Viele Studien haben die Gleichwertigkeit Heparin (NMH) im Vergleich zu intravenös verabreichtem, APTTadjustiertem

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1 2003;98:xx XX (Nr. 8), Urban & Vogel, München 493 Thrombosetherapie mit niedermolekularem Heparin Vergleich von körpergewichtsadjustierter mit fixer Dosierung J Harenberg 1 ZUSAMMENFASSUNG Hintergrund: Die Therapie der tiefen Venenthrombose (TVT) gestaltet sich mit der Einführung niedermolekularer Heparine (NMH) einfacher und sicherer. Die Dosierungen von NMH werden körpergewichtsadjustiert durchgeführt, ohne dass Dosisfindungsstudien vorliegen. Datenlage: In drei großen Studien zeigten sich eine überlegene Wirksamkeit und Verträglichkeit von körpergewichtsunabhängigem, fix dosiertem NMH Certoparin mit IE täglich subkutan zur initialen Therapie der symptomatischen akuten TVT. Sowohl die Reduktion der Thrombusgröße im Marder-Score nach etwa 14 Tagen als auch der kombinierte Endpunkt, bestehend aus thromboembolischem Rezidiv, schwerer Blutungskomplikation und Mortalität, waren unter NMH seltener als unter intravenös verabreichtem, APTT-adjustiertem unfraktioniertem Heparin (UFH). Der Erfolg auf die klinischen Endpunkte über 6 Monate wurde in zwei klinischen Studien belegt. Schlussfolgerung: Die Thrombosetherapie ist daher mit der fixen Dosierung von IE Certoparin in der initialen Behandlung der akuten TVT im Vergleich zu UFH bezüglich Wirksamkeit und Verträglichkeit überlegen. Schlüsselwörter: Tiefe Beinvenenthrombose Niedermolekulares Heparin Heparin Thromboembolierezidiv Blutung Mortalität Med Klin 2003;98: DOI /s XXXX-X ABSTRACT Treatment of Thrombosis with Low-Molecular-Weight Heparin. Comparison of Body Weight-Adjusted and Fixed Dosage Background: The treatment of deep vein thrombosis (DVT) has been simplified and become safer after introduction of low-molecular-weight heparin (LMWH). The dosage of LMWH was performed by body weight adjustment without dose-finding studies. Data: In three large clinical trials, the improved efficacy and safety of body weight-independent fixed-dose LMWH certoparin was demonstrated using 2 8,000 IU subcutaneously per day for the initial treatment of symptomatic acute DVT. The reduction of thrombus size after 14 days, determined with the Marder score, and the combined endpoint, consisting of recurrent thromboembolism, major bleeding and mortality, was lower over the initial treatment with LMWH compared to intravenous APTT-adjusted unfractionated heparin (UFH). The benefit of the clinical endpoints over 6 months was demonstrated in two clinical trials. 1 Medizinische Klinik, Universitätsklinikum Mannheim. Eingang des Manuskripts: Annahme des überarbeiteten Manuskripts: Viele Studien haben die Gleichwertigkeit in der Wirksamkeit und Sicherheit von subkutanem niedermolekularem Heparin (NMH) im Vergleich zu intravenös verabreichtem, APTTadjustiertem unfraktioniertem Heparin (UFH) in der initialen Therapie der symptomatischen akuten tiefen Beinvenenthrombose (TVT) belegt [1, 10, 13]. Grundlage für die Entwicklung niedermolekularer Heparine ist das verbesserte pharmakologische Profil mit höherer Antifaktor-Xa- zu Antithrombinwirkung, einer geringeren Bindung an Plasmaproteine [21], einer längeren Halbwertszeit, einer fast vollständigen relativen Bioverfügbarkeit nach subkutaner