Pharmakologie des Zentralen Nervensystems 5: ADHS, Gehirndoping, Sucht- und Rauschmittel

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1 Pharmakologie des Zentralen Nervensystems 5: ADHS, Gehirndoping, Sucht- und Rauschmittel Ralf Stumm Institut für Pharmakologie und Toxikologie Drackendorfer Straße Jena Ralf.Stumm@med.uni-jena.de

2 10. Aufmerksamkeitsdefizit/ Hyperaktivitätsstörung (ADHS) Aufmerksamkeitsdefizit/ Hyperaktivitätsstörung = ADHS Häufigste mit Psychopharmaka behandelte Störung bei Kindern und Jugendlichen. Kennzeichen: - motorische Hyperaktivität (Zappeligkeit), - Impulsivität (Herausplatzen von Antworten), - Aufmerksamkeitsdefizit (Flüchtigkeitsfehler) Pharmakologische Behandlung mit amphetaminähnlichen Substanzen: - Methylphenidat (= 1. Wahl) - DL-Amphetamin (Amphetamin-Racemat; wenn Methylphenidat nicht wirkt) oder mit einem SNRI (zentral wirksame indirekte Sympathomimetika): - Atomoxetin (wenn amphetaminähnliche Substanzen nicht wirken oder kontraindiziert sind) - Reboxetin (nicht bei Kindern, off-label Einsatz bei Erwachsenen zur Leistungssteigerung) Die Pharmakotherapie der ADHS muss in psychoedukative Maßnahmen eingebettet sein!

3 10.1 Struktur von amphetaminähnlichen Substanzen Monoamine Dopamin Amphetaminähnliche Stimulantien Amphetamin Noradrenalin Methamphetamin Adrenalin MDMA (Methylendioxymethamphetamin) Ecstasy Serotonin Methylphenidat (Ritalin) Phenylethylamin

4 10.2 Amphetamin/ Methamphetamin Das Fehlen der Hydroxyl-Gruppen führt (verglichen mit den Catecholaminen) zu höherer Lipophilie (-> zentrale Wirkung!). Die α-methylgruppe bedingt, dass beide Substanzen nicht durch MAO abgebaut werden. α α Amphetamin Methamphetamin Wirkungsmechanismus Wachheit und Aufmerksamkeit werden gesteigert, Hunger und Müdigkeit werden unterdrückt. Auch: Euphorisierung (Dopamin), Antriebssteigerung (Noradrenalin). Gefahr von Missbrauch, psychischer Abhängigkeit und Vergiftung (Psychosen, Krampfanfälle). Neuroleptika helfen gegen Psychose und Harnansäuerung (NH 4+ CL - ) unterstützt Ausscheidung der Amphetamine. Amphetamine werden über die Noradrenalin- und Dopamin-Transportproteine in der Plasmamembran und den synaptischen Vesikeln aufgenommen. Es kommt zur nicht-exozytotischen Freisetzung von Noradrenalin und Dopamin durch Umkehrung des Transportvorgangs.

5 10.3 ADHS Methylphenidat ist Mittel erster Wahl zur Behandlung der ADHS. Es hemmt die Noradrenalin- und Dopamintransporter -> längere Wirkung der Monoamine. Nicht-exozytotische Freisetzung von Monoaminen wird nicht berichtet (Mechanismus ist leicht anders als der von Amphetamin). Der Wirkungsmechanismus von Kokain ist hingegen ähnlich! Methylphenidat Nebenwirkungen: Appetitstörung, abdominelle Beschwerden, Kopfschmerzen Schwindel, Bluthochdruck, Tachyarrythmien. Gefahr des Missbrauchs (z.b. Schnupfen von zerriebenen Tabletten) und der psychischen Abhängigkeit. Wechselwirkungen: mit Antidepressiva, Antiepileptika, Neuroleptika und Gerinnungshemmern Ich bin ein Zombie, und ich lerne wie eine Maschine. Ritalin macht leistungsfähig. Experten sagen, das Medikament sei eine Gefahr für die Gesundheit und unser Bildungssystem. Ein Selbstversuch. Die Zeit Online,

6 10.4 Atomoxetin Atomoxetin wirkt als selektiver Noradrenalin Wiederaufnahme Inhibitor (SNRI). Anders als Methylphenidat wirkt es nicht auf Dopamintransporter. Euphorisierung wird nicht berichtet. Es treten ähnliche unerwünschte Wirkungen wie bei Methylphenidat auf. Es wird auf die Gefahr von Suiziden und gesteigerter Aggressivität hingewiesen. Atomoxetin wirkt nicht antidepressiv (anders als Reboxetin). Atomoxetin wird von Erwachsenen zur Steigerung der kognitiven Leistungsfähigkeit eingesetzt (off-label).

