Die renale Anämie beginnt bereits in einem Stadium 3 der CKD (Chronic Kidney

Transkript

1 Die Anämie in CKD 5D Patienten und die Dialyse- Effektivität- das AENEAS- Register Hintergrund: Die renale Anämie beginnt bereits in einem Stadium 3 der CKD (Chronic Kidney Disease) nach K/DOQI (GFR ml/min). Ist in diesem Stadium die parenterale Substitution von Eisen und Vitaminen (B12 und Folsäure) in den meisten Fällen ausreichend, führt die zunehmende Synthesereduktion von Erythropoietin jedoch zu einem hämopoetisch wirksamen Mangel dieses für die Blutbildung wichtigen Hormons. Seit den 80-er Jahren des letzten Jahrhunderts ist es möglich, rekombinantes humanes Erythropoietin zu substituieren und somit der progressiven Anämie entgegenzuwirken. Mit Beginn der Dialysepflicht (CKD 5D, Chronic Kidney Disease Stadium 5 Dialyse) werden neben dem absoluten Mangel an Erythropoietin weitere Faktoren für die Beherrschung der renalen Anämie relevant. Die Adäquatheit der Dialysetherapie mit einer ausreichenden Entfernung von Urämietoxinen rückt in den Vordergrund der Betrachtung, die Beachtung des Eisen- und Vitaminstoffwechsels steht weiterhin außer Frage. Die European Best Practice Guidelines der EDTA- ERA [ ] geben Auskunft über die wesentlichen Laborparameter. Dialysequalität und quantität lassen sich auch 60 Jahre nach der ersten Hämodialysetherapie schwer beurteilen. Mortalität, Morbidität, Hospitalisierungshäufigkeit, positive Beeinflussung einer Hypertonie und/oder des Kalzium- Phosphatstoffwechsels, der Ausgleich der renale Azidose und der Erhalt der Natrium- Kalium- Homöostase, Verhinderung einer Katabolie, Normalisierung des Hydratationsstatus, Verhinderung hypotensiver Episoden, Übelkeit, Erbrechen 1

2 während der Dialysesitzung sind klinische Parameter einer individuell ausgewogenen Dialysetherapie. Voraussetzungen zum Erreichen dieser Ziele sind zum Beispiel der Einsatz biokompatibler Membranen, ultrapuren Dialysewassers, angepasster Dialysezeit und der individuelle Einsatz von Biofeedback- Systemen. Mit Einführung der Maßzahl für die Dialysedosis single pool kt/v (kt/v= -ln(r-0,008 * t) + (4-3,5 * R) * UF/W) eröffnete sich die Möglichkeit der simplen Beurteilung der Dialyseeffektivität. Für die low flux Dialyse scheint ein derartiger Parameter gerechtfertigt. Mit der Entwicklung von hoch aufgeschlossenen Membranen (high flux Membranen; Siebkoeffizient für beta-2-mikroglobulin >/= 0,6) und der Kombination von diffusiven (Dialyse) und konvektiven (Filtration) Verfahren (online Hämodiafiltration) wurde das Spektrum der entfernbaren Urämietoxine dramatisch erweitert. Inwieweit kt/v diese Verfahren noch ausreichend beschreiben kann, sei dahingestellt. Zudem werden Parameter der Nutrition und der Inflammation nicht hinreichend durch diesen Parameter erfasst. Gerade bei den konvektiven Verfahren ist bekannt, dass die Inflammation positiv beeinflusst werden kann. In der Vergangenheit zählte die Frequenz der Bluttransfusionen zu den Qualitätskriterien in der Behandlung von Dialysepatienten. Heutzutage kann die Dosis an Erythropoietinen Auskunft über eine mögliche Dialysequalität geben. In einer retrospektiven Untersuchung an einem großen deutschen Dialyse- Register (AENEAS...) werden mögliche Einflussgrößen der Dialysequalität auf die renale Anämie untersucht. 2

