Die intravenöse Gabe von niedermolekularen Heparinen Anwendung und Risiken

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1 Die intravenöse Gabe von niedermolekularen Heparinen Anwendung und Risiken R. MAHNEL UND C.M. KIRCHMAIER, DEUTSCHE KLINIK FÜR DIAGNOSTIK GMBH Niedermolekulare Heparine (NMH) haben sich in den vergangenen 20 Jahren in der Prophylaxe und Behandlung von Patienten mit thromboembolischen Erkrankungen bewährt. Die pharmakodynamischen Eigenschaften dieser Heparine führten zur breiten Anwendung subkutaner NMH-Injektionen. In vielen Studien konnte gezeigt werden, dass die Wirksamkeit einer subkutanen NMH- Gabe der von unfraktionierten Heparinen (UFH) vergleichbar oder überlegen ist. Neben der gängigen intravenösen Applikation von NMH während der Hämodialyse gibt es einige wenige Situationen, in denen NMH auch intravenös appliziert wird. Auf diese Besonderheiten soll im folgenden Beitrag näher eingegangen werden. NMH: verbesserte Pharmakodynamik Heparin hat sich in den letzten Jahrzehnten zu einem unverzichtbaren Medikament bei Patienten mit thromboembolischen Erkrankungen entwickelt. Die Indikationen reichen von der perioperativen Thromboembolie-Prophylaxe, über die Thromboembolie-Therapie bis zur Antikoagulation bei einer Behandlung oder Operation mit extrakorporalem Kreislauf (z.b. Herz-Lungen-Maschine, Hämodialyse, Hämoperfusion). die Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT) treten unter NMH seltener auf [18]. Zudem wird eine fibrinolytische Wirkung der NMH diskutiert, die in der Behandlung von Thromboembolien eine Rolle spielen könnte [2, 9]. NMH wirken stärker als UFH auf den Faktor Xa. Zum Monitoring der Therapie mit NMH wird deshalb auch die Anti-Xa-Aktivität kontrolliert [5, 17]. Der Einsatz der NMH erfolgte in der Vergangenheit immer subkutan; Daten zur Wirksamkeit bei intravenöser Gabe sind selten. Bei einzelnen Anwendungen profitieren jedoch Patienten von der i.v.-applikation, da die Steuerbarkeit bei konstanteren Plasmaspiegeln besser ist. Die einzige zugelassene Indikation für die i.v.- Gabe von NMH ist die Thromboseprophylaxe bei Hämodialyse-Patienten. Am besten untersucht ist die i.v.-anwendung von Dalteparin (Fragmin ) [1, 3]. Ebenfalls geprüft wurde die Wirksamkeit von Tinzaparin bei Hämodialyse- Patienten [8]. 16 Leider beträgt die Bioverfügbarkeit der unfraktionierten Heparine (UFH) bei oraler Gabe nur ca. 20 bis 30% [4]. Die Pharmakodynamik konnte mit der Einführung der niedermolekularen Heparine (NMH) wesentlich verbessert werden. Mittlerweile zeigte sich in vielen Untersuchungen, dass die NMH einige Vorteile gegenüber UFH bieten, die über die verbesserte Bioverfügbarkeit hinausgehen.vor allem die unter UFH häufig zu beobachtende Transaminasen-Erhöhung und Tabelle: Thrombusregression (gemessen am Marder-Score) Regression (%) Anzahl der Patienten (%) > 90 6 (24) (16) (28) < 30 8 (32)

