ANTITHROMBOTISCHE THERAPIEN

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1 ANTITHROMBOTISCHE THERAPIEN Update H. Ramschak Klinisches Institut für Medizinische und Chemische Labordiagnostik Medizinische Universität Graz

2 VENÖSE THROMBOEMBOLIEN SOZIALMEDIZINISCHE BEDEUTUNG Österreich tödliche PAE / Jahr nicht tödliche PAE / Jahr ca 1,7 Mill. chronische Venenerkrankungen % postthrombotisches Syndrom 2-10 % Ulzerationen Behandlungskosten: ca ( 1 Mill. ATS ) / venöser Thromboembolie Frühpensionierungen: ca 7,5 Jahre früher

3 ANTITHROMBOTISCHE THERAPIE THROMBOZYTENFUNKTIONSHEMMUNG * ASS * GP IIb / IIIa - Antagonisten ANTIKOAGULATION ( Hemmung der Fibrinbildung ) * UF - Heparine hochdosiert i.v. (APTT) hochdosiert s.c. (APTT) * NM Heparin * Pentasaccharide * Coumarine * Direkte Thrombininhibitoren Oral (Ximelagatran) Parenteral (Hirudin)

4 ANTITHROMBOTISCHE WIRKUNG Herzhöhlen arteriell venös Herzklappen UFH (APTT) Coumarin NMH +? + *) + ASS + nein!!! *) Coronarien: Instabile AP, nicht - transmuraler Myokardinfarkt

5 ROUTINE PROPHYLAXE MIT NM - HEPARIN Indikation: Ab dem 14. Lj. (Deutsche Ges. f. Chir., 1995) Beginn: präoperativ (12 Std. 1x1 oder 2 Std. 1x 1/2) NM - Heparin: Lovenox mg 1 x tgl. s.c. Fragmin E 1 x tgl. s.c. Sandoparin 3000 E 1 x tgl. s.c. Fraxiparin 0,3 ml 1 x tgl. s.c. Clivarin 0,25-0,6 ml 1 x tgl. s.c. Ivor 2500 / 3500 E 1 x tgl. s.c. = prophylaktische Dosierung! Laborkontrolle: Gerinnung: nein Blutbild: Tag 0-14 (?) Ende: Vollständige Mobilisation Derzeit Tendenz zur längeren Verabreichung Höhere Dosierung: evt. bei Adipositas und Kumulation von Risikosituationen

6 HEPARIN - INDUZIERTE THROMBOPENIEN Typ I Häufigkeit: ca 1% Auftreten: Tag Thrombozyten: > Anstieg unter Heparin klinisch irrelevant Typ II Häufigkeit: << 1 %O (- 1 % (??)) NMH <<< UFH Auftreten: (1. -) Tag Thrombozyten: Abfall um über 50 % des Ausgangswertes Klinik: White Clot - Syndrom, Blutungen Letalität bis 30 %! Therapie: jedes Heparin absetzen Alternative: Heparinoide ( Orgaran R ) i.v. / s.c. r-hirudin ( Refludan R ) i.v.

7 UF - HEPARIN (hochdosiert i.v., APTT) = therapeutische Dosierung Wirkung: AT / Heparinkomplex Anti - Xa und anti - IIa - Wirkung Indikation: wirksam in allen Kreislaufabschnitten! Dosierung: Bolus 5000 E i.v. Perfusor ca E / Std. i.v. cave: intermittierend i.v. (Bltg!) APTT / TZ ca 1,5-2 - fach verlängert Perioperativ: individuell (Rücksprache!!!) 4-6 Std präop. ca E / Std. Laborkontrolle: APTT / TZ (verpflichtend!) Blutbild Tag 0-14 (?) Antidot: Protaminsulfat / -chlorid 1% 2 - max. 4 ml lgs. i.v. cave Thr.- pathie durch Überdosierung

8 THERAPIE MIT NM - HEPARINEN NM - Heparine: Lovenox: 1 mg / kg KG 2 x tgl. s.c. 1,5 mg / kg KG 1 x tgl. s.c. Fragmin: 200 E / kg KG 1 x tgl. s.c. 100 E / kg KG 2 x tgl. s.c. Sandoparin: 8000 E 2 x tgl. s.c. Fraxiparin: 0,4-0,9 ml (kg) 2 x tgl. s.c. Clivarin: 0,5-0,9 ml (kg) 2 x tgl. s.c. = therapeutische Dosierung! Laborkontrolle: Gerinnungskontrolle: nein Blutbild Tag 0-14 (?) Antidot: Protaminsulfat / -chlorid 1% 2 - max. 4 ml lgs. i.v.