Verabreichung [5, 20] und einer daraus resultierenden besseren Vorhersagbarkeit des antikoagulanten Effekts im Vergleich zu UFH [7]. NMH wird zur Therapie der akuten TVT in einer körpergewichtsadjustierten Dosierung verabreicht [15]. Dosisfindungsstudien liegen jedoch nicht vor. Neuere Ergebnisse aus klinischen Untersuchungen haben ein vereinfachtes Schema zur Therapie inzwischen einzeln geprüft. So ist eine Dosierung von Reviparin mit drei Körpergewichtsklassen (< 50 kg, kg und > 70 kg) in ihrer Wirksamkeit belegt [1]. Auch eine fixe Dosierung von Dalteparin mit IE täglich subkutan hat sich in der initialen Thrombosetherapie als wirksam erwiesen, wenn es sich hierbei jedoch auch nicht um eine prospektive, randomisierte Untersuchung handelt [16]. Von pharmakologischer Seite ist hervorzuheben, dass NMH eine hohe Bindungsaffinität zu Antithrombin besitzt. Antithrombin weist unabhängig vom Körpergewicht eine relativ geringe Streuung der Konzentration im Blutvolumen der Patienten auf. Pharmakodynamische Untersuchungen zeigten eine geringere Streuung des antikoagulanten Effekts von NMH im Vergleich zu UFH nach subkutaner Verabreichung [6]. Es ist daher nicht nachgewiesen, dass eine

2 494 Harenberg J. Körpergewichtsadjustierung von NMH zur Therapie der akuten TVT erforderlich ist. Eine körpergewichtsunabhängige, fixe Dosierung von NMH stellt daher eine mögliche Therapieoption dar. Die initiale Thrombosetherapie ist anhand einer höheren Reduktion des Marder-Scores für NMH im Vergleich zu UFH belegt [11]. Die anhaltende Wirkung der initialen Therapie mit NMH ist über 3 6 Monate in Metaanalysen auf Rezidive thromboembolischer Ereignisse, Mortalität und schwere Blutungskomplikationen untersucht worden. Für Thromboembolierezidive und Mortalität besteht ein Trend oder auch signifikante Reduktionen (( 5)) nach initialer Randomisierung zu NMH [11, 12, 19]. Die Zusammenfassung der Ergebnisse verschiedener klinischer Studien bringt jedoch die Schwierigkeiten der Inhomogenität von Patienten und der Vergleichbarkeit der NMH mit sich [2]. Für ein einzelnes NMH ist bisher der Effekt auf den Langzeiterfolg nach initialer Therapie mit NMH nicht nachgewiesen worden. Ziel der durchgeführten Studien zu dem NMH Certoparin war es zu belegen, ob die initiale Reduktion der Thrombose, nachgewiesen anhand des Marder-Scores [14] und des Langzeitergebnisses unter einer oralen Antikoagulation, für eine Substanz in jeweils zwei klinischen Studien nachweisbar ist und somit als robust gelten kann. Im Folgenden handelt es sich um eine Zusammenfassung der Ergebnisse der drei klinischen Studien [4, 9, 18], von denen eine nur die Regression der Thrombusgröße im phlebographischen Befund und die klinisch manifesten Thromboembolierezidive, schwere Blutungen und die Mortalität in der initialen Behandlung mit Certoparin und Heparin verglich [9]. Die zweite Studie untersuchte zusätzlich die klinischen Ereignisse über 6 Monate [4]. Die dritte Studie prüfte wie die zweite die klinischen Ereignisse über 6 Monate [18]. Die Ergebnisse der beiden ersten Studien [4, 9] sind daher im Folgenden zur Dokumentation der initialen Therapie zusammengefasst. Die Ergebnisse der zweiten und dritten Studie [4, 18] dienen zur Klärung der Frage, ob die initiale Wirkung der Therapie mit Certoparin auch über 6 Monate nachweisbar bleibt. Conclusion: