gibt einige Hinweise, dass Subregionen innerhalb des Gyrus cinguli der höheren kognitiven Verarbeitung emotionaler Stimuli dienen. In folgenden Abschnitten soll näher darauf eingegangen werden. Ausgeprägt scheint jedoch auch die Beteiligung an der neuronalen Verarbeitung von Schmerz, Schmerzunterdrückung und der Ausbildung chronischer Schmerzsyndrome (Hsieh, Stone-Elander et al. 1999; Vogt, Berger et al. 2003). Eingangs wurde bereits über mögliche antinozizeptive Wirkung

71 4 Diskussion 69 zentraler Oxytocinapplikation hingewiesen, die im Tierversuch gezeigt werden konnte (s. Kapitel ). Ein Zusammenhang zwischen zentraler Oxytocinwirkung und Schmerzwahrnehmung liegt daher nahe. Im Setting dieser Studie mit Kinderbildern als Reizstimuli ist allerdings nicht zu erwarten gewesen, dass sich Hinweise auf diesen Zusammenhang ergeben. Daher rücken die übrigen vielfältigen Funktionen dieser Gehirnstruktur ins Zentrum des Interesses. Zum besseren Verständnis der Komplexität des Gyrus cinguli mit seinen anatomischen und funktionellen Subdivisionen dient unter anderem eine ausführliche Arbeit von Yu et al. Besonders die Rolle als Verschaltungs- und Verbindungsstation für verschiedene neuronale Netzwerke sollte durch die Arbeit genauer spezifiziert werden. Dafür wurden mittels funktioneller Magnetresonanztomographie und Konnektivitätsanalysen im Resting State 10 den Aufgaben der cingulären Subdivisonen nachgegangen. Das bedeutet, dass jeweils von einer bestimmten zerebralen Zielregion aus (Region of Interest, ROI) nach Korrelationen bezüglich des Aktivierungs- und Deaktivierungsmusters im übrigen Gehirn gesucht wird. Die Ergebnisse dieser Konnektivitätsanalysen sollen in den folgenden Abschnitten jeweils berücksichtigt werden. Augenscheinlich auffällig ist bei den vorliegenden Ergebnissen zur Oxytocinwirkung zunächst der große hemisphärenübergreifende Cluster im Gyrus cinguli medialis (BA 24). Bei der nativen mütterlichen Bildbetrachtung ist diese Region durchaus bekannt und vorbeschrieben (Bartels und Zeki 2004; Strathearn, Li et al. 2008). Allerdings könnten kleine methodische Unterschiede zu der Durchführung bei vorliegender Studie das Auftreten unter Nativbedingungen erklären. Die Arbeitsgruppe um Bartels und Zeki wählte ein Blockdesign zum Nachweis der Emotionen. Das bedeutet in dem Fall, dass die Probandinnen jeweils 15 Sekunden auf die gebotenen Stimuli schauten. Für den Fall, dass das Cingulum Ort der Bildwahrnehmung nachgeschalteten emotionalen Verarbeitung des Stimulus ist, verwundern signifikante Erregungen in dieser Region bei einem Block-Design nicht. Durch ein Event-related-Design der Arbeitsgruppe um 10 Untersuchung des Gehirns in Ruhe.

72 4 Diskussion 70 Strathearn und Li, in der die Stimuli unter nativen Bedingungen für etwa zwei Sekunden präsentiert wurden, kam es durch Betrachtung des eigenen Säuglings neben Aktivierungen im Gyrus cinguli medialis auch zu Erregungen im posterioren und anterioren Cingulum, wie es auch in vorliegender Studie durch den Einfluss von Oxytocin zu verzeichnen war. Dies könnte am ehesten darauf zurückzuführen sein, dass die Probandinnen junge Mütter waren, die eine Fotografie ihres erstgeborenen Säuglings im Alter von etwa sieben Monaten während der MRT-Untersuchung sahen. Etwa die Hälfte der Teilnehmerinnen stillte ihren Säugling noch, wodurch von zusätzlich erhöhten Oxytocinkonzentration ausgegangen werden kann. Diese methodischen Unterschiede sind besonders im Hinblick auf die noch weitgehend unbekannte zerebrale Wirkung endogenen Oxytocins interessant. Im Anbetracht der vorliegenden Ergebnisse liegt die Vermutung nahe, dass sie bei Müttern von Säuglingen eine größere Rolle spielt als bei Vätern von Kindern im Kindergartenalter. In der Konnektivitätsanalyse von Yu et al. zeigte sich für den medialen Gyrus cinguli eine negative Korrelation mit bestimmten dorsolateralen Regionen, die in der vorliegenden Studie keine nachweisbare Rolle spielen. Die positive Korrelation des medialen Cingulums mit dem sensomotorischen Netzwerk wird von den Autoren als Region für die Verarbeitung und Weiterleitung von Schmerz- und Bewegungsreizen interpretiert (Yu, Zhou et al. 2011). Letztlich ist diese Erklärung für die neuronale Aktivität im Setting vorliegender Studie jedoch insuffizient, da die Stimuli (ausgesucht fröhlich schauende Kinder) in keiner Weise Schmerzreize darstellen. Lediglich die Aufforderung, jegliche Bewegungen während der laufenden Untersuchung zur Vermeidung von Artefakten zu unterdrücken, beinhaltet Anforderungen an das Kontrollsystem für Bewegung und somatosensorische Reize. Bei den Probanden einer anderen Studie zeigte sich bei der Verarbeitung negativer visueller Reize erhöhte Aktivität im medialen Gyrus cinguli. Die Autoren schlossen aus ihren Ergebnissen, dass die Erregung aus der Bewegungsunterdrückung bei der Wahrnehmung der negativen Reize resultierte (Pereira, de Oliveira et al. 2010). Insgesamt sollte der mediale Anteil des Cingulums zunächst als Region betrachtet werden, die von Oxytocin moduliert wird und bei der Wahrnehmung von allen Kindergesichtern ohne Unterschiede durch den Bekanntheitsgrad (s. Kapitel 3.2.4) zum Kind erhöht aktiviert ist.

73 4 Diskussion 71 Der anteriore Anteil des Gyrus cinguli wurde auch bei anderen Untersuchungen, in denen Fotos betrachtet werden sollten, signifikant erhöht aktiviert. Bei dem Vergleich der neuronalen Verarbeitung von Fotos der eigenen Person, der Eltern, der Partner, von berühmten Persönlichkeiten und unbekannten Personen zeigten sich Aktivierungen im medialen und anterioren Anteilen (BA 32/24) des Gyrus cinguli für alle persönlich bekannten Personen, nicht aber für die unbekannten oder berühmten Persönlichkeiten (Taylor, Arsalidou et al. 2009). Die Autoren führen das auf gesteigert ablaufende kognitive und emotionale Prozesse bei der Betrachtung von Fotos der Versuchsperson persönlich bekannter Menschen zurück. Auch die Gehirnaktivitäten im Bereich der BA 24 (anteriores Cingulum) wurden von Yu et al. mit anderen Regionen korreliert. Unter anderem wurde gleichzeitige Aktivierungen im neuronalen Salienznetzwerk gefunden, sowie positive Korrelation mit Erregungen im Bereich der Basalganglien und des Thalamus (Yu, Zhou et al. 2011). Signifikant erhöhte Aktivität dieser Region bei salienten visuellen und akustischen Reizen zeigten sich auch in einer anderen Studie mittels fmrt und EEG. Hier wurden verschiedene Töne (1000 Hz oder 2000 Hz) oder blaue und grüne Ringe auf schwarzen Hintergrund präsentiert. Die Reize waren innerhalb einer Präsentation zu 80 Prozent identisch. Die Probandinnen und Probanden sollten beim Erscheinen des jeweils anderen Reizes (20 Prozent aller Stimuli) ihre Detektion durch einen Knopfdruck bestätigen (Crottaz-Herbette und Menon 2006). Die Region des anterioren Gyrus cinguli scheint also eine Rolle im neuronalen Netzwerk der Aufmerksamkeitsverarbeitung zu haben. Negativ korrelierte die Gehirnaktivität in dieser Region umfassend mit den spezifischen Regionen des visuellen Netzwerks (Gyrus occipitalis, fusiformis, lingualis), sowie dem medialen präfrontalen und orbitofrontalen Kortex (Yu, Zhou et al. 2011). Unter zusätzlicher kritischer Betrachtung der Ergebnisse vorliegender Arbeit, scheint Oxytocin also Gehirnareale zu aktivieren, die dem neuronalen Salienznetzwerk angehören und gleichzeitig die Aktivität im Netzwerk der visuellen Verarbeitung reduzieren. Die Unterregion des vorderen Gyrus cinguli, das subgenuale anteriore Cingulum, ist eine Region, die in der funktionellen und morphologischen Forschung zu affektiven Störungen wie Depression eine Rolle spielt. Dabei wurden bei Patienten mit depressiver und bipolarer affektiver Störung durch funktionelle Bildgebung verminderte Gehirnak-

74 4 Diskussion 72 tivität in diesem Areal gefunden. Außerdem konnte post mortem eine Volumenreduktion der entsprechenden grauen Substanz nachgewiesen werden (Drevets, Price et al. 1997; Drevets, Savitz et al. 2008). In den Konnektivitätsanalysen des Gyrus cinguli zeigte sich für das subgenuale anteriore Cingulum eine positive Korrelation mit dem medialen präfrontalen Kortex, orbitofrontalen Kortex und den Temporalpolen, sowie negative Korrelation mit dem sensomotorischem Netzwerk. Die Autoren vermuten, dass die Aktivierung im subgenualen anterioren Cingulum durch eingehende Informationen aus dem medialen präfrontalen und dem orbitofrontalen Kortex entsteht (Yu, Zhou et al. 2011). Die Richtigkeit dieser Beobachtung angenommen, lässt eine weitere Interpretation der vorliegenden Ergebnisse zu. Diese zeigen, dass unter Placebobedingung für die Wahrnehmung des eigenen Kindes (OC) die benannten Areale im frontalen Kortex angeregt werden (s. Kapitel ). Nach Oxytocingabe zeigen sich Aktivitäten in der im neuronalen Prozess nachgeschalteten Region. Mittels exogenen Oxytocin könnte die zerebrale Verarbeitung bindungsemotional relevanter Stimuli also schneller in übergeordneten Regionen erfolgen. Das Areal im Gyrus cinguli posterior ist bisher als spezifisches neuronales Korrelat bei funktionellen Untersuchungen zu selbstreflektiven Gedanken und Entscheidungen über Aussagen zur eigenen Person in Erscheinung getreten (Johnson, Baxter et al. 2002). Grundsätzlich spielt der hintere Anteil des Cingulum aber bei verschiedenen kognitiven Funktionen eine Rolle (Vogt, Vogt et al. 2006). In der Arbeit von Yu et al. korrelieren Aktivierungen im hinteren Teil des cingulären Kortex positiv mit Erregungen in anderen Bereichen des Cingulums, aber auch im Temporal- und Frontallappen. Das gesamte Korrelationsmuster wird auch hier als Hinweis für die Bedeutung des posterioren Cingulum in der neuronalen Verarbeitung von Selbstreflektion gewertet. Bedeutsam für vorliegende Studie ist aber auch die beschriebene negative Korrelation mit dem visuellen Netzwerk ähnlich wie beim anterioren und medialen Teil des Cingulums (Yu, Zhou et al. 2011). Die Reduktion der Aktivität des neuronalen Netzwerks der visuellen Verarbeitung scheint also durch die Oxytocingabe beeinflusst zu werden, worauf in folgendem Abschnitt noch genauer eingegangen wird.