9 ANTITHROMBOTISCHE THERAPIE IN DER SCHWANGERSCHAFT UND POSTPARTAL Venöse Thromboembolieprophylaxe NM - Heparin ( sorgfältige Überwachung ) UF - Heparin s.c. (???) Beginn? (Individuell nach Anamnese) Einschließlich der 6. Woche postpartal Für Kind in SS und Stillperiode unbedenklich

10 ANTITHROMBOTISCHE THERAPIE IN DER SCHWANGERSCHAFT UND POSTPARTAL Künstliche Herzklappen / VHF OAK: Fachinformation: In SS nicht erlaubt!!! 3 Monate Kontrazeption nach letzter Dosis! Stillen möglich Kind: 1 mg Vitamin K 1 / Woche p.o. empf. UFH: Hochdosiert s.c. (APTT); dzt. kein Hersteller NMH: In therapeutischer Dosierung s.c. (2 x tgl.) (??) ASS: Evt. in Kombination Postpartal: OAK (1 mg Vitamin K / Woche p.o. für Kind)

11 NM - Heparin / UF - Heparin i.v. (APTT) Stand: September 2003 Indikationen NM - Heparin UF - Heparin Therapie TVT Instabile AP Nicht - transmuraler Myokardinfarkt Hämodialyse u.ä. Venöse Thromboembolie - Katheterintervention (PTCA, PTA) Instabile PAE Lysetherapie (parallel) Offene Herzchirurgie prophylaxe DIC (wenn Heparin indiziert) < Künstl. Herzklappen? < Myokardinfarkt? < Vorhofflimmern? Stabile PAE <

12 COUMARINE Wirkung: Vitamin K - Mangel (F. II, VII. IX, X) Indikation: wirksam in allen Kreislaufabschnitten Kontraind.: Blutung, compliance - Mangel,... Laborkontrolle: Thrombotest R / Hepatoquick R (!!) vs PZ aus Venen- oder Kapillarblut Therapeutischer Bereich: INR: 2,0-4,0 (TT: 15-5 % HQ: %) verpflichtend Dosierung: initial: Tag 1: 3 Tabl. Tag 2: 2 Tabl. Tag 3: 1 Tabl. anschl.: nach TT / Hepatoquick (PZ) Beendigung: absetzen Perioperativ: Indikation: Heparin hochdosiert oder NM - Heparin überlappend OP - Tgl.: PZ > 60 % (= Normotest) (TT nicht geeignet) Zahnextraktion: INR 2 (= 15% TT; = 25% HQ = % PZ)

13 COUMARINE (Marcoumar, Sintrom, Warfarin) Dauer: * Mindestens 3-6 ( -12) Monate * lebenslang längerfristig mit ca 2 - jährlicher Reevaluation : Paraneoplastisch / keine kurative Therapie nach Schweregrad des Erstereignisses nach Rezidiv Antiphospholipid - Antikörper Alternative: Prophylaxe mit NM - Heparin bei KI für OAK bei TVT / PAE - Rezidiven unter OAK im therap. Bereich Antidot: Vitamin K p.o.: Std. i.v.: 6-12 Std. (ki!!) Prothrombinkomplex: sofort (cave NW, Preis) Präoperativ: Prothrombinkomplex und Vitamin K (HWZ)! Alternative Prophylaxe!