Treatment of acute DVT is more effective and safer using fixeddose 2 8,000 IU certoparin for the initial treatment compared to UFH. Key Words: Deep vein thrombosis Low-molecular-weight heparin Heparin Recurrent thromboembolism Hemorrhage Mortality Med Klin 2003;98: DOI /s XX-X Methodik Studiendesign Die drei klinischen Studien [4, 9, 18] waren multizentrisch, randomisiert und prospektiv. Sie verglichen NMH in körpergewichtsunabhängiger, fixer Dosierung von axa IE täglich subkutan (Certoparin, Novartis Pharma GmbH, Nürnberg) mit intravenös verabreichtem, APTT-adjustiertem UFH bei Patienten mit symptomatischer akuter proximaler TVT. Patienten > 30 Jahre wurden innerhalb von 24 h nach Diagnosestellung, die mittels aszendierender Venographie [17] in zwei Studien [4, 9] und mittels Kompressionssonographie [18] dokumentiert worden war, aufgenommen. Patienten mit Ausschlusskriterien für eine hoch dosierte Behandlung mit Heparin und einer anschließenden Indikation zur Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten wurden nicht eingeschlossen [4, 9, 17]. Die Therapiedauer betrug mit NMH im Mittel 12 Tage. Mit UFH betrug die Behandlungsdauer in zwei Studien 12 Tage [4, 9] und in einer Studie 8 Tage [18]. Eine Verkürzung der initialen Behandlung mit UFH war aufgrund der Änderung der nationalen Empfehlungen zur initialen Thrombosetherapie erfolgt. UFH wurde mit einem initialen Bolus von IE und anschließender Infusion von 20 IE/kg Körpergewicht verabreicht. UFH wurde anhand einer Verlängerung der APTT auf das 1,5- bis 2,5fache der Norm eingestellt. Bei Dosisänderungen erfolgte eine Kontrolle der APTT innerhalb von 4 6 h. Die Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten wurde innerhalb der ersten 8 Tage begonnen und für 6 Monate durchgeführt. Die Behandlung mit NMH oder UFH wurde beendet, sobald die INR an 2 aufeinander folgenden Tagen > 2,0 lag. Änderung des phlebographischen Befunds nach initialer Therapie mit NMH [4, 9] Eine aszendierende Venographie erfolgte zur Diagnosesicherung und zur Überprüfung des Befunds zwischen den Tagen 7 und 15 oder früher, wenn klinische Symptome eines Thromboserezidivs auftraten. Die venographischen Bilder wurden von zwei unabhängigen Radiologen beurteilt, denen die Zuteilung der Patienten zu den Behandlungsgruppen und der Reihenfolge der Phlebographien nicht bekannt war. Die Thrombosen der phlebographischen Bilder wurden nach dem Marder-Score beurteilt [14]. In den ursprünglichen Studien war das primäre Outcome eine Verbesserung des Marder-Scores von 30% in der zweiten Phlebographie im Vergleich zur ersten. In der vorliegenden Darstellung sind die Absolutwerte der Thromboseregression dargestellt. Klinische Ereignisse nach 14 Tagen [4, 9] Sekundäre Endpunkte waren rezidivierende thromboembolische Ereignisse, schwere Blutungskomplikationen und Mortalität sowie der zusammengefasste Endpunkt aus den drei Ereignissen am Ende der Behandlung mit NMH oder UFH. Die Endpunkte wurden von einem Komitee beurteilt, das über die Zuteilung der Behandlung der Patienten nicht informiert war. Thromboembolische Rezidive waren durch objektive Methoden zu dokumentieren. Blutungskomplikationen waren ein Hämoglobinabfall um > 2 g/l oder eine Transfusion von zwei Erythrozytenkonzentraten oder intrakraniale, retroperitoneale oder intraspinale Blutungen.