2 Klinische Studien zur i.v.-gabe von NMH Nur in wenigen klinischen Studien wurde die Wirksamkeit von NMH bei intravenöser Gabe untersucht. Einige Arbeitsgruppen beschäftigten sich mit der Thromboseprophylaxe bei PTCA-Patienten (PTCA: Perkutane transluminale Coronar-Angioplastie). In einer Pilot-Studie wurde geprüft, welche NMH-Dosis (Certoparin) für die intravenöse Behandlung von Patienten mit einer tiefen Beinvenenthrombose geeignet ist [12]. Dazu wurden 25 Patienten mit phlebografisch gesicherter tiefer Beinvenenthrombose (TVT) intravenös mit NMH für sieben bis 29 Tage behandelt. Die mittlere Dosis betrug 15,2 I.E. Anti-Xa pro kg Körpergewicht pro Stunde. Bei sechs Patienten (24%) war eine komplette Rekanalisation der verschlossenen Venen zu beobachten, der Marder-Score verbesserte sich in elf Fällen (44%); bei acht Patienten war kein Effekt festzustellen (Tab.). Diese Ergebnisse belegen, dass die kontinuierliche intravenöse Gabe von NMH bei der tiefen Beinvenenthrombose wirksam ist. In der zweiten Behandlungswoche verbesserte sich der Score im Vergleich zur Vorwoche nochmals; es wird daher empfohlen, die Behandlung über 14 Tage fortzuführen (Abb. 1). Blutungskomplikationen (Makrohämaturie und abdominale Blutungen) traten in drei Fällen auf; bei den betroffenen Patienten lagen die Anti-Xa-Blutspiegel jeweils über 1,4 I.E./ml. Anti-Xa-Werte von 1,4 I.E./ml sollten deshalb nicht überschritten werden. Die Studie lieferte zudem einen weiteren Hinweis auf die fibrinolytische Aktivität der NMH. Die tpa-antigen-konzentration stieg unter NMH-Gabe stetig an (Abb. 2). Abbildung 1: Effekt von NMH i.v. auf die Thrombusrückbildung (gemessen am Marder-Score)

3 R. MAHNEL UND C.M. KIRCHMAIER Abbildung 2: Zeitabhängiger Anstieg der tpa-antigen-konzentration während der Therapie mit niedermolekularen Heparinen 18 Vergleichsstudie: NMH/UFH bei TVT- Patienten Die vorgestellten Daten bildeten die Grundlage für die folgende multizentrische Vergleichsstudie. Es wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit von intravenös applizierten NMH gegenüber UFH bei der Behandlung von Patienten mit tiefen Beinvenenthrombosen verglichen [13]. Auf Grund der Blutungskomplikationen in der Pilotstudie [12] wurden die i.v.-spiegel niedriger (0,8 Anti-Xa-Einheiten) eingestellt. 387 Patienten wurden in drei Gruppen randomisiert: Gruppe 1 erhielt UFH, Gruppe 2 NMH s.c. und Gruppe 3 NMH i.v. Der Marder-Score verbesserte sich bei den Patienten aus Gruppe 2 (NMH s.c.) am deutlichsten. Eine klinisch relevante mindestens 30%-ige Score-Verbesserung zeigte sich bei 32% der Patienten aus Gruppe 1 (UFH), 34% aus Gruppe 3 (NMH i.v.) und bei 43% aus Gruppe 2 (NMH s.c.). Eine erneute Thrombose innerhalb der ersten 15 Tage erlitt nur ein Patient aus Gruppe 2 (NMH s.c.). Das Blutungsrisiko war in Gruppe 3 (NMH i.v.) am größten. Blutungen traten dort bei neun Patienten auf, in Gruppe 2 dagegen nur bei einem Patienten sowie in vier Fällen aus dem UFH- Kollektiv. Es bleibt anzumerken, dass die Anti-Xa-Spiegel in der Gruppe 3 (NMH i.v.) fast doppelt so hoch lagen wie in der s.c.-gruppe (0,8 versus 0,5 Anti-Xa I.E./ml).