7 10.5 Modafinil Modafinil verstärkt alpha-1-adrenerge Effekte im ZNS (keine periphere sympathomimetische Wirkung). Der genaue Wirkungsmechanismus ist unklar. Zugelassen zur Behandlung von Narkolepsie wird es zur Steigerung geistiger Leistungsfähigkeit eingesetzt ( Professor s little helper ). Es wirkt induzierend auf CYP1A2, 2B6, 3A4 und hemmend auf 1C9. Beim gleichzeitigen Gebrauch oraler Kontrazeptiva ist Vorsicht geboten: Präparate sollten mindestens 0,05 mg Ethinylestradiol enthalten. 100 Milligramm Arbeitswut. Der Wirkstoff Modafinil soll Narkoleptiker vor ihren gefährlichen Schlafattacken schützen. Doch Gesunde missbrauchen das Mittel zum Wachwerden. Ein Selbstversuch. Die Zeit Online Barbara Sahakian & Sharon Morein-Zamir (2007): Professor's little helper. Nature 450, doi: / a; Published online 19 December 2007

8 11. Ess-Störungen Bei persistierenden Srörungen des Essverhaltens werden unterschieden: - Anorexia nervosa (AN, 0,3% 0,7%) Selbst herbeigeführter Gewichtsverlust, BMI < 17,5. Asketisches Essverhalten, Sport - Bulimia nervosa (BN, 1,5% 2,5%) Essattacken mit hochkalorischem Essen gefolgt von Erbrechen und/oder Abführmittelgebrauch. Es kann Unter- oder Übergewicht bestehen. Von AN oder BN sind überwiegend Frauen betroffen (Prozentangaben sind für Frauen) - Adipositas (betrifft 15% - 20% der Erwachsenen und 4% - 8% der Kinder) Verursacht durch dauerhafte Zufuhr von zu vielen Kalorien, aber auch durch Psychopharmaka (z.b. Amitryptilin, Doxepin, Maprotilin, Mirtazapin, Imipramin Trimipramin, Lithium, Valproat, Clozapin, Olanzapin)

9 11.1 Ess-Störungen: Pharmaka Das Essverhalten wird über hypothalamische Neurone reguliert. Beteiligte Transmitter sind u.a. Serotonin (-> 5-HT 2c wirkt appetitsenkend), NPY, Endocannabinoide Für Bulimie liegen Studien vor, die die Wirksamkeit von Fluoxetin (SSRI) belegen. Für Anorexie gibt es keine belegte pharmakologische Therapie. Bei Adipositas mit einem BMI > 30: - Orlistat (ein Hemmer gastrischer und pankreatischer Lipasen) UAW: gastrointestinal (z.b. Fettstühle) - Sibutramin (ein Noradrenalin/ Serotonin Rückaufnahmehemmer) erhöht das Sättigungsgefühl und den Energiverbrauch durch gesteigerte Thermogenese. Die Zulassung ruht wg. kardiovaskulärer NW - Rimonabant (ein Antagonit am CB1 Cannabinoid-Rezeptor) Zulassung ruht wegen erhöhter Suizidrate.

10 11.2 Angst- und Zwangsstörungen (1) Angststörungen (Lebensprävalenz 15%): Übertriebene unrealistische Ängste mit vegetativen und psychischen Symptomen. - Generalisierte Angststörung (Sorgen und Ängste vor Zukünftigem lähmt den Patienten) - Panikstörung (plötzlich auftretendes extremes Angstgefühl, kein Grund erkennbar) - Bei phobischen Störungen wird die angstauslösende Situation gemieden (z.b. soziale Phobie). Pharmakotherapie der generalisierten Angst- und Panikstörung: Bei akuter Panikattacke und eventuell am Therapiebeginn einer generalisierten Angststörung Benzodiazepin mit mittlerer oder langer T 1/2 (z.b. Diazepam). Vorteil: gute psycho-vegetative Entkopplung Nachteil: Suchtauslösende Wirkung! Zur Therapie deshalb: - SSRI (z.b. Citalopram), SNRI (Venlafaxin) - nicht-selektive-monoamin-rückaufnahme Inhibitoren (Clomipramin, Imipramin) - Buspiron (5HT 1A -Agonist)