75 4 Diskussion Reduktion der Aktivierung durch Oxytocin Die Regionen, die im Vergleich zu der Gehirnaktivität nach Gabe von Oxytocin während der Bildbetrachtung über alle Bekanntheitsgrade hinweg (OC, FC, UFC) aktiviert sind, werden bei identischer Versuchsdurchführung im Innersubjektdesign als durch den Wirkstoff herunterregulierte Areale interpretiert. Insgesamt zeigte sich dabei ein Aktivitätsmuster, welches mit den neuronalen Aktivierungen der Einzelauswertungen für die nativen Bildbetrachtung (ohne direkten Vergleich mit den funktionellen Daten unter Wirkstoffeinfluss) vergleichbar ist. Dieses Ergebnis widerspricht zwar den hypothetischen Vorannahmen der vorliegenden Arbeit, ist aber im Gesamtergebnis kongruent mit den neuronalen Ergebnissen der Oxytocinwirkung, die sich stark von den neuronalen Korrelaten der nativen Bildbetrachtung unterscheidet. Durch die Gabe von Oxytocin wurde die Aktivierung des linken Globus pallidus signifikant gemindert. Wie bereits erwähnt handelt es sich dabei um eine Struktur im Bereich der Basalganglien, die zum einen die Koordinierung von Bewegungsabläufen beeinflusst (Toxopeus, de Vries et al. 2007; Trepel 2008), zum anderen aber zum Belohnungssystem gezählt wird (Hong und Hikosaka 2008; Smith, Tindell et al. 2009). Wiederholt wurde diese Struktur bei der Suche nach neuronalen Korrelaten mütterlicher oder langer und intensiver partnerschaftlicher Liebe gefunden (Bartels und Zeki 2004; Strathearn, Li et al. 2008; Acevedo, Aron et al. 2011). Vorliegende Ergebnisse legen allerdings nahe, das die Aktivität dieses vermeintlichen neuronalen Korrelats mütterlicher Liebe bei Vätern durch das Bindungshormon Oxytocin herabgesetzt wird. In Anbetracht der gezielten Aktivierungsreduktion durch den Wirkstoff scheint dazu auch eine genauere Betrachtung der Rezeptorstrukturen des Globus pallidus interessant. Hier finden sich nämlich neben Andockstellen für Oxytocin (Loup, Tribollet et al. 1991) auch prä- und postsynaptische Opiatrezeptoren, die für die pallidale Ausschüttung von Enkephalinen, also körpereigenen Opiaten sorgen (Olive, Anton et al. 1997). Dies sollte zunächst als weiterer Hinweis gewertet werden, dass Oxytocin Einfluss auf die Schmerzwahrnehmung haben kann, was die im vorherigen Unterkapitel ( ) durch Oxytocin aktivierten Areale nahelegen. Es gibt Hinweise aus der Forschung mit Rhesusaffen, dass der Globus pallidus belohnungsbezogene Reize verarbeitet und über die

76 4 Diskussion 74 Habenulae an das dopaminerge System weiterleitet (Hong und Hikosaka 2008). Ein Fallbericht 11 aus dem Jahre 2006 über einen Patienten mit bilateraler Läsion des Globus pallidus unterstützt die Hypothese, dass diese Struktur mindestens zwei wesentliche Funktionen in sich vereint. Zum einen der Anteil an der Bewegungskoordination, zum anderen verhaltensmodulatorischer Einfluss hinsichtlich Antrieb und Motivation mutmaßlich aufgrund ausbleibender Stimulation des Belohnungssystems (Miller, Vorel et al. 2006). Ein Zusammenhang zwischen Oxytocin und bestimmtem Verhalten, welches sich unter anderem durch Unterschiede in Bewegungsmustern und Art der körperlichen Kontaktaufnahme definierte, wurde durch die Studien von Feldman et al. beschrieben. Hier wurden auch junge Väter in die wissenschaftlichen Erhebungen mit eingeschlossen. Das Ergebnis zeigte, dass ein hoher Oxytocinspiegel bei den Männern mit einer stimulierenden (bewegten) Art der Kontaktaufnahme zum Kind korreliert war (Feldman, Gordon et al. 2010). Eine andere Arbeitsgruppe zeigte ergänzend dazu, dass auch exogene Zufuhr von Oxytocin-Nasenspray stimulierendes Verhalten der Väter im Spiel mit den Kindern erhöhte (Naber, van Ijzendoorn et al. 2010). Diese Beobachtungen lassen auf eine bewegungsfördernde und motivierende Wirkung von Oxytocin bei Vätern schließen. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie legen in Anbetracht der Erkenntnisse zu der Funktion der neuronalen Strukturen nahe, dass die zentrale Modifikation im Bereich des Globus pallidus und des medialen Gyrus cinguli geschieht (s. Kapitel ). Dass es sich in den vorliegenden Ergebnissen sowohl um erhöhte Aktivierung des einen Areals und als auch reduzierter Aktivität im anderen Areal handelt, steht dieser gleichgerichteten Interpretation nicht im Wege, da die Auswirkungen der gemessenen Aktivitätsände- 11 Ein 34-jähriger Patient mit langjährigem multiplen Substanzmissbrauch seit frühester Jugend wurde nach akuter polytoxischer Vergiftung mit aggressivem Verhalten stationär aufgenommen. Um seinen multiplen Substanzmissbrauch zu verschleiern, nahm er vor Ort sein gesamtes verbliebenes Methadon und wurde in der Folge reanimationspflichtig. Nach diesem Ereignis entwickelte er eine schwere Depression mit ausgeprägter Antriebslosigkeit, Gedächtnisstörungen und sozialer Zurückgezogenheit sowie Tremor, Rigor und Bradykinese der Extremitäten. Zudem kam es nicht mehr zum typischen Craving" (Substanzverlangen), sondern sogar zu einem kompletten Verlust der zuvor verspürten Befriedigung durch die verschiedenen toxischen Substanzen. Der einzige die Symptome erklärende pathologische Befund war eine bilaterale Läsion des Globus pallidus, der sich im MRT hyperdens zeigte und vermutlich durch die akute Hypoxie in Kombination mit einer Opiatintoxikation verursacht wurde.

77 4 Diskussion 75 rungen unbekannt sind. So könnte eine Minderaktivierung im Globus pallidus durch eine Reduktion inhibitorischer Neurone hervorgerufen werden, die die Motorik unterstützt. Die vermehrte Aktivität im medialen Gyrus cinguli hingegen könnte durch den erhöhten Bedarf an sensomotorischer Kontrolle verursacht werden. Die tatsächlichen Zusammenhänge sind jedoch nicht mittels fmrt prüfbar, so dass es weiterführender Untersuchungen bedarf, um die Auswirkungen der Aktivitätsunterschiede auf die neuronalen Funktionen darzustellen. Zusätzlich zeigten sich in der vorliegenden Studie reduzierte Aktivierungen im Thalamus und der hinteren Inselrinde. Die Funktion des Thalamus als Tor zum Bewusstsein ist sicherlich vielfältig. Signifikant erhöhte Aktivität in diesem Bereich ergab sich bei den Kontrastanalysen bezüglich des eigenen Kindes (Pla OC>FC, Pla OC>UFC). Der reduzierende Effekt zeigte sich in den Interaktionsanalysen allerdings nicht. Die hintere Inselrinde ist eine Region, die wiederholt im Zusammenhang mit der somatosensorischen Wahrnehmung beschrieben wurde (Kurth, Zilles et al. 2010). Eine Reduktion der Aktivität in dieser Region über alle Bekanntheitsgrade hinweg spricht für einen Einfluss von Oxytocin auf die somatosensorische Wahrnehmung. Dies ist bezüglich Störungen im Bereich der viszeralen und somatosensorischen Empfindungen interessant (s. Kapitel 4.5.1) und ergänzt die Befunde im Gyrus cinguli hinsichtlich eines fraglichen Einflusses von Oxytocin auf die Schmerzwahrnehmung (s. Kapitel ). Sowohl in Anteilen der primären Sehrinde als auch in weiteren Strukturen der sekundären visuellen Wahrnehmung im Temporallappen, sowie Gyrus fusiformis, Hippocampus und Gyrus parahippocampalis, kommt es durch Oxytocin zu einer Verminderung der neuronalen Aktivität. Letztgenannte Strukturen gehören zu differenzierten zerebralen Systemen der visuellen Wahrnehmung beispielsweise bezüglich Gesichtern oder der Reaktion auf neuartige Stimuli (Habib, McIntosh et al. 2003). Dass das Neuropeptid in den genannten Strukturen die neuronale Aktivität vermindert, widerspricht zum einen der zugehörigen Hypothese und ist zum anderen im Hinblick auf eine besondere Funktion bezüglich einzelner Bekanntheitsgrade (s. Kapitel ) bemerkenswert. Die Zusammenschau dieser Beobachtungen könnte ein weiterer Hinweis auf den modulierenden Effekt auf die Spontanreaktion der Väter in Abhängigkeit vom Bekanntheitsgrad zum abgebildeten Kind sein.

78 4 Diskussion 76 Domes et al. konnte in seinen Studien, in denen mittels fmrt die Wirkung der Oxytocinapplikation auf die Betrachtung von verschiedenen Gesichtsausdrücken auch modulierenden Einfluss des Neuropeptids auf die Aktivität in den Temporallappen der Probandinnen und Probanden beobachten (Domes, Heinrichs et al. 2007; Domes, Lischke et al. 2010). Dabei scheint dieser Einfluss geschlechterabhängig zu sein. Während bei Männern die Aktivität auch reduziert wurde, erhöhte Oxytocin bei Frauen die neuronale Aktivität im Temporallappen Differentieller Effekt von Oxytocin auf den Bekanntheitsgrad Durch die durchgeführten Interaktionsanalysen kann der Einfluss von Oxytocin auf die Gehirnaktivität bei der Wahrnehmung der drei unterschiedlichen Bekanntheitsgrad differenziert betrachtet werden. Die unterschiedlichen Ergebnisse der Interaktionsanalysen zeigen, dass Oxytocin die Wahrnehmung der Kinderbilder auch in Abhängigkeit vom Bekanntheitsgrad zum präsentiertem Kind moduliert. Herauszustellen ist dabei die aktivitätsreduzierende Wirkung auf den linken Globus pallidus, die sowohl beim eigenen als auch beim unbekannten Kind zu beobachten ist. Die Abbildung der Effektstärken illustriert den Effekt von Oxytocin auf den linken Globus pallidus während der Bildbetrachtung (s. Abb. 8). Die Interpretation des Globus pallidus als spezifische Region für elterliche Bindungsemotionen ist durch das Auftreten einer signifikanten Aktivitätsänderung im Zusammenhang mit dem unbekannten Kind in Frage zu stellen. Eher muss der Globus pallidus als Region angesehen werden, die durch Oxytocin modifiziert wird und zwar in Abhängigkeit von der Salienz der Reize. Ein dahin gehend betrachtet neutraler Reiz wie das bekannte Kind (FC) ergibt keine signifikant unterschiedliche Gehirnaktivität im Globus pallidus durch die exogene Oxytocinzufuhr. Differentiellen Einfluss je nach Bekanntheitsgrad hat der Wirkstoff auch auf den Nucleus caudatus. Die Abbildung der Effektstärken illustriert den Einfluss anschaulich (s. Abb. 10). In dem Setting vorliegender Studie spielt der Ncl. caudatus in den übrigen Kontrasten keine Rolle. Eine Modifikation durch Oxytocin in diesem Bereich ist ein Befund, der den Zusammenhang mit Bindungsemotionen, die sich auf dauerhafte Beziehungsbildung gründen, herstellen kann. Denn in Studien zu elterlicher und partner-