4 Fazit: In dieser Vergleichsstudie erwies sich die Therapie mit NMH i.v. bei höherem Blutungsrisiko mindestens so effektiv wie UFH. Zu ähnlichen Ergebnissen kamen andere Arbeitsgruppen, die ebenfalls die Wirksamkeit der subkutanen und intravenösen NMH- Gabe bei Patienten mit tiefen Beinvenenthrombosen verglichen; allerdings wurden die Patienten in diesen Untersuchungen nur über acht bis zehn Tage behandelt [8,14]. NMH: i.v.-gabe bei Intensivpatienten RODER et al. verglichen die i.v.-gabe von NMH (Fragmin ) mit UFH bei chirurgischen Intensivpatienten [16]. Die 206 untersuchten Patienten waren im Mittel 65 Jahre alt; sie wurden zum überwiegenden Anteil (90%) wegen eines Malignoms operiert. Die mittlere Operationszeit betrug 4,5 Stunden. Bezüglich der Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer Thrombose handelte es sich somit um Hochrisikopatienten. Die Patienten erhielten entweder I.E. UFH/ 24 Stunden oder Anti-Xa-Einheiten NMH/24 Stunden bis zum siebten postoperativen Tag. Die Unterschenkelvenen-Thromboseinzidenz betrug unter UFH 18%, unter NMH dagegen nur 5%. Die Blutungskomplikationen waren in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Bei jedem zweiten Patienten musste im Mittel ca. 700 ml Erythrozytenkonzentrat transfundiert werden. Die Autoren der Untersuchung postulieren, dass bei einem intensivmedizinischen Patientengut auf Grund der nicht gleichmäßigen Resorption sowie einer besseren Steuerbarkeit die intravenöse NMH-Applikation der subkutanen NMH-Gabe überlegen sein könnte. Dalteparin i.v. bei PTCA-Patienten In den letzten Jahren wurden NMH zur Thromboseprophylaxe auch bei PTCA-Patienten (Perkutane transluminale Coronar-Angioplastie) eingesetzt. Es finden sich Studien mit Dalteparin und Enoxaparin als Mono- und Kombinationstherapie. KEREIAKES et al. [11] untersuchten bei PTCA- Patienten die Wirksamkeit von Dalteparin in Kombination mit dem GPIIb/IIIa-Antagonisten Abciximab. 55 Patienten ohne vorherige NMH- Prophylaxe (mehr als 12 Stunden vor PTCA) wurden in zwei Gruppen randomisiert; sie erhielten entweder 40 oder 60 I.E./kg KG Dalteparin i.v. Zusätzlich erhielten beide Gruppen eine Bolus-Gabe Abciximab (0,25mg/kg KG) und nachfolgend eine Abciximab-Dauerinfusion für zwölf Stunden (0,125µg/kg KG/Std.). Die Anti-Xa-Aktivität nach 30 minütiger i.v.-gabe lag im Mittel bei 0,7 I.E./ml in der Gruppe mit der niedrigen Dosierung und bei 0,9 I.E./ml in der Gruppe mit der hohen Dosierung; die Spiegel unterlagen allerdings großen interindividuellen Schwankungen. Nach vier Stunden i.v.-gabe unterschieden sich die Mittelwerte nicht mehr. Im Verlauf erlitten nur drei Patienten aus der Gruppe mit niedriger Dalteparin-Dosierung Thrombosen (Inzidenz 11,1% vs. 0%). Die Raten schwerwiegender Blutungskomplikationen betrugen 3,7% vs. 2,6% und waren damit vergleichbar. Somit scheint die Gabe von intravenösem Dalteparin bei PTCA-Patienten effektiv und sicher zu sein. Weitere vergleichende Untersuchungen mit Dalteparin wurden nur mit subkutanen Applikationen durchgeführt. 19