3 Harenberg J. 495 Primäres Outcome nach 6 Monaten [4, 17] Thromboembolische Rezidive, schwere Blutungskomplikationen, Mortalität und ein kombinierter Endpunkt aus den drei einzelnen Ereignissen innerhalb von 6 Monaten waren Endpunkte in zwei Studien [4, 17]. Die Beurteilung der Endpunkte erfolgte wie oben beschrieben. Statistische Methoden Die Analyse des Marder-Scores wurde mit dem Wilcoxon-Test verglichen. Die klinischen Endpunkte wurden mit dem Fisher-Exact-Test auf Unterschiede berechnet. Die Homogenität der zweiten und dritten Studie wurde mit dem Cochran-Mantel-Haenszel-Test geprüft. Ergebnisse Primäres Outcome [4, 9] Insgesamt lagen bei Patienten, die initial zu NMH randomisiert wurden, von n = 299 gepaarte Phlebographien und bei Patienten, die initial zu UFH randomisiert wurden, von n = 297 gepaarte phlebographische Befunde vor. (( 6)) Vor Therapiebeginn unterschieden sich die phlebographischen Befunde in beiden Behandlungsgruppen nicht. Der Marder-Score betrug 23,2 8,4 bei Patienten unter der Therapie mit NMH und 23,9 8,9 bei Patienten unter der Therapie mit UFH (2p = 0,23). Nach etwa 10-tägiger Behandlung mit NMH zeigte der phlebographische Befund einen Marder-Score von 18,9 9,7 und nach Therapie mit UFH von 20,5 9,9 (2p = 0,04). Das primäre Zielkriterium der Wirksamkeit der Therapie mit IE Certoparin war somit anhand dieser Ergebnisse aus den beiden Studien belegt. Zu berücksichtigen ist, dass die phlebographische Untersuchung zu der Zeit der Durchführung der klinischen Studien als Standard für den Nachweis einer Thrombose sowie die Überprüfung des therapeutischen Effekts galt. Die Kompressionssonographie hatte zum damaligen Zeitpunkt noch nicht den heutigen Stellenwert erreicht. Klinische Ereignisse nach 14 Tagen [4, 9] Thromboembolische Rezidive, schwere Blutungen und Mortalität traten bei,1 NMH besser UFH besser 2p = rez. TE 0.12 schwere Blutung 0.12 Mortalität 0.03 zusammen. EP relatives Risiko Abbildung 1. Relative Risikoreduktion (RR) und 95%-Konfidenzintervall (CI) von thromboembolischen Rezidiven (rez. TE), schweren Blutungen, Mortalität und dem kombinierten Endpunkt (EP) über den initialen Behandlungszeitraum von 14 Tagen. NMH: niedermolekulares Heparin; UFH: unfraktioniertes Heparin. 0,10 % 0,08 0,06 0,04 0,02 0,00 UFH NMH Abbildung 2. Kumulatives Auftreten des kombinierten Endpunkts während der initialen Therapie der tiefen Venenthrombose über 14 Tage. NMH: niedermolekulares Heparin; UFH: unfraktioniertes Heparin Tage einem (0,3%), vier (1,0%) und keinem der Patienten auf, die initial zu NMH randomisiert worden waren (n = 393). Bei Patienten unter der Therapie mit UFH (n = 404) ereigneten sich innerhalb von 14 Tagen sechs Thromboembolierezidive (1,5%), 14 schwere Blutungen (3,5%) und vier Todesfälle (1,0%). Der Unterschied bezüglich der schweren Blutungskomplikation war mit 2p = 0,03 zugunsten von NMH signifikant. Fasst man die einzelnen klinischen Ereignisse ohne doppelte Zählung zusammen, so finden sich in der Gruppe unter NMH fünf (1,3%) Ereignisse und unter UFH 20 (5,0%). Die Risikoreduktion (RR) beträgt 0,24 (Konfidenzintervall [CI] 0,11 0,63) zugunsten von NMH (2p = 0,004). Die Ergebnisse sind in Abbildung 1 dargestellt. Der zeitliche Verlauf der kumulativen Inzidenz des kombinierten Endpunkts ist in Abbildung 2 wiedergegeben. Er zeigt, dass die Ereignisse über den Beobachtungszeitraum von 14 Tagen kontinuierlich häufiger bei den Patienten auftraten, die UFH erhielten. Klinische Ereignisse nach 6 Monaten [4, 18] Von den (( 7)) Patienten in der zweiten [4] und dritten Studie [18] wur-