79 4 Diskussion 77 schaftlicher Liebe, spielte der Ncl. caudatus eine Rolle (Bartels und Zeki 2000; Bartels und Zeki 2004). Besonders ausgeprägt war die Beteiligung des Ncl. caudatus an der Gehirnaktivität der Probandinnen und Probanden, die bei Acevedo et al. an verschiedenen psychologischen Testverfahren bezüglich Liebe, Leidenschaft, sexueller Anziehung und Freundschaft sowie an einer fmrt-untersuchung teilnahmen. Die Ergebnisse der Fragebögen konnten mit den funktionellen Daten korreliert werden. Dabei zeigten sich signifikante Erregungen im Ncl. caudatus bei der Betrachtung des langjährigen Partners, die eine Korrelation mit intensiver Liebe und sexueller Anziehung zuließen (Acevedo, Aron et al. 2011). Die Teilhabe von Oxytocin am Gehirnstoffwechsel bezüglich dieser Vorgänge einschließlich der Auswirkung auf den Ncl. caudatus scheint daher möglich und könnte Ziel weitergehender Studien sein. Eine weitere Region, die von Oxytocin in Abhängigkeit des Bekanntheitsgrades moduliert wird, ist der Hippocampus. Diese Region zeigt sich mit signifikant unterschiedlicher Aktivität bei den Kontrasten, die einen Vergleich des bekannten und des unbekannte Kindes einschließen und dem Kontrast Pla OC>FC. In der vorliegenden Studie stellt sich die Bindungsnähe als bestimmender Faktor der neuronalen Prozesse als fragwürdig heraus. Auch in Anbetracht dieses Befundes für den Hippocampus scheint es doch naheliegender, die differierenden neuronalen Aktivierungen durch die Unterschiede in der Salienz der Reize zu erklären, die sich zum Teil aus dem Bekanntheitsgrad ergibt. Das eigene Kind (OC) wirkt dabei durch die bindungsrelevante emotionale Information des Stimulus salient. Das unbekannte Kind (UFC) stellt durch die Fremdheit und Neuartigkeit einen salienten Stimulus dar, während das bekannte Kind (FC) in dieser Konzeption einen neutralen Stimulus darstellt. Die Ergebnisse der Studien von Bunzeck et al. weisen darauf hin, dass die neuronalen Korrelate der Verarbeitung belohnender und neuartiger Reize sich in bestimmten Hirnregionen (Hippocampus, medialer orbitofrontaler Kortex) überschneiden (Bunzeck, Dayan et al. 2010). Beim Design dieser Studien handelt es sich zwar um die neuronale Auswirkung monetärer Belohnung. Außerdem wird die Bekanntheit (bzw. Neuartigkeit) und die Erinnerungsbildung mit nicht-sozialen Stimuli geprüft. Die Aussage jedoch ist in Anbetracht der Ergebnisse der vorliegenden Studie von Bedeutung, da sowohl der mediale orbitofrontale Kortex aus auch der Hippocampus bei vorliegenden Ergebnissen eine Rolle spielen. Die Erkenntnisse stützen

80 4 Diskussion 78 die Vermutung, dass es zu einer Konfundierung der Effekte bindungsemotionaler und neuartiger Stimuli gekommen ist. Außerdem erfuhren verschiedene Cluster im Bereich des Temporallappens (BA 21/22) eine differentielle Modifikation durch Oxytocin. Diese erscheint bei detaillierter Betrachtung noch etwas uneinheitlich bezüglich der Ursache, ist aber konform mit Ergebnissen von Domes et al. Die Arbeitsgruppe konnte in Studien, die den Einfluss von Oxytocin auf die neuronalen Korrelate verschiedener Gesichtsausdrücke aufdecken sollte, Modifikationen im Bereich des Temporallappens durch den Wirkstoff zeigen. Dabei erfuhren die gebotenen Gesichtsausdrücke ängstlich und neutral bei den männlichen Probanden eine differentielle Modifikation, die für eine Reduktion der Aktivität durch Oxytocin spricht. Bei den Probandinnen spricht der differentielle Effekt bei ängstlichen und fröhlichen Gesichtsausdrücken eher für eine Aktivierung durch Oxytocin (Domes, Heinrichs et al. 2007; Domes, Lischke et al. 2010). 4.3 Hypothesengeleitete Zusammenfassung der diskutierten Ergebnisse Die Präsentation der Kindergesichter aktivierte bei den Vätern wie erwartet das neuronale Netzwerk der visuellen Verarbeitung einschließlich der gesichtsspezifischen Areale (FFA). Die angewandte Methodik kann also als ausreichend sensitiv bezüglich der Bildbetrachtung betrachtet werden. Zunächst wurde die Wahrnehmung der Kindergesichter bei den männlichen Probanden nach Gabe des Placebo betrachtet: a) Eine Abstufung der neuronalen Aktivität in den gesichtsverarbeitenden Arealen und anderen Arealen im Sinne einer Abstufung der Bekanntheitsgrade (OC, FC, UFC) konnte nicht nachgewiesen werden. Die Verteilung der Aktivierungen sprechen eher für eine Abstufung der neuronalen Aktivität hinsichtlich der unterschiedlich Salienz der Reize, wobei das eigene Kind durch die belohnende persönliche Bindung einen salienten Stimulus darstellt und das unbekannte Kind durch die Neuartigkeit des Reizes.

81 4 Diskussion 79 b) Durch Betrachten des eigenen Kindes werden bei den Vätern wenige Areale des subkortikalen Belohnungssystems angeregt (Globus pallidus, ventrales Tegmentum). Es kommt zu erhöhter Gehirnaktivität im Bereich des orbitofrontalen Kortex. c) Die Oxytocingabe hat keine Steigerung der Aktivität in den gesichtsverarbeitenden Arealen bei der Betrachtung der Kinderbilder zur Folge. d) Das Neuropeptid hat differentiellen Einfluss auf die Verarbeitung der verschiedenen Bekanntheitsgrade (OC, FC, UFC). Dieser Einfluss scheint sich allerdings nicht ausschließlich an dem bindungsemotionalen Informationsgehalt der Stimuli zu orientieren, sondern auch an der Salienz und der Neuartigkeit der gebotenen Bilder. e) Ein akuter verhaltensmodulatorischer Einfluss durch die einmalige intranasale Gabe von 24 IU Oxytocin auf die Visualisierung empfundener Nähe konnte durch vorliegende Studie nicht gezeigt werden. 4.4 Kritische Betrachtung In der vorliegenden Arbeit wird durch enge methodische Annäherung versucht, Hinweise für die Funktionen von Anteilen der menschlichen Gehirnleistung zu erhalten. Neben leistungsfähigem technischen Equipment ist auch höchste Sorgfalt bei der Auswahl der Versuchspersonen und beim Entwurf des experimentellen Designs erforderlich. Dennoch ist trotz sorgfältiger Einhaltung der notwendigen Bedingungen und reibungsloser Datenerhebung bei der funktionellen Kernspintomographie sowohl die statistische Auswertung als auch im besonderen Maße die Interpretation der gewonnen Ergebnisse immer kritisch zu hinterfragen. Die hohe Anfälligkeit für (manchmal unerkannte) Störungen und die zwar sensitive aber gleichzeitig im Hinblick auf Kausalitäten unspezifische Ergebnisqualität schränken die Aussagekraft bezüglich einzelner Hirnregionen deutlich ein (Haller und Bartsch 2009). Zusätzlich sorgt die Vorverarbeitung der Datensätze (s. Kapitel 2.6.1) zwar für eine statistische Vergleichbarkeit, verändert aber virtuell die Morphologie der individuellen Gehirne derart, das gerade bei kleineren Struktu-

82 4 Diskussion 80 ren wie zum Beispiel den Basalganglien eine genaue Zuordnung in der Größenordnung weniger Millimeter schwierig wird und letztlich unsicher bleiben muss. Auch wenn entsprechend der Auflagen sowohl der funktionellen Bildgebung mittels Kernspintomographie als auch neurowissenschaftlicher Standards für die Probanden der vorliegenden Studie strenge Einschlusskriterien galten (s. Kapitel 2.1.1), so gibt es doch verschiedene Gründe, die die Allgemeingültigkeit der gefundenen Ergebnisse einschränken. Die Untersuchungsgruppe setzt sich nur aus gesunden Männern zusammen, die Väter von mindestens einem Kindergartenkind sind. Dieses enggefasste Kollektiv ist keine Grundlage für die Bildung allgemeingültiger Fakten. Im Falle dieser Studie liegt sogar die Vermutung nahe, dass Eltern zu unterschiedlichen Zeitpunkten der Entwicklung ihrer Kinder geschlechtsabhängig Veränderungen im Oxytocinstoffwechsel erfahren und neuronal unterschiedlich darauf reagieren (s. Kapitel ). Ein weiterer Punkt ist der überdurchschnittlich hohe Ausbildungstand der Teilnehmer (s. Anhang, Tabelle 13). Ein Einfluss auch auf spontane Bindungsemotionen ist allerdings auch hier denkbar. Des Weiteren muss vermutet werden, dass der freiwilligen Teilnahme bei einer Studie zu emotionaler Bindung zum eigenen Kind eher zugestimmt wird, wenn man als Vater sein eigenes Bindungsverhalten eher gut einschätzt. Weitergedacht könnte das bedeuten, dass in vorliegender Studie Probanden teilgenommen haben, bei denen die Eigenschaften und Verhaltensweisen, die zur Frage standen, überdurchschnittlich ausgeprägt vorhanden sind. Um dieser Frage unter Umständen vertieft nachgehen zu können, wurde jeder Proband gebeten, eine Einschätzung zum Näheempfinden gegenüber den Kindern abzugeben. Die Nähe zum eigenen Kind wurde dabei durchweg als sehr hoch eingeschätzt. Die Beziehungsintensität und -dauer zum bekannten Kind hat allerdings eine Schwankungsbreite, die die Ergebnisse bezüglich des Bekanntheitsgrades FC schmälert (s. Anhang, Tabelle 13 und Kapitel 3.1.2). Allerdings ist die Schwankungsbreite der neuronalen Aktivierungen in Bezug auf diese Kategorie nicht größer als die Schwankungsbreite in den beiden anderen Kategorien (s. Kapitel 3.2.4). Um während des Untersuchungsablaufs konfundierende Einflüsse möglichst gering zu halten, galten für den zeitlichen Ablauf, die Instruktionen und besonders die Präsentation der Stimuli identische Standards. Allerdings beinhaltet das Versuchsdesign für jeden Vater individuelle Stimuli bezüglich der Kategorie OC und FC, sowie abgestimmte

83 4 Diskussion 81 Stimuli für die Kategorie UFC, die sich naturgemäß unterscheiden. Um diesen Faktor möglichst zu minimieren, wurden mit besonderer Sorgfalt nur Bilder ausgewählt, auf denen die Kinder die gleiche Blickrichtung haben und fröhlich schauen. Es gibt Hinweise, dass auch die unterschiedliche Attraktivität der abgebildeten Kinder die neuronale Aktivität beeinflussen könnte (Winston, O'Doherty et al. 2007). Die standardisierte fotografische Darstellung inmitten des grauen Ovals könnte zudem gerade beim Anblick des eigenen Kindes zunächst befremdlich auf die Väter gewirkt haben. Diese vereinheitlichende Darstellung der Kinder entspricht nicht dem natürlichen direkten Umgang mit den Kindern. Um neuronale mittels bildgebenden Verfahren unterscheidbare Bindungsemotionen im betrachtenden Vater zu erzeugen dürfte eine direkte bindungsrelevante Situation hilfreich sein. Die Bilder, die in der vorliegenden Studie verwendet wurden, könnten dann eher eine Erinnerungsfunktion an bindungsrelevante Eindrücke haben und bindungsemotional salient auf den Betrachter wirken. Die Erhebung ausreichender Datenmengen für die statistisch sinnvolle Mittelung des BOLD-Signals werden häufige Wiederholung der Stimuli benötigt, was mit verschiedenen Nachteilen einhergeht. So betrug die gesamte Versuchsdauer im Kernspintomographen fast 30 Minuten. Trotz der Aufforderung, die Bilder aufmerksam anzuschauen, lässt sich nicht ausschließen, dass die Konzentration der Probanden während des Versuchs nachließ. Die gleichförmige, wenn auch sehr laute Geräuschkulisse, die Rückenlage in einem dunkeln Raum und die Aufforderung, auch kleinste Bewegungen möglichst zu vermeiden, ermüdeten die Probanden. Die Befindlichkeitsbögen, die vor und nach der MRT-Untersuchung ausgefüllt wurden, konnten diese Entwicklung erfassen (s. Kapitel 3.1.1). Unterschiede zwischen dem ersten und dem zweiten Untersuchungstermin fanden sich zwar nicht, trotzdem muss von einem gewissen Gewöhnungseffekt zum zweiten Untersuchungstermin bezüglich der Bildbetrachtung und dem gesamten Ablauf der Datenerhebung ausgegangen werden. Um den Einfluss dieses Effektes auf das Gesamtergebnis möglichst gering zu halten, wurde die Randomisierungsliste von einer unabhängigen Person im Vorfeld balanciert. Zehn der 19 Väter erhielten beim ersten Termin ein Placebo und beim zweiten Termin den Wirkstoff Oxytocin per Nasenspray. Bei neun Vätern war es umgekehrt. Mögliche Gewöhnungseffekte innerhalb einer Präsentation durch die häufige Wiederholung der Stimuli blieben