14 BLUTUNGEN * im therapeutischen Bereich * Blutungsneigung steigt signifikant mit Dosiserhöhung * meist Begleiterkrankung (Ulcus ventriculi, art. Hypertonie etc.) UF - Heparin: schwere Blutung ~ 2 % / Behandlung NM - Heparin: schwere Blutung ~ 1 % / Behandlung *) Coumarine: schwere Blutung ~ 1 % / Behandlungsjahr < 40 J.: 0,6 % / J. ~ 65 J.: 2 % / J. > 70 J.: 3 % / J. *) therapeutische Dosis!

15 OAK PERIOPERATIV bei KÜNSTLICHEN HERZKLAPPEN und bei VORHOFFLIMMERN (Hausrezept, keine Empfehlung!) OAK OAK absetzen (ausschleichen nicht erforderlich) (Konakion KD 10 mg tgl. an 3 Tagen?) NM - Heparin in therapeutischer Dosierung? (letzte Dosis 12 Std. präoperativ) OP, wenn PZ (oder Normotest) > 60 % (ZNS: >70 %) (APTT normal, Thrombozyten normal) Postoperativ, wenn chirurgischerseits gestattet Wiedereinleitung der OAK (Indikation überprüfen!) (Tag 1: 3, Tag 2: 2, Tag 3: 1 Tabl. Tag 4: TT - oder Hepatoquick - Kontrolle) NMH weiter! (1. Dosis 6-8 Std. postoperativ) NMH absetzen, wenn OAK 2-3 Tage lang im therapeutischen Bereich

16 THERAPEUTISCHE BEREICHE DER ORALEN ANTIKOAGULATION INR 3-4 (TT: 10-5 %, HQ: %): Künstliche Herzklappen Rezidivierende periphere Embolien Rezidivierende PAE Rezidivierende TVT Bein / Becken Z.n. TVT mit atypischer Lokalisation (Mesenterialvenen, Hirnsinus etc.) INR 2-3 (TT: %, HQ: %): alle anderen Indikationen PS: Coagucheck R misst mit Hepatoquick-, nicht mit TT - Reagenz!

17 ASS / NSAR / CLOPIDOGREL Wirkung: Plättchenadhäsions- / - aggregationshemmung Niedrigste gesicherte Dosierung von ASS: KHK: 100 mg / d PAVK: 200 mg / d Cer.VI: (- 500) mg / d Perioperativ: evt. 3 ( - 7) Tage praeop. absetzen Alternative? (Blutungszeit evt. forensisch) Antidot: Thrombozytenkonzentrate Versuch mit Cyklokapron oder Trasylol

18 ASS / NSAR / Clopidogrel und OPERATIONTAUGLICHKEIT (Kein Gerinnungstest! Anamnese!!!) 300 ASS - Thrombozyten Gesunde Thrombozyten Thr Tag ASS

19 ANTITHROMBOTISCHE THERAPIEN ZUKUNFT Pentasaccharide: Ausschließliche axa - Wirkung (Arixtra R ) Signifikante Senkung der TVT / PAE - Häufigkeit gegenüber NMH (Vergleichbarkeit der Studien?) Indikationen: TEP (Knie, Hüfte) Hüftgelenkfrakturen Erhöhte Blutungsneigung (?) Kein Antidot Keine HIT II (?) Synthetische Herstellung ( Kein Schwein pro Dosis ) Orale Thrombin - Inhibitoren: (Ximelagatran, 2 x 1 Gabe p.o. Exanta R ) Keine Labor - Kontrolle (TT / HQ oder Thr.) Erfolgverprechende Datenlage Dzt keine Daten über Langzeitbehandlung

20 NMH und Pentasaccharide Vergleich Pentasaccharide NMH Herkunft Vollsynthetisch Zusammensetzung Schweinedarmmucosa Polysaccharidgemisch Chemische Einzelsubstanz Molekulargewicht 1728 Dalton 5 Saccharide Dalton Saccharide Wirkungsweise Hochselektive Hemmung des Faktor Xa Hemmung mehrerer Faktoren (Xa > IIa > IXa) Halbwertszeit Std. Ca. 4 Std. HIT Reagiert nicht mit PF4 Bisher keine beobachtet Reagiert mit PF4 HIT möglich Walenga JM, Thromb. Res. 1997