4 496 Harenberg J. Tabelle 1. Biographische Charakteristika der beiden Behandlungsgruppen. NMH: niedermolekulares Heparin; TVT: tiefe Venenthrombose; UFH: unfraktioniertes Heparin. Charakteristika NMH UFH p-werte n = 893 n = 865 (2p) Alter (Jahre, Mittelwert SD) 60,7 14,4 61,5 14,6 0,23 Gewicht (kg, Mittelwert SD) 81,3 15,7 80,6 15,1 0,37 Geschlecht weiblich (%) 44,2 43,6 0,78 Risikofaktoren (%) Stattgehabte TVT a 14,3 16,7 0,16 Varikosis 13,3 11,3 0,19 Chirurgische Intervention i.d.l. 3,0 2,5 0,57 (( 12)) 4 Wochen Vorrangig Bettruhe > 3 Tage 10,1 9,7 0,81 Tumorerkrankung 5,3 5,2 1,00 Angeborene Thrombophilie 9,5 6,4 0,017 Herzinsuffizienz 2,2 2,6 0,76 Hemiparese > 6 Monate 1,1 1,2 1,00 a Patienten mit mehr als einem Ereignis wurden nur einmal berücksichtigt Alter und Gewicht wurden mit dem t-test, das Geschlecht mit dem -Test, (( 3)) alle anderen Parameter mit dem Fisher-Exact-Test untersucht. Tabelle 2. Inzidenzen der thromboembolischen (TE) Rezidive, schweren Blutungen und Mortalität über 6 Monate in den beiden Studien TH 3 und TH 4 nach initialer Therapie der akuten tiefen Venenthrombose mit unfraktioniertem Heparin (UFH) oder niedermolekularem Heparin (NMH) Certoparin. UFH NMH Studie TH 3 TH 4 Alle TH 3 TH 4 Alle Patienten n = 272 n = 593 n = 865 n = 266 n = 627 n = 893 Ereignisse n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) TE-Rezidive 15 (5,5) 27 (4,5) 42 (5,1) 6 (2,3) 22 (3,5) 28 (3,1) Schwere Blutung 13 (4,8) 7 (1,1) 20 (3,5) 7 (2,6) 6 (0--9) 13 (1,9) (( 4)) Mortalität 15 (5,5) 16 (2,7) 31 (3,6) 6 (2,3) 12 (1,9) 18 (2,1) den 893 zu NMH und 865 zu UFH randomisiert. Die biographischen Daten sind in Tabelle 1 dargestellt. Die initiale Therapie mit IE NMH betrug 12,0 2,6 Tage und mit UFH 8,6 2,8 Tage. Dies war durch die kürzere Behandlungsdauer der Patienten unter UFH in der zweiten Studie bedingt [17]. Eine Verkürzung der initialen Behandlung mit UFH war aufgrund der Änderung der nationalen Empfehlungen zur initialen Thrombosetherapie erfolgt, wie sie zwischen der Initiierung der beiden Studien vorgenommen wurde [4, 18]. Die Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten erfolgte überlappend in beiden Behandlungsgruppen innerhalb der 1. Woche. Thromboembolische Rezidive, schwere Blutungskomplikationen, Mortalität und der kombinierte Endpunkt, bestehend aus den drei einzelnen Ereignissen innerhalb von 6 Monaten, wurden im Rahmen von zwei klinischen Studien [16, 19] bei insgesamt (( 8)) Patienten mit initialem Ereignis einer frischen Beinvenenthrombose untersucht. Die Ereignisraten sind für die beiden Studien separat und aufsummiert dargestellt (Tabelle 2). Der Cochran-Mantel-Haenszel-Test belegte die Homogenität der beiden Studien TH 3 und TH 4 bezüglich des Auftretens der Endpunkte. Thromboembolische Ereignisse wurden bei 3,1% bzw. 5,1% der Patienten beobachtet, die initial zu NMH bzw. UFH randomisiert worden waren (RR = 0,62, CI = 0,39 0,98; 2p = 0,04). Schwere Blutungskomplikationen ereigneten sich bei 1,9% bzw. 3,5% der Patienten unter initialer Therapie mit NMH bzw. UFH (RR = 0,55, CI = 0,31 0,9; 2p = 0,05). 