84 4 Diskussion 82 dadurch bestehen, traten aber vermutlich an beiden Versuchstagen in ähnlicher Form auf. In Designs für Studien, die methodisch auf funktionelle Bildgebung zurückgreifen, werden den Versuchspersonen häufig zusätzlich Aufgaben gestellt, die sich nicht aus der jeweiligen Fragestellung ergeben, sondern um die Aufmerksamkeit zu erhalten und Übungseffekte zu zerstreuen. In der Durchführung der Studie vorliegender Arbeit wurde nach Abwägung gezielt auf eine Wiedererkennungs- oder Beurteilungsaufgabe verzichtet, da die aufmerksamkeitserhaltende Funktion in diesem Design zum Preis eines unter Umständen neuen konfundierenden Faktors wahrscheinlich gering ausgefallen wäre. Ziel vorliegender Arbeit war es Erkenntnisse der humanen Bindungsforschung bezüglich neuronaler Korrelate zu erweitern. Dabei sei betont, dass die Dauer der Stimuluspräsentation (zwei Sekunden) eher die emotionale Spontanreaktion der Versuchspersonen erfasste, als tiefergehende und überdauernde Bindung, für die ein modifiziertes Design zielführender gewesen wäre. Denkbar wäre zum Beispiel die Betrachtung von Videosequenzen, die die direkte Interaktion mit dem Kind simulieren, während die neuronale Aktivität aufgezeichnet wird. Eine standardisierte psychologische Exploration der Bindungsgestaltung mit dem Kind während einer Untersuchung im Magnetresonanztomographen erfordert die Anpassung psychologischer Testverfahren an die besonderen Umstände. Die zentrale Wirkungsweise von Oxytocin bezüglich der Rolle bei der aktiven Kognition unter bindungsrelevanten Bedingungen könnte so aber verzeichnet werden. Die Interpretation der Ergebnisse wurde zusätzlich dadurch erschwert, dass die Erforschung der neuronalen Korrelate männlicher (bzw. väterlicher) Bindungsemotionen an den Anfängen steht. Nichtsdestotrotz ließen sich in vorliegender Studie Erkenntnisse bezüglich des Bindungshormons Oxytocin gewinnen. Methodisch umgesetzt wurde dieses mit einem randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Innersubjektdesign. Allerdings ist der Vergleich der Untersuchungsergebnisse nach Placebogabe mit den Ergebnissen einer Nativuntersuchung (wie in vorliegender Arbeit geschehen) nur unter Vorbehalt möglich. Bekanntermaßen verhindert die Abwesenheit eines Wirkstoffes nicht mögliche modifizierende Effekte, weder auf Verhaltens- noch auf neuronaler Ebene. Enck et al. beschreiben die Schwierigkeit des Placeboeinsatzes in der klinischen

85 4 Diskussion 83 Forschung. Die wesentlichen Faktoren, die bei der Interpretation gewonnener Daten berücksichtigt werden sollten, seien Regression zum Mittelwert, Erwartungen und Pawlowsche Konditionierung (Enck, Zipfel et al. 2009). Im Setting der vorliegenden Studie könnte es demnach bei den Probanden am ehesten zur Erwartung eines bestimmten Effektes gekommen sein, welche ihrerseits beeinflussend auf die Ergebnisse gewirkt haben könnte. Äußerst kritisch sind Vermutungen bezüglich der Wirkung endogenen Oxytocins zu sehen. Fragen bezüglich der Ausschüttung und der neuronalen Wirkung gerade bei Männern sind nahezu ungeklärt. Möglich ist auch ein Einfluss der exogenen Zufuhr von Oxytocin auf die endogene Ausschüttung im Sinne eines Feedbackloops. Die zentralen Abläufe können in vorliegender Untersuchung nicht nachvollzogen werden. Allerdings ist es auch bei anderer methodischer Herangehensweise oder mithilfe zusätzlicher Untersuchungen schwierig genaue Erkenntnisse darüber zu gewinnen. Weder bei endogenem noch zugeführtem Oxytocin gibt der Nachweis im peripheren Blut Aufschluss über die zentrale Aufnahme oder das Ausmaß der neuronalen Wirkungsweise. Lediglich die Gewinnung von Liquor cerebrospinalis könnte nähere Auskunft über die zentrale Oxytocinkonzentration geben (Born, Lange et al. 2002). Die Durchführung einer Lumbalpunktion für eine Studie mit gesunden Probanden ist ethisch jedoch fragwürdig. 4.5 Ausblick auf weiterführende Untersuchungen Die Interpretation der Ergebnisse vorliegender Arbeit stieß in verschiedenen Bereichen an ihre Grenzen. Mögliche Ansätze für weiterführende Studien, die die Erkenntnisse durchgeführter Untersuchung sinnvoll ergänzen, sollen im folgenden Abschnitt vorgestellt werden. Auch wenn für diese Studie gezielt Männer untersucht wurden, da es vermehrt Hinweise für eine spezifische Wirkungsweise von Oxytocin auf männliche Emotionen gab (s. Kapitel und 1.3.5), würden methodisch ähnliche Untersuchungen von Frauen (bzw. Müttern) die Interpretation der gewonnenen Ergebnisse qualitativ verbessern. Besonders die Studien von Feldman et al. legen eine unterschiedliche Wirkungsweise des Neuropeptids bei den Geschlechtern nahe (Feldman, Gordon et al. 2010). Auch der Einfluss von Oxytocin auf die neuronale Verarbeitung von Gesichtern scheint nach den

86 4 Diskussion 84 Ergebnissen von Domes et al. Geschlechterunterschieden zu unterliegen (Domes, Heinrichs et al. 2007; Domes, Lischke et al. 2010). Zudem wäre ein direkter Vergleich der Bildbetrachtung unter Placebobedingung aufschlussreich vor allem bezüglich möglicher Aktivitäten im Belohnungssystem, da die aktivierten Areale väterlicher Emotionen Ergebnissen anderer Arbeitsgruppen, die Mütter untersuchten nicht widersprachen aber durchaus unterschieden. Besonderes Augenmerk sollte dabei auch auf das Alter der Kinder gelegt werden. Der bisherige Stand wissenschaftlicher Erkenntnis legt einen besonderen Einfluss des Alters der Kinder nahe bzw. die zeitliche Nähe zum Geburtsereignis. Des Weiteren sollte der Erkenntnis Rechnung getragen werden, dass sich neuronale Korrelate belohnender und neuartiger Stimuli in bestimmten Hirnregionen überschneiden (Bunzeck, Dayan et al. 2010). Zum einen sollten in Studiendesigns, in dem die belohnende Wirkung der Stimuli hypothetisch vorausgesagt wird, die Konfundierung mit neuronalen Korrelaten durch die Neuartigkeit der Stimuli ausgeschlossen werden. Zum anderen sollte die differentiellen Wirkung von Oxytocin auf bindungsrelevante sowie auf durch Neuartigkeit saliente Stimuli beachtet werden. Die Entwürfe zukünftiger Studiendesigns könnten also durch die Erkenntnisse der vorliegenden Studie prägnanter der jeweiligen Fragestellung angepasst werden. Durch die hier dargestellte Strategie bei der Auswertung der Daten werden ereigniskorrelierte Gehirnaktivitäten in bestimmten Regionen dargestellt, da sich die neuronale Aktivität gemessen am BOLD-Signal statistisch von dem Ausmaß der übrigen Gehirnaktivität unterscheidet. Bildlich gesprochen handelt es sich um eine (in einer Gruppenanalyse statistisch ermittelte) Momentaufnahme der Gehirnaktivität. Nur unter kritischer Betrachtung und Beachtung verschiedener Resultate funktioneller Bildgebung lassen sich bestimmten Gehirnregionen Funktionen zuschreiben. Häufig sind Aktivierungen in bestimmten Regionen nur Spuren eines komplexen neuronalen Prozesses, der nach der Darbietung eines Reizes abläuft. Um mehr über diese Prozesse zu erfahren, also um das Zusammenspiel einer bestimmten Region mit anderen Teilen des Gehirns, bietet sich die Durchführung sogenannter Konnektivitätsanalysen an. Dabei kann der zeitliche Zusammenhang aktivierter Regionen nachvollzogen werden und so Netzwerke neuronaler Prozesse dargestellt werden. Aussagen zum Einfluss von Oxytocin auf diese Prozes-

87 4 Diskussion 85 se könnten hinsichtlich des zeitlichen und örtlichen Ablaufs im Gehirn genauer dargestellt werden. Entsprechend der Ergebnisse des AAP (s. Kapitel 3.1.3) bietet sich die Durchführung weiterer Analysen an. Dabei können die Ergebnisse der verschiedenen Bindungstypen verglichen werden oder die Analyse würde nur mit den funktionellen Daten der Teilnehmer durchgeführt, die dem sicheren Bindungstyp zugeordnet werden konnten. Diese weitergehenden Untersuchungen scheinen besonders im Hinblick dessen sinnvoll, dass Strathearn et al. aufgrund der Ergebnisse ihrer fmrt-studien vermuten, dass Unterschiede in der mütterlichen Bindungsqualität Einfluss auf die Entwicklung der zentralen Oxytocin- und Dopaminsysteme und den entsprechenden Gehirnstoffwechsel haben (Strathearn, Fonagy et al. 2009) Weiterführende Überlegungen hinsichtlich der klinischen Bedeutung von Oxytocin Bis dato wird der Effekt Oxytocin-Nasenspray besonders bei der additiven Behandlung von Menschen mit Autismus evaluiert (Guastella, Einfeld et al. 2010). Unter Einbeziehung der Ergebnisse vorliegender Studie könnte sich Oxytocin positiv bei psychischen Erkrankungen auswirken, bei denen es zu einer pathologischen Reizverstärkung und - modifikation im Gehirn kommt, wie zum Beispiel bei posttraumatischer Belastungsstörung (PTSD 12 ), Schizophrenie (so betrachtet eine treffende Forderung der Umbenennung von Schizophrenie in Salienz-Syndrom (van Os 2009)) und chronischem Schmerzsyndrom (Gündel, Valet et al. 2008; Petzke 2010). Schon vor Jahren konnte für Oxytocin eine unterstützende Wirkung bei der Reizkonfrontationstherapie von Veteranen des Vietnamkrieges mit diagnostizierter PTSD beobachtet werden. Die Wirkung bezog sich dabei allerdings auf die Reduktion der physiologischen Stressparameter wie Herzfrequenz, Hautleitfähigkeit und Muskelspannung (Pitman, Orr et al. 1993). Die genauen Mechanismen dieser primär peripheren Wirkung und einer möglichen zentralen Ursache gilt es genauer zu spezifizieren. Grundsätzlich 12 Posttraumatic Stress Disorder.