11 11.3 Angst- und Zwangsstörungen (2) Bis zum Wirkungseintritt des Antidepressivums oder von Buspiron (mehrere Wochen!) muss gegebenenfalls mit Benzodiazepin überbrückt werden. Cave: - Unter SSRI kann es vermehrt zu Suizidgedanken kommen. Dann keine Dosiserhöhung und kein abruptes Absetzen. - Clomipramin ist bei ängstlich agitierter Depression nicht zu verwenden (-> genaue Diagnosestellung) Buspiron: ein 5-HT 1A -Agonist (relativ neues Anxiolytikum) 5-HT 1A ist ein G i -gekoppelter Rezeptor, der hemmend auf die Serotoninfreisetzung wirkt. -> die bei Angststörungen erhöhte Serotoninfreisetzung wird normalisiert. Vorteile: keine Sedierung, keine Muskelrelaxierung, keine Epilepsiewirkung. keine Abhängigkeit. Nachteil Langsamer Wirkungseintritt UAW: Kopfschmerzen, Schwindel, Nervosität, Übelkeit

12 11.4 Angst- und Zwangsstörungen (3) Pharmakotherapie von phobischen Störungen (insbesondere soziale Phobie) - SSRI - Venlafaxin (SSNRI) - MAO-Inhibitor Moclobemid Begleitend muss eine Verhaltenstherapie durchgeführt werden. Zwangsstörung: Es dominieren zwanghafte Handlungen (z.b. zwanghaftes Putzen) oder zwanghafte Gedanken (z.b. der Herd ist an obwohl bereits zweimal kontrolliert wurde). Pharmakotherapie ist schwierig. -Clomipramin -SSRI

13 12. Substanzmissbrauch (1): physische Abhängigkeit Benzodiazepine: -Wirkung: GABA A Rezeptoren -Abhängigkeit: physisch (++), psychisch (++), Toleranz (++) -Besonderheit: Anxiolytische Wirkung, die Umwelt verliert bedrohlichen Charakter Gehören zu den Mitteln, die am häufigsten Arzneimittelabhängigkeit erzeugen Alkohol: -Wirkung: vermutlich Stärkung der GABA-Wirkung am GABA A Rezeptor -Abhängigkeit: physisch (+++), psychisch (++), Toleranz (++) -Besonderheit: Dämpfung und Anregung/Euphorie möglich (Dosisabhängigkeit) Anhaltender Missbrauch verursacht schwere körperliche Schäden Opioide (Morphin, Heroin): - Wirkung: µ-opiatrezeptor -Abhängigkeit: physisch (+++), psychisch (+++), Toleranz (+++) -Besonderheit: Starke Stimulation des dopaminergen Belohnungszentrums (Euphorie) führt zu bleibendem Suchtgedächtnis. Entzug produziert starke physische Symptome

14 12. Substanzmissbrauch (2): psychische Abhängigkeit Cocain: -Wirkung: Noradrenalin/Dopamin-Rückaufnahmehemmung -Abhängigkeit: physisch (+), psychisch (+++), Toleranz (+) -Besonderheit: Stimulation, Euphorie, Halluzinationen Amphetamine (Amphetamin, Methamphetamin, Methylphenidat): -Wirkung: Entleerung der Monoaminspeichervesikel -Abhängigkeit: physisch (+), psychisch (++), Toleranz (+++) -Besonderheit: ähnlich dem Cocain aber weniger Euphorie

15 12. Substanzmissbrauch (3): geringe Abhängigkeit Cannabis: -Wirkung: CB1-Rezeptoren -Abhängigkeit: physisch (0), psychisch (+), Toleranz (+) -Besonderheit: Abhängigkeitsproblematik ist gering ausgeprägt; therapeutischer Einsatz soll ermöglicht werden (Gesetzesänderung beabsichtigt, Stand August 2010) Halluzinogene (LSD, Psilocybin, Mescalin): -Wirkung: 5HT-2A-Rezeptoren -Abhängigkeit: physisch (0), psychisch (+), Toleranz (+++) -Besonderheit: z.t. massive Sinnestäuschungen