5 R. MAHNEL UND C.M. KIRCHMAIER Erfahrungen mit Enoxaparin i.v. Zusammenfassung 20 In der Kardiologie wurde auch Enoxaparin intravenös eingesetzt. RABAH et al. prüften die Wirksamkeit einer Enoxaparin-Monotherapie bei Patienten mit stabiler Angina pectoris und elektiver PTCA [15]. 60 Patienten erhielten randomisiert entweder eine Bolus- Gabe Enoxaparin (1mg/kg KG) oder UFH ( I.E.). 40% der UFH-Patienten erhielten weitere Bolus-Gaben, um eine geforderte ACT (activated Clotting Time) von mehr als 300 Sekunden vor PTCA zu erreichen. Die PTCA mit Dilatation wurde als erfolgreich definiert, wenn die Stenose die Gefäßdurchmesser nach Dilatation um weniger als 35% reduzierte. Es ergaben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen; die Erfolgsrate für die mit Enoxaparin behandelten Patienten betrug 97% bzw. 93% für das UFH-Kollektiv. Auch bezüglich der unerwünschten Ereignisse wie schwerwiegende Blutung, Ischämie oder vaskuläre Komplikation gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen. Die Prophylaxe mit NMH erwies sich als ebenso effektiv wie die UFH-Gabe, obwohl die Thrombin-Hemmung (aptt) bei gleicher Anti- Xa-Hemmung geringer war. Auch in Kombination mit einem GPIIb/IIIba- Antagonisten konnte die Wirksamkeit von Enoxaparin belegt werden. In Kombination mit Abciximab zeigte Enoxaparin in den Studien Nice 1 und 4 [10] eine gute Wirksamkeit bei PTCA-Patienten bei gleichzeitig niedriger Rate von Blutungs- oder Ischämiekomplikationen. Verwendet wurden Dosierungen von 1,0 mg/kg KG bzw. 0,75 mg/kg KG. Als effektiv und sicher zur Thromboseprophylaxe bei PTCA erwies sich auch die niedrig dosierte Bolus-Gabe Enoxaparin (0,5 mg/kg KG) in Kombination mit Eptifibatid [6]. Insgesamt erscheint die intravenöse Gabe von NMH bei Patienten mit unterschiedlichen Krankheitsbildern der subkutanen Applikation gleichwertig. Als künftige Indikation ist die Bolus-Behandlung bei PTCA und die i.v.-gabe bei speziellen Situationen auf der Intensivstation denkbar. Die Diskussion um die optimale Dosierung bei unterschiedlicher Begleitmedikation scheint noch nicht abgeschlossen zu sein; zudem müssen in weiteren randomisierten Studien an größeren Patientenkollektiven die vorliegenden Daten bestätigt werden. Vorteilhaft ist sicherlich, dass unter NMH kein Monitoring durchgeführt werden muss und fixe Bolus-Gaben eine Dosisadaptation ersparen. Literatur [1] Anastassiades E, Ireland H, Flynn A, Lane DA, Curtis JR: A low-molecular-weight heparin (Kabi 2165, 'Fragmin') in repeated use for haemodialysis: prevention of clotting and prolongation of the venous compression time in comparison with commercial unfractionated heparin. Nephrol Dial Transplant 5 (2) (1990) [2] Bacher P, Welzel D, Iqbal O, Hoppensteadt D, Callas D, Walenga JM, Fareed J: The thrombolytic potency of LMW-heparin compared to urokinase in a rabbit jugular vein clot lysis model. Thromb Res. May 1; 66 (2 3) (1992) [3] Borm JJ, Krediet R, Sturk A, Ten Cate JW: Heparin versus low molecular weight heparin K 2165 in chronic hemodialysis patients: a randomized cross-over study. Haemostasis 16 Suppl 2 (1986) [4] Bratt G, Tornebohm E, Lockner D, Bergstrom K: A human pharmacological study comparing conventional heparin and a low molecular weight heparin fragment. Thromb Haemost Apr 22; 53 (2) (1985) [5] Briel RG, Zielke E, Zwirner M: Untersuchungen zur Korrelation anti-faktor Xa-Aktivität von niedermolekularem Heparin (Fragmin SSHOR) und der aktivierten Vollblutgerinnungszeit im AC-Tester. Ärztl. Lab. 33 (1987)