88 4 Diskussion 86 spricht die stressreduzierende Wirkung für einen Einsatz von Oxytocin bei verschiedenen Angsterkrankungen. Andere Aspekte, die sich aus vorgestellten Ergebnissen ableiten, sind mutmaßlicher Einfluss und Wechselwirkung von Oxytocin auf andere Transmittersysteme wie vor allem das dopaminerge System. Zusammenhänge dieser Systeme wurden auch von Kirsch und Gruppe hinsichtlich additiver Hormontherapien bei Psychotherapien diskutiert (Kirsch und Gruppe 2007). Im Tierversuch mit Ratten wurden zudem bereits Auswirkungen auf den Plasmaspiegel von Oxytocin durch selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI 13 ), die beim Menschen als Antidepressivum eingesetzt werden, entdeckt. Oxytocin als Mediator der antidepressiven Effekte von SSRIs oder Oxytocin als notwendigen Teil der Modulation im Gehirnstoffwechsel erscheinen so wahrscheinlich (Uvnäs-Moberg, Bjokstrand et al. 1999). Das Spektrum möglicher Behandlungsansätze mit Oxytocin ist aktuell sogar noch breiter (Levin, Edelman et al. 2010). Experimentelle Designs mit gesunden Probanden und Patienten mit bestimmten psychischen Beeinträchtigungen könnten die zentrale Wirkungsweise von Oxytocin spezifizieren und den Einfluss auf den Gehirnstoffwechsel abbilden. Psychotherapien könnten so zukünftig gezielt durch den neuropharmakologischen Einfluss (bisher ohne bekannte unerwünschte Wirkungen) von Oxytocin unterstützt werden. 13 Selective Serotonine Reuptake Inhibitor.

89 87 5 Zusammenfassung Oxytocin ist ein Effektorhormon, welches im Hypothalamus gebildet und über den Hypophysenhinterlappen ausgeschüttet wird. Die wichtigsten peripheren Wirkungen sind die Auslösung der Wehen unter der Geburt und die Steuerung des Milcheinschusses beim Stillen. In den letzten Jahren rückte die zentrale Wirkungsweise des Neuropeptids in den Fokus des wissenschaftlichen Interesses. Fußend auf Erkenntnissen am Tiermodell, die einen Zusammenhang zwischen Oxytocin und parentalen Verhaltensweisen aufdeckten, zeigten weiterführende Studien auch Einflüsse des Hormons auf menschliches Sozialverhalten einschließlich der Eltern-Kind-Beziehung. In der vorliegenden Studie sollte der Einfluss von Oxytocin auf die neuronale Aktivität und die empfundene Bindungsnähe bei 19 psychisch gesunden Vätern von Kindergartenkindern gezeigt werden. In einem placebokontrollierten, doppelblinden Innersubjekt- Design wurden den Probanden nach intranasaler Gabe von Oxytocin und Placebo Bilder des eigenen, eines bekannten und eines unbekannten Kindes gezeigt und die Gehirnaktivität mittels funktioneller Magnetresonanztomographie aufgezeichnet. Die Ergebnisse zeigten erhöhte Aktivitäten in gesichterspezifischen Gehirnarealen. Die neuronale Aktivität bei der Wahrnehmung der unterschiedlichen Bekanntheitsgrade nach Placebogabe unterschied sich für das eigene und das unbekannte Kind signifikant. Im Fokus der Arbeit stand die Frage nach dem Einfluss von Oxytocin. Bei der Erfassung der empfundenen Bindungsnähe zu den abgebildeten Kindern ließ sich keine akute Verhaltensveränderung durch den Wirkstoff nachweisen. Die neuronalen Korrelate der Wahrnehmung der Kindergesichter für alle Bekanntheitsgrade zeigte eine Modulation im Bereich des anterioren, medialen und posterioren Gyrus cinguli. Der differentielle Einfluss von Oxytocin in Abhängigkeit der Bekanntheit ergaben besonders im Globus pallidus, Ncl. caudatus und Hippocampus signifikante Unterschiede.

90 5 Zusammenfassung 88 Die kritische Betrachtung der Ergebnisse deckte einen engen Zusammenhang zwischen der neuronalen Verarbeitung bindungsrelevanter und neuartiger Stimuli auf, die ihrerseits beide von Oxytocin moduliert wurden. Diesen Erkenntnissen sollte zum einen bei Entwürfen weitergehender Studien Rechnung getragen werden, zum anderen bestätigen sie den in zahlreichen Studien beschriebenen Einfluss durch Oxytocin, der über bindungsbezogene Inhalte hinaus das neuronale Aufmerksamkeitssystem für soziale Reize verändert.

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101 99 7 Danksagung Die Durchführung der Studie und die Erstellung der Dissertationsschrift waren für mich in vielerlei Hinsicht sehr lehrreiche Erfahrungen, die ich nicht missen möchte. Zum Gelingen dieser Arbeit haben einige Menschen beigetragen, denen ich an dieser Stelle meinen Dank aussprechen möchte. Herzlich bedanken möchte ich mich bei Prof. Dr. med. Harald Gündel, der mir die Teilnahme an der Arbeitsgruppe ermöglicht hat und uns aus der Ferne weiterhin beratend zur Seite stand. Ein besonderer Dank gilt Privatdozentin Dr. med. Christiane Waller für ihre Unterstützung und Beratung während der gesamten Zeit. Sie hat mir immer spürbar das Vertrauen geschenkt, den Herausforderungen gewachsen zu sein. Die Durchführung der Studie und die Erstellung der Arbeit wäre ohne Dr. rer.nat. Dipl.- Psych. Dina Schardt nicht möglich gewesen. Dir, liebe Dina, herzlichsten Dank für deine umfassende, intensive und kontinuierliche Betreuung. Mein Dank gilt auch Dr. rer.nat. Dipl.-Psych. Matthias Wittfoth, dessen Beratung und Unterstützung sowohl in wissenschaftlichen als auch in technischen Fragen eine große Hilfe war. Ich danke außerdem Konstantin Fritzsche und Claas de Boer für die gute Zusammenarbeit und tatkräftige Unterstützung bei der organisatorischen Bewältigung aller anfallenden Aufgaben. Ich bin allen Vätern, die sich zur Teilnahme an unserer Studie bereit erklärt haben, zu großem Dank verpflichtet. Ohne die freiwillige Teilnahme der Probanden wäre es bei der Idee zur Studie geblieben. Ein besonderer Dank gilt auch den Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern der Kindergärten, die mich bei der Suche nach interessierten Vätern bereitwillig unterstützt haben. Prof. Dr. med. Heinrich Lanfermann und dem gesamten Institut für diagnostische und interventionelle Neuroradiologie danke ich herzlich für die Möglichkeit der Durchführung unserer magnetresonanztomographischen Untersuchungen und die Bereitstellung des zugehörigen Equipments.

102 100 Für die freundschaftliche Unterstützung, Beratung und Ermunterung danke ich Hanna Blasig, Dr. med. Julia Carlens, Dr. rer.nat. Tim Worbs, Anne von Bohlen, Michael Gründing und Jörn M. Freier. Ein besonderer Dank gilt meinen Eltern für die Unterstützung sowohl bei meiner beruflichen Ausbildung als auch in jeglichen Lebenslagen.

103 101 8 Lebenslauf Persönliche Daten: Name: Johanna Gründing Geburtstag: Geburtsort: Damme Schulabschluss: 06/2004 Gymnasium Damme, Abitur (Note 1,7) Freiwilliges Jahr: Einjähriger Internationaler Freiwilligendienst in Fortaleza (Brasilien) unter Trägerschaft des Bistums Münster Studium: 10/2005 Aufnahme des Studiums der Humanmedizin an der Medizinischen Hochschule Hannover 09/2007 Erster Abschnitt der Ärztlichen Prüfung (Note gut ) Praktisches Jahr: 08/ /2011 Neurologie im Christlichen Krankenhaus Quakenbrück Chirurgie im Marienhospital Osnabrück Innere Medizin im Hans-Susemihl-Krankenhaus Emden 10/2011 Zweiter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung (Note sehr gut ) seit 12/2011 Weiterbildungsassistentin der Inneren Medizin im Herz-Jesu- Krankenhaus Münster-Hiltrup Hannover, den 01. März 2012 Johanna Gründing

104 102 9 Erklärung nach 2 Abs. 2 Nr. 6 und 7 PromO Ich erkläre, dass ich die der Medizinischen Hochschule Hannover zur Promotion eingereichte Dissertation mit dem Titel Der Einfluss von Oxytocin auf die Wahrnehmung von Kindergesichtern bei Vätern - eine fmrt-studie in der Klinik für Psychosomatik und Psychotherapie unter Betreuung von Priavatdozentin Dr. med. Christiane Waller mit der Unterstützung durch Dr. rer.nat. Dina Schardt und in Zusammenarbeit mit dem Institut für Diagnostische und Interventionelle Neuroradiologie ohne sonstige Hilfe durchgeführt und bei der Abfassung der Dissertation keine anderen als die dort aufgeführten Hilfsmittel benutzt habe. Die Gelegenheit zum vorliegenden Promotionsverfahren ist mir nicht kommerziell vermittelt worden. Insbesondere habe ich keine Organisation eingeschaltet, die gegen Entgelt Betreuerinnen und Betreuer für die Anfertigung von Dissertationen sucht oder die mir obliegenden Pflichten hinsichtlich der Prüfungsleistungen für mich ganz oder teilweise erledigt. Ich habe diese Dissertation bisher an keiner in- oder ausländischen Hochschule zur Promotion eingereicht. Weiterhin versichere ich, dass ich den beantragten Titel bisher noch nicht erworben habe. Ergebnisse der Dissertation wurden in folgenden Publikationsorganen veröffentlicht: Poster: Schardt, D.M.; Gründing, J.; Wittfoth, M.; Buchheim, A.; Lanfermann, H.; Gündel, H.; Waller, C. (2011): The effects of oxytocin on the neural correlates of paternal attachment. Human Brain Mapping 2011, Québec (Stadt), Kananda. Poster: Schardt, D.M.; Gründing, J.; Wittfoth, M.; Buchheim, A.; Lanfermann, H.; Gündel, H.; Waller, C. (2011): Oxytocin modulates the neural correlates of paternal attachment. International Society for NeuroImmunoModulation 2011, Dresden. Hannover, den 01. März 2012 Johanna Gründing

105 Anhang I. Tabelle 13 - Demographische und studienrelevante Daten der Probandengruppe II. Probandeninformation III. Einverständniserklärung IV. Telefonfragebogen V. Informationsschreiben zur MRT-Untersuchung VI. Muster des MRT-Aufklärungsbogen VII. Instruktionen für den Untersuchungsablauf VIII. Selbstauskunftsfragebögen Fragen zum Verhältnis zum eigenen Kind und bekannten Kind BDI, STAI-T, TAS-20, MDBF, STAI-S IX. Visuelle Analogskala (VAS) - Bogen X. Adult Attachment Projective (AAP)