21 Pentasaccharide NNT/NNH Studie Behandlung TVT Große Blutung Blutungs index >2 1 Pentamaks Elektiv Knie 2,5 F 6h postop 2x30 E 12-24h postop Penthifra Akut Hüfte 2,5 F 6h postop 1x40 E 12h präop 9 NS NS 3 Ephesus Elektiv Hüfte 2,5 F 6h postop 1x40 E 12 präop 20 NS, 77 NS, 88 4 Pentathlon Elektiv Hüfte 2,5 F 6h postop 2x30 E 12-24h postop NS, 50 NS, 125 NS, Bauer, NEJ Eriksson, NEJ Lassen, Lancet Turpie, Lancet 2002

22 PENTASACCHARIDE Zusammenfassung I Zulassung: Phase III: Wirksamkeit: Orthopädie, Unfallchirurgie Angiologie, Kardiologie Gut Vorteil: Kein Monitoring (?) Keine Interaktionen Keine HIT

23 PENTASACCHARIDE Zusammenfassung II Gefahr: Blutung Kontraindikation: Spinal - Epiduralanästhesie Akute bakterielle Endokarditis GFR < 30 HIT II Thrombopenien Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko Schwangerschaft, Stillzeit Nachteil: Kein Antidot

24 XIMELAGATRAN Direkte Hemmung von Thrombin Orale Gabe Fixe Dosis: 2 x 1 tgl. Deaktivierung von freiem + fibringebundenem Thrombin Rasche Resorption Melagatran

25 Orthopädie Studie Design Dauer TVT Blutung Tage 1 Knie/ Hüfte METH RO III 2788 Pat. DB, rand. versus Lovenox NS NS 2 Kniearthroskopie 675 Pat. DB, rand. Versus Warfarin 7 12 NS NS 1 Eriksson, Thromb Haemost. 2001, Suppl. July 2 Francis, Thromb Haemost. 2001, Suppl. July

26 TVT Studie Design Dauer (Tage) Blutung Endpunkt Throm bus - größe 1 THRIVE I Offen, rand. 14 TVT- Therapie 295 Pat. Versus Dalteparin / Warfarin NS NS 1 Eriksson, Thromb Haemost. 2001, Suppl. July

27 Zusammenfassung Ximelagatran Vergleichbarkeit mit Coumarin erscheint gegeben Vorteil: Kein Monitoring (?) Unabhängig: LPS, Vitamin K, Diät, CYP 45 Nachteil: Leberenzyme (?) Kein Antidot Compliance (?)

28 Antithrombotika Monitoring Antidot Substanz Hirudin Monitoring 0 Antidot 0 ASS Penta saccharide (DDAVP?) 0 Ximelagatran 0 0

29 DEUTSCHE GESELLSCHAFT FÜR ANÄSTHESIE UND INTENSIVMEDIZIN Leitlinie: Rückenmarksnahe Regionalanästhesie Stand: Mai 2003 ( Empfohlene Zeitintervalle UFH Vor Punktion / Katheterentfernung 4 Std. Nach Punktion / Katheterentfernung 1 Std. NMH proph. 12 Std. 1 Std. NMH therap. 24 Std. 2 4 Std. Fondaparinux * 24 Std. 2 4 Std. Hirudin 12 Std. 2 4 Std. ASS / NSAR > 2 Tage Sofort Clopidogrel > 7 Tage Sofort Ticlopidin > 10 Tage Sofort * Bei normaler Nierenfunktion

30 Aufklärung und Dokumentation der Aufklärung Antithrombotische Therapie Blutung Thrombose Rechtsprechung: Eine nicht dokumentierte Aufklärung hat nicht stattgefunden. OGH 1999: Der Vorwurf einer unterlassenen Aufklärung führt zur Beweislastumkehr. Die Ärztin / der Arzt muss beweisen, dass die Aufklärung stattgefunden hat! OGH 2000: Erweiterte Aufklärung : Aufklärung über evt. Schaden, der aus dem Nicht - Befolgen der ärztlichen Empfehlung resultiert (Anlassfall Mb. Sudeck)