2,1% und 3,1% (( 9)) der Patienten verstarben innerhalb von 6 Monaten nach initialer Randomisierung zu NMH und UFH (RR = 0,59, CI = 0,34 1,04; 2p = 0,08). Der zusammengesetzte Endpunkt, bestehend aus rezidivierender Thromboembolie, schwerer Blutungskomplikation und Mortalität, betrug 6,3% und 10,3% bei Patienten nach initialer Therapie mit NMH und UFH (RR = 0,61, CI = 0,44 0,84; 2p = 0,002). Die Risikoreduktionen nach initialer Behandlung mit Certoparin im Vergleich zu Heparin sind in Abbildung 3 dargestellt. Den Zeitverlauf der kumulativen Inzidenz gibt Abbildung 4 wieder. Es zeigt sich, dass der initiale Effekt nach 14 Tagen über den Beobachtungszeitraum von 6 Monaten erhalten bleibt. Andere schwere Ereignisse wurden im Rahmen der beiden Studien nicht beobachtet. Eine Thrombozytopenie ohne thromboembolisches Ereignis fand sich bei 14 Patienten unter NMH und bei 15 unter UFH während der initialen Antikoagulation. DISKUSSION Die zusammengefasste Analyse der klinischen Studien zeigt, dass eine fixe Dosierung von NMH mit IE täglich subkutan einer intravenösen, APTT-adjustierten Gabe von UFH sowohl in der initialen Therapie bezüglich der Änderung im Marder-Score als auch der Inzidenz der klinischen Ereignisse als überlegen anzusehen ist. Bezüglich des kombinierten Outcomes, bestehend aus einem der Ereignisse eines thromboembolischen Rezidivs, einer schweren Blutungskomplikation oder Mortalität, war die initiale Thrombosetherapie mit NMH besser. Die beiden über 6 Monate durchgeführten Studien [4, 18] unterscheiden sich in ihrem Studiendesign nur durch die Dauer der Therapie mit Heparin. Diese war in der einen Studie [18] aufgrund von Änderungen nationaler und internationaler Empfehlungen kürzer als in der anderen [4]. Die Empfehlungen basieren darauf, dass eine verkürzte Therapie mit UFH nicht mit einem häufigeren Auftreten thromboembolischer Rezidive einhergeht. Eine verlängerte Therapie mit einem NMH zeigte zudem kein besseres Outcome für die

5 Harenberg J. 497 NMH besser UFH besser 2p rez. TE 0.04 schwere Blutung 0.05 Mortalität 0.08 zusammen. EP relatives Risiko Abbildung 3. Relative Risikoreduktion (RR) und 95%-Konfidenzintervall (CI) von thromboembolischen Rezidiven (rez. TE), schweren Blutungen, Mortalität und dem kombinierten Endpunkt (EP) über den initialen Behandlungszeitraum von 6 Monaten. NMH: niedermolekulares Heparin; UFH: unfraktioniertes Heparin. Die körpergewichtsadjustierte Dosierung von NMH wurde ursprünglich zur Thrombosetherapie eingesetzt. Eine Vereinfachung der Therapie nach Körpergewichtsklassen [3] oder auch in fixer Dosierung [16] hat ebenfalls darauf hingewiesen, dass eine körpergewichtsunabhängige, fixe Dosierung von NMH zur initialen Therapie der TVT möglich ist. In den Studien zur fixen Dosierung von IE Certoparin hat sich sowohl der initiale Benefit als auch der anhaltende Effekt über 6 Monate bei insgesamt etwa Patienten belegen lassen [16 18, 20, 21]. Die Ergebnisse der zusammengefassten Analyse von drei unabhängig durchgeführten prospektiven, randomisierten Studien haben gezeigt, dass eine fixe Dosis von NMH mit IE täglich subkutan für einen Zeitraum von 7 14 Tagen, gefolgt von einer oralen Antikoagulation mit einer INR von 2,0 3,0, bezüglich des kombinierten