106 Tabelle 13: Demographische und studienrelevante Daten der Probandengruppe n=19 männliche Probanden Ergebnisse Alter Händigkeit Rechts: 19; Links: Jahre, Durchschnitt: 39,3 ± 6,2 Jahre Schulabschluss Hauptschulabschluss: 1; Realschulabschluss: 1; Abitur: 17 Raucher Raucher: 3; Nichtraucher: 16 Körperliche Erkrankungen gesund: 14; Hypertonus: 3; allergische Rhinitis: 2, Migräne: 1 Muttersprache deutsch: 17; andere: 2 Sprayorder Placebo-Oxytocin: 10 Gemeinsame Haushaltsführung mit der Mutter und dem eigenen Kind (OC) Oxytocin-Placebo: 9 gemeinsam: 19; getrennt: 0 Weitere eigene Kinder OC ist das einzige Kind: 5 Alter der eigenen Kinder (OC) Geschlecht der eigenen Kinder (OC) Gesundheit der eigenen Kinder (OC) Gemeinsame Zeit mit dem eigenen Kind (OC) (Wie viel Zeit pro Woche verbringen Sie mit Ihrem Kind?) Bekanntheit des eigenen mit dem bekannten Kind (OC-FC) (In welcher Beziehung steht das Kind zu Ihrem eigenen Kind?) Dauer der Bekanntheit zum bekannten Kind (FC) (Wie lange kennen Sie das Kind schon?) Qualität der Bekanntheit (FC) (Wie gut kennen Sie das Kind?) Behaglichkeit des Umgangs mit dem bekannten Kind (FC) (Wie angenehm ist Ihnen der Umgang mit dem Kind?) mehrere Kinder: Monate, Durchschnitt: 55,7 ± 12,2 Monate Mädchen: 9 Jungen: 10 Gesund: 18; Diabetes mellitus Typ I: Stunden, Durchschnitt: 33,0 ± 2,9 Stunden Eine/r von vielen Freunden/innen: 5 Ein/e gute/r Freund/in: 11 Beste/r Freund/in: 3 Seit mehreren Jahren: 13 Einem Jahr: 4 Einem halben Jahr: 2 Weniger als einem halben Jahr: 0 Vom Sehen: 2 Ein wenig: 12 Gut: 4 Sehr gut: 1 Unangenehm: 0 Neutral: 9 Angenehm: 8 Bereitet mir Freude: 2

107 Abteilung für Psychosomatik und Psychotherapie Medizinische Hochschule Hannover Leitung: Herr Prof. Dr. H. Gündel Probandeninformation für die wissenschaftliche Studie: Das zwischenmenschliche Bindungssystem und emotionale Konfliktlösung eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Untersuchung des Effektes einer intranasalen Einmalgabe von Oxytocin Sehr geehrter Proband, die Klinik für Psychosomatische Medizin und Psychotherapie führt eine Studie zur Wirkungsweise eines Hormons (Oxytocin) auf das Erleben und Verarbeiten zwischenmenschlichen Bindungsverhaltens durch. Wir möchten Sie jetzt gerne zu den zwei eigentlichen Versuchsterminen sowie einem Nachtest einladen. Studienbeschreibung: Die gesamte Studie umfasst drei Termine: Zwei eigentliche Versuchstermine und einen Nachtest. Termin 1 und 2 (zwei eigentliche Versuchstermine): Alle Probanden erhalten von uns vor Beginn der Bildpräsentation entweder das Hormon oder ein Placebo über Nasenspray. Der Proband, der zum 1. Termin das Placebo bekommen hat, erhält zum 2. Termin den Wirkstoff, oder aber er erhält das Placebo, falls er mit dem Wirkstoff begonnen hat. Sie werden zu diesen beiden Terminen in einem Magnetresonanztomographen (MRT) liegen, der Bilder von Ihrem Gehirn während der Bearbeitung von Aufgaben, sowie in Ruhe aufzeichnet (Zeitaufwand pro Termin ca. 2 x 25 Minuten). In einer ersten Untersuchungseinheit werden Ihnen insgesamt 180 Kinderbilder über eine Videobrille gezeigt, die entweder Ihr eigenes Kind oder andere Kinder zeigen. Sie sollen diese Bilder in Ruhe wahrnehmen. In einer zweiten Untersuchungseinheit werden Ihnen über Kopfhörer gesprochene Sätze mit unterschiedlicher emotionaler Bedeutung und Betonung eingespielt. Auch diese Sätze sollen sie sich in Ruhe anhören. Der gesamte Testdurchlauf dauert ca. 2 Stunden. Vor und nach den Messungen bitten wir Sie, jeweils einige kurze Fragebögen auszufüllen. Dies dauert jeweils ca. 15 Minuten. Termin 3: Alle Probanden werden mit einem kurzen Bildertest zur Einschätzung von Beziehungssituationen untersucht. Sie werden gebeten, zu den einzelnen dargestellten Bildern kurze Beziehungsgeschichten zu erzählen. Die Erzählung wird auf Tonband aufgenommen und vertraulich behandelt. Der Test dauert maximal 25 Minuten. Am Ende der Gesamtuntersuchung wird allen Probanden bei Bedarf eine Rückmeldung gegeben. Es ergibt sich also insgesamt ein Zeitaufwand von ca. 5,5 Stunden für alle Termine.

108 Risiken Das in der Untersuchungsgruppe eingenommene Oxytocin-Spray (Syntocinon-Spray ) ist ein gut verträgliches Arzneimittel. Durch das Nasenspray kann eine leichte Reizung der Nasenschleimhaut mit vermehrter Sekretion auftreten. In seltenen Fällen wurde über allergische Reaktionen, Übelkeit, Erbrechen oder Kopfschmerzen berichtet. Bei Probanden mit einer Allergieneigung gegen Konservierungsstoffe in Nasensprays (Parabene) kann es zu Überempfindlichkeitsreaktionen kommen. Gelegentlich kommt es durch Oxytocin zu einem Blutdruckanstieg, selten zu Blutdruckabfall, der mit Hautrötung und Reflextachykardie einhergehen kann. In mehreren Studien an gesunden Probanden zeigten sich bislang allerdings keinerlei Nebenwirkungen. Eine Untersuchung im MRT ist risikolos, wenn die Fragen auf dem Bogen Dokumentierte Patientenaufklärung, welche auch für Routine-MRTs verwendet wird, genau beantwortet sind und die Hinweise dort beachtet werden. Auschlusskriterien Ein Ausschluss von den Folgeuntersuchungen muss zu Ihrem eigenen Schutz bei einer Rhinitis (Schnupfen) oder einer momentan manifesten Allergie erfolgen. Auch bei nicht herausnehmbaren Metallimplantaten (z.b. Herzschrittmacher) oder einer bestehenden Schwangerschaft können Sie leider nicht an der Untersuchung teilnehmen. Datenschutz Selbstverständlich unterliegen Ihre persönlichen Daten der ärztlichen Schweigepflicht und dem Datenschutz. Die wissenschaftliche Auswertung erfolgt anonym, d.h. ohne Namensnennung oder Möglichkeit, auf Ihre Person zurückzuschließen. Natürlich ist die Teilnahme an dieser Untersuchung freiwillig. Sie können sie jederzeit ablehnen. Im Falle eines Rücktritts werden wir Sie erneut fragen, ob Sie der Verwendung der bisher gewonnenen Daten zustimmen. Aufwandsentschädigung Für die Teilnahme an allen drei Terminen erhalten Sie eine Aufwandsentschädigung von 30,-. Der Betrag wird Ihnen am letzten Studientag ausgehändigt. Kontaktpersonen Bei Unklarheiten können Sie sich jederzeit an die folgenden Personen wenden: Frau PD Dr. med. Christiane Waller Frau Dipl.-Psych. Dina Schardt Oberärztin der Klinik für Psychosomatik AG Experimentelle Neuroradiologie Tel. 0511/ Tel: 0511/ waller.christiane@mh-hannover.de schardt.dina@mh-hannover.de

109 Abteilung für Psychosomatik und Psychotherapie Medizinische Hochschule Hannover Leitung: Herr Prof. Dr. H. Gündel Einverständniserklärung Zur Teilnahme an der Studie: Das zwischenmenschliche Bindungssystem und emotionale Konfliktlösung eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Untersuchung des Effektes einer intranasalen Einmalgabe von Oxytocin Ich stimme der Teilnahme an der Studie Einfluss des zwischenmenschlichen Bindungsverhaltens auf die Hirn- und Herzfunktion eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Untersuchung der Wirkung von intrasalem Oxytocin zu. Ich wurde darüber aufgeklärt, dass ich zu zwei unterschiedlichen Untersuchungszeitpunkten einmalig Placebo oder Oxytocin-Nasenspray erhalte. Ich weiß, dass ich diese Zustimmung ohne Angabe von Gründen jederzeit und ohne Nachteile für meine weitere medizinisch-therapeutische Versorgung widerrufen kann. Ich wurde darüber aufgeklärt und stimme zu, dass mein Name und alle anderen vertraulichen Informationen der ärztlichen Schweigepflicht und den Bestimmungen des Bundesdatenschutzgesetzes (BDSG) unterliegen. Eine Weitergabe von Probandendaten erfolgt ggf. nur in anonymisierter Form. Dritte erhalten keinen Einblick in Originalkrankenunterlagen. Im Falle meines Rücktritts von dieser Studie bin ich mit der Auswertung von bereits vorhandenem (Daten-) Material einverstanden. Ja Nein Die schriftliche Probandenaufklärung habe ich erhalten und gelesen; darüber hinaus bin ich mündlich aufgeklärt worden. Dabei wurden alle meine Fragen beantwortet. Ort/ Datum/ Unterschrift Der Verwendung der Bilder meines Kindes für andere Probanden im Rahmen dieser Studie stimme ich zu. Ja Nein

110 fmrt-oxychild Codierung: Datum: Interviewer(in): Telefonfragebogen Name: Telefonnummer: Mobil: Dienstlich: -Adresse: Zu welcher Uhrzeit am besten zu erreichen? Haben Sie noch Fragen zur Studie, bevor wir mit dem Fragebogen beginnen? 1. Wie alt sind Sie? 2. Sind Sie Rechts-, Links-, oder Beidhänder? 3. Ist Deutsch Ihre Muttersprache? Ja Nein Wenn nein: Welche Sprache ist Ihre Muttersprache? Seit wann sprechen Sie deutsch? 4. Wie alt ist Ihr Kind? Geburtsjahr: Geburtsmonat: 5. Wie heißt ihr Kind? Ist es ein Mädchen oder ein Junge? 6. Wären Sie bereit sich Oxytocin als Nasenspray verabreichen zu lassen? Ja Nein 7. Hatten Sie in Ihrer Vergangenheit oder haben Sie aktuell neurologische oder psychiatrische Erkrankungen? Zum Beispiel: Erkrankung Ja Nein Epilepsie Schädelhirntrauma Multiple Sklerose Parkinson Alzheimer oder andere Demenzerkrankung Migräne Schizophrenie Depression Suchterkrankung Andere (z.b. chron. Schmerzen):

111 Name: Datum: 8. Gibt es in Ihrer engeren Familie, bei Ihren Eltern oder Geschwistern die eben genannten Erkrankungen? Ja Nein Vater: Mutter: Geschwister: 9. Hatten Sie in Ihrer Vergangenheit oder haben Sie aktuell andere Erkrankungen? Zum Beispiel: Erkrankung Ja Nein Schildrüsenerkrankung Wenn ja: Überfunktion Unterfunktion Diabetes (Zuckerkrankheit) Bluthochdruck Herzinfarkt Lungenerkrankung Wenn ja: Welche? Entzündungen Erkrankung des Magen-Darm-Traktes Erkrankung der Nieren oder der Harnwege Allergie Wenn ja, welche? 10. Haben Sie andere Krankheiten, die eben nicht mit aufgeführt waren? Ja Nein Wenn ja: Welche? 11. Gibt es in Ihrer engeren Familie, bei Ihren Eltern oder Geschwistern die eben genannten Erkrankungen? Ja Nein Vater: Mutter: Geschwister: 12. Wurden Sie bereits operiert? Zum Beispiel am Herzen, am Kopf, im Augen- oder HNO- Bereich oder orthopädisch? Ja Nein Wenn ja: Welche Operationen wurden durchgeführt? 13. Hatten Sie schon einmal einen schweren Unfall? Ja Nein Wenn ja: Waren Sie danach bewusstlos? Ja Nein 14. Hatten Sie schon mal einen Knochenbruch? Ja Nein Wenn ja: Wurden Sie danach operiert? Ja Nein Wenn ja: Tragen Sie ein Implantat (z.b. Schrauben, Platten oder Nägel)? Ja Nein Wenn ja: Ist dieses Implantat magnetisch? Ja Nein 15.Tragen Sie einen Herzschrittmacher? Ja Nein 16. Tragen Sie einen internen Defibrillator? Ja Nein 17. Tragen Sie einen Neurostimulator? Ja Nein 18. Tragen Sie eine Medikamentenpumpe, z.b. eine Insulinpumpe? Ja Nein 2