6 [6] Choussat R, Montalescot G, Collet JP, Vicaut E, Ankri A, Gallois V, Drobinski G, Sotirov I, Thomas D: A unique, low dose of intravenous enoxaparin in elective percutaneous coronary intervention. J Am Coll Cardiol Dec 4; 40 (11) (2002) [7] Hainer JW, Sherrard DJ, Swan SK, Barrett JS, Assaid CA, Fossler MJ, Cox DS, Williams RM, Pittenger AL, Stephenson CA, Hua TA: Intravenous and subcutaneous weight-based dosing of the low molecular weight heparin tinzaparin (Innohep) in end-stage renal disease patients undergoing chronic hemodialysis. Am J Kidney Dis Sep; 40 (3) (2002) [8] Hull RD, Raskob GE, Pineo GF, Green D, Trowbridge AA, Elliott CG, Lerner RG, Hall J, Sparling T, Brettell HR, et al.: Subcutaneous low-molecular-weight heparin compared with continuous intravenous heparin in the treatment of proximal-vein thrombosis. N Engl J Med Apr 9; 326 (15) (1992) [9] Kaiser B, Kirchmaier CM, Breddin HK, Fu K, Fareed J: Preclinical bio-chemistry and pharmacology of lowmolecular weight heparins in vivo-studies of venous and arterial thrombosis. Semin Thromb Hemost 25 Suppl 3 (1999) [10] Kereiakes DJ, Grines C, Fry E, Esente P, Hoppensteadt D, Midei M, Barr L, Matthai W, Todd M, Broderick T, Rubinstein R, Fareed J, Santoian E, Neiderman A, Brodie B, Zidar J, Ferguson JJ, Cohen M: NICE 1 and NICE 4 Investigators. National Investigators Collaborating on Enoxaparin. Enoxaparin and abciximab adjunctive pharmacotherapy during percutaneous coronary intervention. J Invasive Cardiol Apr; 13 (4) (2001) [11] Kereiakes DJ, Kleiman NS, Fry E, Mwawasi G, Lengerich R, Maresh K, Burkert ML, Aquilina JW, DeLoof M, Broderick TM, Shimshak TM: Dalteparin in combination with abciximab during percutaneous coronary intervention. Am Heart J Mar; 141 (3) (2001) [12] Kirchmaier CM, Lindhoff-Last E, Rübesam D, Scharrer I, Vigh Z, Mosch G, Wolf H, Breddin HK: Regression of deep vein thrombosis by i.v.-administration of a low molecular weight heparin-results of a pilot study. Thromb Res Mar 1; 73 (5) (1994) [13] Kirchmaier CM, Wolf H, Schafer H, Ehlers B, Breddin HK: Efficacy of a low molecular weight heparin administered intravenously or subcutaneously in comparison with intravenous unfractionated heparin in the treatment of deep venous thrombosis. Certoparin-Study Group. Int Angiol Sep; 17 (3) (1998) [14] Prandoni P, Lensing AW, Buller HR, Carta M, Cogo A, Vigo M, Casara D, Ruol A, ten Cate JW: Comparison of subcutaneous low-molecular-weight heparin with intravenous standard heparin in proximal deep-vein thrombosis. Lancet Feb 22; 339 (8791) (1992) [15] Rabah MM, Premmereur J, Graham M, Fareed J, Hoppensteadt DA, Grines LL, Grines CL: Usefulness of intravenous enoxaparin for percutaneous coronary intervention in stable angina pectoris. Am J Cardiol Dec 15; 84 (12) (1999) [16] Roder JD, Weber R, Adolf J, van de Flierdt: Niedermolekulares Heparin (LMWH Kabi-2165) zur Thromboembolieprophylaxe in der viszeralchirurgischen Intensivmedizin. Intensivbehandlung 4 (1988) [17] Schrader J, Stibbe W, Armstrong VW, Kandt M, Muche R, Kostering H, Seidel D, Scheler F: Comparison of low molecular weight heparin to standard heparin in hemodialysis/hemofiltration. Kidney Int Apr; 33 (4) (1988) [18] Verstraete M, Zoldhelyi P: Novel antithrombotic drug. Drugs Jun; 49 (6) (1995) PD Dr. med. C.M. Kirchmaier Dr. med. R. Mahnel Deutsche Klinik für Diagnostik GmbH Fachbereich Angiologie und Hämostaseologie Aukammallee Wiesbaden 21