Outcomes, bestehend aus thromboembolischem Rezidiv, schwerer Blutungskomplikation oder Mortalität, einer intravenösen Gabe von APTT-adjustiertem UFH initial überlegen ist. Dieser Benefit bleibt auch unter einer oralen Antikoagulation über 6 Monate bestehen. Diese Form der Therapie vereinfacht daher die Behandlung der akuten TVT. Abbildung 4. Kumulatives Auftreten des kombinierten Endpunkts während der initialen Therapie der tiefen Venenthrombose einschließlich des Nachbeobachtungszeitraums von 6 Monaten. NMH: niedermolekulares Heparin; UFH: unfraktioniertes Heparin. Patienten [1]. Blutungskomplikationen treten unter Heparin häufiger als unter NMH auf [2]. Eine kürzere Therapie mit Heparin kann daher die Ergebnisse zu schweren Blutungen nur verbessern. Die Daten zeigen aber höhere Inzidenzen an Blutungen auch bei kürzerer initialer Therapie mit UFH im Vergleich zu Certoparin. Der Benefit einer initialen Therapie wird im Rahmen von klinischen Studien auch (( 10)) seinen Langzeiteffekt über 6 Monate als relevant angesehen und überprüft. Bisher haben Zusammenfassungen von klinischen Studien immer verschiedene NMH aus verschiedenen Studien inkludiert. Dies mag die Ergebnisse beeinflussen, da NMH als pharmakologische Entitäten angesehen werden und nicht als identische Substanzen gelten. Im Rahmen der vorliegenden Analyse zeigte sich mit nur einem NMH, dass der initiale Benefit auch nach 6 Monaten bezüglich des kombinierten Endpunkts erhalten bleibt. Die einzelnen Ereignisse eines thromboembolischen Rezidivs, einer Blutungskomplikation oder der Mortalität waren in der Tendenz ebenfalls nach 6 Monaten bei initialer Randomisierung zu NMH einer initialen Therapie mit UFH überlegen. Die vergleichbaren Ergebnisse der drei Ereignisgruppen des zusammengesetzten Endpunkts zeigt die Robustheit der Daten über einen Zeitraum von 6 Monaten. Literatur 1. Breddin HK, Hach-Wunderle V, Nakov R, et al. Effects of a low-molecular-weight heparin on thrombus regression and recurrent thromboembolism in patients with deep-vein thrombosis. N Engl J Med 2001;344: Dolovich LR, Ginsberg JS, Douketis JD, et al. A meta-analysis comparing low-molecular-weight heparins with unfractionated heparin in the treatment of venous thromboembolism: examining some unanswered questions regarding location of treatment, product type, and dosing frequency. Arch Intern Med 2000;160: Harenberg J, Kallenbach B, Martin U, et al. Randomized controlled study of heparin and low molecular weight heparin for prevention of deep vein thrombosis in medical patients. Thromb Res 1990;59: Harenberg J, Schmidt JA, Koppenhagen K, et al. Fixed-dose, body weight-independent subcutaneous LMW heparin versus adjusted dose unfractionated intravenous heparin in the initial treatment of proximal venous thrombosis. EASTERN Investigators. Thromb Haemost 2000;83: Harenberg J, Stehle G, Augustin J, et al. Comparative human pharmacology of low molecular weight heparins. Semin Thromb Haemost 1989;15: Hirsh J, Lee AY. How we diagnose and treat deep vein thrombosis. Blood 2002;99: Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SG, et al. Heparin and low-molecular-weight heparin. Mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy and safety. Chest 2001;119:64 94.

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