112 Name: Datum: 19. Nehmen Sie zurzeit Medikamente ein? Ja Nein Wenn ja: Welche Medikamente nehmen Sie ein? Wie lange? 20. Haben Sie schon mal regelmäßig Medikamente eingenommen? Ja Nein Wenn ja: Welche? Wann? Wie lange? 21. Waren Sie bereits längere Zeit in ärztlicher Behandlung? Ja Nein Wenn ja: Weswegen? Wann? 22. Nehmen Sie zurzeit Rauschmittel, Aufputschmittel oder bewusstseinsverändernde Substanzen z.b. Haschisch, Kokain oder Ecstasy ein? Ja Nein Wenn ja: Welche? Wie häufig? Wie lange? 23. Haben Sie schon einmal Rauschmittel, Aufputschmittel oder bewusstseinsverändernde Substanzen z.b. Haschisch, Kokain oder Ecstasy eingenommen? Ja Nein Wenn ja: Welche? Wie häufig? Wie lange? Wann zuletzt? 24. Rauchen Sie oder haben sie in der Vergangenheit geraucht? Ja Nein Wenn ja: Seit wann? Wie viel? Bis wann? 25. Trinken Sie Alkohol? Ja Nein Wenn ja: Was? Wie häufig? Wie viel? 26. Haben Sie schon einmal mit Metallen gearbeitet, z.b. geschweißt/gefräst? Ja Nein Wenn ja: Wie häufig? Haben Sie dabei Schutzkleidung und eine Schutzbrille getragen? Ja Nein Haben Sie sich dabei verletzt? Ja Nein 3

113 Name: Datum: 27. Sich Metallteile in oder an Ihrem Körper? Ja Nein Zum Beispiel: Metallteil Ja Nein Akupunkturnadeln Künstliche Gelenke Metallprothesen nach Knochenbruch Gefäßprothesen (Stent) Künstliche Herzklappen Gefäßclips Metallsplitter, Metallreste nach Verletzungen Implantierte Elektroden Zahnersatz Ohrimplantate Augenimplantate Andere: 28. Tragen Sie ein Hörgerät? Ja Nein 29. Leiden Sie unter Tinnitus? Ja Nein 30. Tragen Sie eine Brille oder Kontaktlinsen? Nein Wenn ja, sind sie weit- oder kurzsichtig? Welche Dioptrien? Rechts: Links: 31. Haben Sie herausnehmbaren Zahnersatz? Ja Nein 32. Haben Sie einen Retainer? Ja Nein 33. Leiden Sie unter Angst vor engen Räumen (z.b. beim Aufzugfahren)? Ja Nein 34. Tragen Sie eine Tätowierung oder Permanent Make-up? Ja Nein Wenn ja, wie groß ist die Tätowierung? An welcher Stelle ist die Tätowierung? Wann und wo wurde die Tätowierung gestochen? 35. Tragen Sie ein Piercing oder Intimschmuck? Ja Nein 36. Wie ist Ihre Körpergröße und Ihr Körpergewicht? cm kg BMI 37. Hatten Sie, ohne Details zu nennen, eine schwere Verlusterfahrung oder ein Trennungserlebnis vor dem 13. Lebensjahr? Ja Nein Hinweis: Die Fragen werden aus versicherungsrechtlichen und Sicherheitsgründen vor beiden Messungen wiederholt. 4

114 OxyChild-fMRT Eine Studie zum Einfluss von Oxytocin auf Väter Probandeninformation Sehr geehrter Proband, wir freuen uns sehr, dass Sie unsere Studie als Versuchsperson unterstützen. Damit der Versuch und die Messung im Magnetresonanztomographen (MRT) gut gelingen kann, ist es wichtig, dass Sie folgende Anweisung aufmerksam lesen und beachten: 1. Zu Ihrer eigenen Sicherheit werden die Fragen, ob eine Untersuchung im MRT für Sie gefahrlos ablaufen kann, kurz vor der Messung wiederholt. Es ist wichtig, dass Sie gewissenhaft antworten, um sich nicht zu gefährden. 2. Bitte trinken Sie am Tag der Messung und am Tag davor nicht übermäßig Kaffee und keinen Alkohol, da die Qualität der Ergebnisse dadurch beeinträchtigt werden könnte. 3. Versuchen Sie in den Nächten vor der Messung ausreichend und regelmäßig zu schlafen. 4. Sie erhalten im Tomographen eine Brille, die auf Ihre Sehschärfe eingestellt werden kann. Ihre eigene Brille können Sie nicht mit in den Untersuchungsraum nehmen. Sollten Sie Kontaktlinsen haben, können Sie diese gerne verwenden. 5. Bitte liegen Sie während der Messung so ruhig wie möglich. Bewegungen, besonders des Kopfes, stören die Bildqualität. 6. Während der Untersuchung erzeugt der Tomograph unterschiedliche laute Geräusche. Zum Schutz Ihrer Ohren geben wir Ihnen einen Kopfhörer. 7. Am Tag der Messung erhalten Sie genaue Anweisungen und Erklärungen. Sie können sich auch gerne immer mit Fragen an uns wenden. Die Messung selber sollte allerdings nur im Notfall unterbrochen werden. 8. Sagen Sie im Krankheitsfall, bei Fieber oder starker Erkältung die Messung frühzeitig ab (Kontakt: Johanna Gründing oder Dina Schardt Mobilfunk). In diesem Fall würden wir den Versuch an einem anderen Wochenende nachholen. Der Tomograph arbeitet mit einem sehr starken Magneten. Während der Messung entsteht im Untersuchungsraum ein Magnetfeld, welches Metallgegenstände anzieht. Um Verletzungen und Beschädigungen durch diese Gegenstände zu vermeiden, bitten wir Sie folgende Regeln am Tag der Untersuchung zu beachten: 1. Sie dürfen in Ihren Taschen keine Metallgegenstände mitführen (z.b. Feuerzeug, Kleingeld, Schlüssel, Haarnadel, Taschenmesser, Büroklammern usw.). 2. Legen Sie Ihre Brille, Ihren Schmuck und Ihre Uhr vor der Messung ab. Diese Gegenstände könnten durch das Magnetfeld beschädigt werden. Wenn es möglich ist, nehmen Sie Piercings und Ohrringe vorher zu Hause heraus.

115 3. Nehmen Sie keine Scheck-, Kreditkarten oder ähnliches mit in den Untersuchungsraum. Die Magnetstreifen können gelöscht werden. 4. Tragen Sie bitte am Tag der Messung keine Kleidung mit Metallteilen, vor allem am Oberkörper (z.b. mit vielen Nieten oder Knöpfen, Strickjacken oder Pullover mit Reißverschlüssen). Der Hosenknopf und normale Nieten auf einer Jeans sind jedoch kein Problem. 5. Verzichten Sie bitte am Tag der Messung auf Haarstyling-Produkte (z.b. Haarspray oder gel). Die evtl. enthaltenen Metallpartikel können sich erhitzen. Ähnliches gilt für Make-up-Produkte. 6. Haarspangen und Haargummis mit Metallclip müssen vor der Untersuchung abgelegt werden. An beiden Untersuchungstagen werden Sie aus versicherungsrechtlichen Gründen und zu Ihrer Sicherheit nochmals gesondert auf diese Regeln hingewiesen. Falls Sie noch Rückfragen haben, können Sie sich gerne telefonisch oder per an uns wenden. Mit freundlichen Grüßen D. Schardt, J. Gründing Dipl.-Psych. Dina Schardt Wissenschaftliche Mitarbeiterin des Instituts für diagnostische und interventionelle Neuroradiologie Johanna Gründing Doktorandin der Klinik für Psychosomatik und Psychotherapie Tel.: 0511 / schardt.dina@mh-hannover.de

116 Patientendaten/Aufkleber DOKUMENTIERTE PATIENTENAUFKLÄRUNG R 20 D Basisinformation zum Aufklärungsgespräch Kernspintomographie (Magnet-Resonanz-Tomographie, MRT) mit MRT-Kontrastmittel ohne MRT-Kontrastmittel Zu untersuchende Körperregion: Liebe Patientin, lieber Patient, liebe Eltern, Ihre Ärztin/Ihr Arzt (im Folgenden nur Arzt) hat Ihnen eine Kernspintomographie vorgeschlagen, um damit eine Erkrankung genauer diagnostizieren oder ausschließen zu können. Vor der Untersuchung werden Sie über den Ablauf, die möglichen Risiken und Folgen, sowie die bestehenden Alternativen der geplanten Maßnahme informiert, damit Sie sich entscheiden können. Dieses Aufklärungsblatt soll helfen, das persönliche Gespräch mit dem Arzt vorzubereiten und die wichtigsten Punkte zu dokumentieren. Was ist eine Kernspintomographie? Bei der Kernspintomographie (MRT) werden mit Hilfe eines Magnetfeldes Radiowellen erzeugt, auf bestimmte Körperbereiche geschickt und die entstehenden Echosignale gemessen. Ein Computer erstellt daraus Querschnittsbilder der untersuchten Körperregion. So können krankhafte Veränderungen (z.b. ein Bandscheibenvorfall, Brusttumor, Gehirnveränderungen u.a.) exakt nachgewiesen werden, ohne Röntgenstrahlen zu benutzen. Die MRT kann Ihnen ggf. sogar eine Gewebeentnahme oder Operation ersparen und sie erlaubt eine Verlaufskontrolle nach einer Operation oder Strahlenbehandlung. Wie erfolgt die Untersuchung? Je nach Gerätetyp und Untersuchungsziel werden Sie in der Regel im Liegen langsam in eine ca cm große Öffnung des röhrenförmigen Magneten (Kernspintomographen) hineinbewegt (s. Abb.). Sollten Sie zu Platzangst neigen, kann vorab ein Beruhigungsmittel verabreicht werden. Laute Klopfgeräusche während der Untersuchung rühren von den elektromagnetischen Schaltungen her und sind völlig normal. Bei Bedarf können Sie Ohrstöpsel oder Kopfhörer erhalten. Während der Untersuchung müssen Sie vollkommen ruhig bleiben und gleichmäßig atmen (besonders bei Untersuchungen im Brustbereich). Die geringste Bewegung verursacht Bildstörungen und schränkt die genaue Beurteilbarkeit der Bilder ein. Bei (Klein-)Kindern kann deshalb eine Narkose oder eine medikamentöse Beruhigung notwendig werden. Über die Risiken einer Narkose würden Sie gesondert aufgeklärt. Außerdem wird ihnen meist am Finger schmerzfrei eine Messsonde befestigt, um sie während der Untersuchung zuverlässig zu überwachen (Pulsoximetrie). In manchen Fällen ist es notwendig, spezielle Kontrastmittel zu verabreichen, um bestimmte Strukturen besser beurteilen zu können. Die durchschnittliche Untersuchungszeit liegt bei etwa Minuten. In dieser Zeit werden mehrere Dutzend Bilder aufgenommen. Alternativ oder ergänzend zur Kernspintomographie können auch Untersuchungen mit Röntgenstrahlen (z.b. Röntgenuntersuchung, Angiographie, Computertomographie), Ultraschall (Sonographie), Radioisotopen- Untersuchung (Szintigramm) oder eine Spiegelung (Endoskopie) in Frage kommen. Auf Ihren Wunsch informiert Sie Ihr Arzt gerne näher über die Alternativen. Ist mit Komplikationen zu rechnen? Die Kernspintomographie ist ein sehr risikoarmes Untersuchungsverfahren. Dennoch können in Einzelfällen Komplikationen auftreten, die eine weitere Behandlung erforderlich machen. Zu nennen sind: Red. 05/2007 PDF-02/2008 Dokumentierte Patientenaufklärung Herausgeber: procompliance in Thieme Compliance GmbH Fachgebietshrsg./Autor: Prof. Dr. med. V. Barth Juristisch geprüft durch RAe Dr. jur. B. Joch, Dr. jur. A. Schwerdtfeger, Kanzlei Schwarz Kelwing Wicke Westpfahl, München 2007 by Thieme Compliance GmbH, Erlangen Nachdruck auch auszugsweise und fotokopieren verboten. Bestell-Nr Bestell-Adresse: Thieme Compliance GmbH, Am Weichselgarten 30, Erlangen, Tel / , Fax

117 DOKUMENTIERTE PATIENTENAUFKLÄRUNG R 20 D Kernspintomographie Hautreizungen, Schwellungen bis hin zu Verbrennungen, durch metallhaltige Farbstoffe in (Permanent) Make-up oder Tätowierungen; leichte bis mäßige Kopfschmerzen, die meist von selbst wieder abklingen; extrem selten Ohrgeräusche (Tinnitus), die in der Regel nach der Untersuchung wieder verschwinden, extrem selten aber auch bleiben können; sehr selten kann im geschlossenen Kernspintomographen erstmals eine noch unerkannte Furcht vor engen Räumen (Klaustrophobie) offenkundig werden und fortan immer wieder auftreten; extrem selten Haut-, Weichteil- oder Nervenschäden (z.b. Spritzenabszess, Absterben von Gewebe, Venenreizung) infolge von Einspritzungen, die medikamentös oder operativ behandelt werden müssen und u.u. langandauernde oder dauerhafte Beschwerden (Narben, Schmerzen, Taubheitsgefühl) zur Folge haben können; sehr selten Überempfindlichkeitsreaktionen auf Beruhigungs-/Kontrastmittel (z.b. Brechreiz, Juckreiz, Hautausschlag), die meist von selbst wieder abklingen. Schwere allergische Reaktionen mit Schleimhautschwellung im Kehlkopf, Herz-/ Kreislaufversagen, Atemstörungen und Krämpfen sind extrem selten, erfordern aber eine intensivmedizinische Behandlung und können u.u. lebensbedrohlich sein oder infolge Mangeldurchblutung zu bleibenden Organschäden (Nierenversagen, Hirnschädigung mit Krampfanfällen) führen; extrem selten kann es bei Patienten mit gestörter Nieren- oder Leberfunktion zu einer schwerwiegenden, nicht behandelbaren Bindegewebserkrankung (nephrogene systemische Fibrose; NSF) durch das MRT-Kontrastmittel (Gadolinium) kommen. In der Folge können auch die inneren Organe geschädigt werden, die Gelenke an Beweglichkeit verlieren und die Krankheit u.u. tödlich verlaufen. Falls Sie ein Nieren- oder Leberleiden haben, teilen Sie dies deshalb unbedingt dem Arzt mit. Melden Sie plötzliches Unwohlsein während/nach der Untersuchung oder in den Tagen danach (z.b. Juckreiz, Niesreiz, Schwindel, Kopfschmerzen, Übelkeit, Atembeschwerden, Durchfall, Schmerzen) bitte sofort dem Arzt! Fragen zum Aufklärungsgespräch: Im Aufklärungsgespräch sollten Sie nach allem fragen, was Ihnen wichtig oder noch unklar erscheint. Hier haben Sie die Möglichkeit, Ihre Fragen zu notieren, damit Sie diese beim Gespräch nicht vergessen: Worauf ist zu achten? Beachten Sie die Anordnungen des Arztes genau, v.a. in Bezug auf die Einnahme von Medikamenten. Vor der Untersuchung: Metallteile, die in das Magnetfeld gelangen, können zu Verletzungen und Bildfehlern (Artefakten) führen! Legen Sie deshalb alle metallenen oder magnetischen Gegenstände vor dem Betreten des Untersuchungsraumes ab. Sie werden in einem eigenen Schränkchen für Sie aufbewahrt: Uhr, Brille, Schlüssel, (Piercing-)Schmuck, Haarnadeln/-spangen, Kugelschreiber usw; Geldbeutel, lose Geldmünzen, Brieftasche inkl. Scheckkarten (Magnetstreifen werden gelöscht!); Metallteile an der Kleidung (z.b. Gürtelschnallen), Kleidungsstücke mit einem Reißverschluss, Metallknöpfen oder Ähnlichem (z.b. Metallverschluss am BH) aber auch Make-up dürfen nicht getragen werden; herausnehmbarer Zahnersatz, Zahnspangen; Hörhilfe, Akupunkturnadeln. Nach der Untersuchung: Falls Sie ein Beruhigungsmittel erhalten haben, lassen Sie sich bitte unbedingt von einer erwachsenen Person abholen. Aufgrund der vorübergehenden Einschränkung der Straßenverkehrstauglichkeit dürfen Sie in den nächsten 24 Stunden kein Fahrzeug steuern, keine gefährlichen Tätigkeiten (z.b. an gefährlichen Maschinen, Arbeiten ohne sicheren Halt) verrichten, keinen Alkohol trinken und sollten keine schwerwiegenden Entscheidungen treffen. Wichtige Fragen Bitte geben Sie auf die unten aufgeführten Fragen genau und ausführlich Auskunft, damit mögliche Gefahrenquellen rechtzeitig erkannt werden können: 1. Tragen Sie einen Herzschrittmacher oder eine künstliche Herzklappe? nein ja 2. Befinden sich Metallteile im Körper (z.b. Defibrillator, Gefäß- oder chirurgische Clips, Gelenkprothese, Gefäßprothese (Stent), Metallstifte, Zahnspange, Granat- oder sonstige Metallsplitter, Spirale (Intrauterin Pessar), Akupunktur-Nadeln, Insulinpumpe, Gehörimplantat, Intraport, Tätowierungen, Permanent Make-up etc.)? nein ja Wenn ja, bitte Körperregion angeben: Bringen Sie bei Metall-Implantaten jedweder Art möglichst die Firmenbeschreibung mit, falls vorhanden. Achtung: Die MRT darf bei bestimmten Arten von Metall im Körper nicht durchgeführt werden. Informieren Sie bitte unbedingt den Arzt. Er wird entscheiden, ob Sie zu dieser Risikogruppe zählen. 2

118 DOKUMENTIERTE PATIENTENAUFKLÄRUNG R 20 D Kernspintomographie 3. Wurden Sie/Ihr Kind schon einmal am Herzen oder am Kopf operiert? nein ja 4. Besteht eine Nieren- oder Lebererkrankung? nein ja 5. Besteht eine Allergie (z.b. Asthma, Heuschnupfen) oder eine Überempfindlichkeit, z.b. gegen Medikamente (insbesondere Jod oder Penicillin) Pflaster, Latex, Nahrungsmittel, (MRT-)Kontrastmittel, örtliche Betäubungsmittel, etc.)? nein ja 6. Frauen im gebärfähigen Alter: Könnten Sie schwanger sein? nein ja Stillen Sie? nein ja 7. Welches Körpergewicht haben Sie/ hat Ihr Kind derzeit? kg Welche Körpergröße haben Sie/ hat Ihr Kind derzeit? cm Ärztliche Anmerkungen zum Aufklärungsgespräch (z.b. individuelle Risiken und damit verbundene mögliche Komplikationen, spezifische Nebenwirkungen des Kontrastmittels, mögliche Nachteile im Falle einer Ablehnung/Verschiebung der Untersuchung, Beschränkung der Einwilligung z.b. hinsichtlich Kontrastmittel, Gründe des Patienten für die Ablehnung, Betreuungsfall) Nur im Falle einer Ablehnung der Untersuchung: Die vorgeschlagene Untersuchung/Die evtl. notwendige Gabe eines kontrastverstärkenden Mittels wurde nach ausführlicher Aufklärung abgelehnt. Über die sich daraus ergebenden möglichen Nachteile (z.b. Nichterkennen von Krankheiten in ihrem Schweregrad und Verlauf, keine exakte Lokalisierung von Krankheitsherden) wurde informiert. Ort/Datum/Uhrzeit Unterschrift der Ärztin/des Arztes Unterschrift der Patientin/des Patienten/ggf. des Zeugen Einwilligungserklärung: Über die geplante Untersuchung hat mich/uns Frau/Herr Dr. in einem Aufklärungsgespräch ausführlich informiert. Dabei konnte(n) ich/wir alle mir/uns wichtig erscheinenden Fragen, z.b. über die Art und Bedeutung der Untersuchung, über spezielle Risiken und mögliche Komplikationen, über Neben- und Folgemaßnahmen und ihre Risiken sowie auch über alternative Untersuchungsmethoden stellen. Ich/Wir habe(n) keine weiteren Fragen, fühle(n) mich/uns ausreichend aufgeklärt und willige(n) hiermit nach angemessener Bedenkzeit in die geplante Untersuchung ein. Mit einer evtl. MRT-Kontrastmittelgabe bin ich/sind wir ebenfalls einverstanden. Bei Bedarf habe(n) ich/wir gegen eine Fernübertragung der Daten zur Befunderhebung (Teleradiologie) keine Einwände. Sollte eine Wiederholung desselben Untersuchungsverfahrens notwendig werden, gebe(n) ich/wir hierzu ebenfalls meine/unsere Zustimmung. Ort/Datum/Uhrzeit Ort/Datum/Uhrzeit Unterschrift der Ärztin/des Arztes Unterschrift der Patientin/des Patienten/der Eltern* *Grundsätzlich sollten beide Elternteile unterschreiben. Liegt die Unterschrift nur eines Elternteils vor, so versichert die/der Unterzeichnete zugleich, dass sie/er im Einverständnis mit dem anderen Elternteil handelt oder dass sie/er das alleinige Sorgerecht für das Kind hat. 3

119 Abteilung für Psychosomatik und Psychotherapie Medizinische Hochschule Hannover Leitung: Herr Prof. Dr. H. Gündel Instruktion - OxyChild Lieber Proband, Sie werden nun nacheinander verschiedene Bilder auf dem Bildschirm sehen. Diese Bilder zeigen entweder ihr eigenes, ein Ihnen bekanntes, oder ein Ihnen unbekanntes Kind. Bsp.: Ihre Aufgabe ist es, sich alle Bilder aufmerksam anzusehen. Nach jedem Bild erscheint einige Sekunden lang ein Kreuz ( + ) in der Mitte des Bildschirms, welches Sie bitte entspannt fixieren. Das Experiment ist in 3 Teile unterteilt. Zwischen den Teilen gibt es kurze Pausen von ca. 10 Sekunden, während der nur ein Kreuz ( + ) auf dem Bildschirm zu sehen ist. Der Beginn des jeweils nächsten Teils wird durch Einblendung des Wortes Achtung! angekündigt. Für die fmrt-aufzeichnung ist es sehr wichtig, dass Sie sich möglichst wenig bewegen, da jede Bewegung das Signal stört. Legen Sie sich deshalb vor Beginn des Experimentes möglichst bequem hin und versuchen Sie, während der Aufnahme möglichst entspannt zu sein. Viel Erfolg!