3 Material und Methode: 7952 Patienten aus 40 Zentren sind in dem Register dokumentiert. In einem Zeitrum von 12 Monaten retrospektiv, nicht randomisiert wurden die Parameter Albumin (Alb), C- reaktives Protein (CRP), kt/v (single pool), Hämoglobin (Hb) und ESA- Verbrauch/ kgkg und Woche (ESA) beobachtet. Voraussetzung war, dass jeder dieser Parameter zeitnah einmal im Quartal erhoben sein musste. 607 Patienten (RP) erfüllten diese Kriterien (Tabelle 1). Das Alter der Gesamtpopulation (7952 Patienten) war im Mittel 66,39 Jahre (Median 69 Jahre, Spannweite Jahre), männlich 59,15%, Diabetiker 39,47%. Das Alter der für die Untersuchung relevanten Patienten (RP; 607 Patienten) betrug im Mittel 65,19 Jahre (Median 67 Jahre, Spannweite Jahre), männlich 61,94%, Diabetiker 35,09%. In einer Subanalyse wurde ein großes Zentrum (Z1) gegenüber 3 Zentren verglichen (3Z). In Z1 wurden 363 Patienten mit einem mittleren Alter von 64,38 Jahren (Median 67 Jahre, Spannweite Jahre), männlich 62,53%, Diabetiker 31,13% untersucht. In 3Z fand sich bei 244 Patienten ein mittleres Alter von 64,60 Jahren (Median 68 Jahre, Spannweite Jahre), männlich 61,07%, Diabetiker 40,98% (Tabelle 2). Die Subpopulationen unterschieden sich nicht signifikant zur relevanten Untersuchungspopulation. 1. Es wurden 4 Gruppen gebildet: kt/v < 1,2; kt/v > 1,2; Alb < 4,0 g/dl; Alb > 4,0 g/dl. In den einzelnen Gruppen wird der Einfluss des kt/v und des Alb auf Hb und ESA untersucht. Zusätzlich wird der Zusammenhang des kt/v und des Alb auf den Hb im Zielbereich (Quartalsmittelwert Hb >11 g/dl) untersucht. Zudem wird erhoben, welche Bedeutung Alter, Geschlecht, Dauer der dokumentierten Dialyse und Diabetes für kt/v und Albumin besitzen. 3

4 2. In einer weiteren Subanalyse wurden 303 Patienten aus einem Zentrum beschrieben, bei denen am gleichen Tag im jeweiligen Quartal in einem Zeitraum von 12 Monaten Albumin und CRP bestimmt wurde. Ferner waren kt/v, Albumin- /CRP- Quotient und Hb mindestens einmal im Quartal bestimmt worden. 3. Es wird der Einfluss konvektiv- diffusiver Verfahren (HDF) vs diffusiver Verfahren (HD) auf den Hb- Wert und den ESA- Verbrauch untersucht. Eine Unterscheidung in low- und high flux- Dialyse war in HD nicht möglich. 49 Patienten dieser Population wechselten die Verfahren innerhalb eines Quartals und wurden ausgeschlossen. Es wurden 380 Quartale mit HDF und 1846 Quartale mit HD gefunden. Jedem Quartal wurde ein mittlerer Hb- Wert, ein mittlerer kt/v, eine mittlere ESA sowie ein Verfahren zugeordnet. 4. Eine multivariate Analyse wurde realisiert, um den Einfluss von Zentrum, Alb, kt/v auf den ESA zu konkretisieren. Es wurden die Mittelwerte der jeweiligen Parameter über den gesamten Beobachtungszeitraum herangezogen und einer multivariaten Analyse unterzogen (n= 607). Es wird untersucht, welchen Einfluss kt/v, Albumin und Zentrum auf den ESA- Verbrauch haben. Dabei wurden die Werte kt/v und Albumin zugrunde gelegt und nicht die Gruppeneinteilung. Die p- Werte ergaben sich mittels SAS (proc glm Typ III SS). Es erfolgte eine deskriptive Analyse der Parameter mit Mittelwert, Standardabweichung, Median und Spannweite. Signifikante Abweichungen wurden durch den Wilcoxon- Test und χ 2 - Test erhoben. 4

5 Ergebnisse: 1. Das Alter der Patienten hatte keine Bedeutung für den Dialysedosis- Parameter kt/v (RP p= 0,77; Z1 p= 0,46; 3Z p= 0,62, Wilcoxon Test), wohingegen Albumin einen Alterseinfluss zeigte. Patienten mit einem Albumin > 4,0 g/dl waren deutlich jünger (RP p< 0,0001; Z1 p< 0,0001; 3Z p< 0,0001; Tabelle X). Diabetiker und Nichtdiabetiker zeigten außer in 3Z keine deutlichen Unterschiede in den kt/v- Gruppen (RP p= 0,57; Z1 p= 0,55; 3Z p= 0,024). Diabetiker hatten jedoch eine deutlich geringere Albuminkonzentration aufzuweisen (RP p< 0,0001; Z1 p= 0,0035; 3Z p= 0,002, Tabelle X). Die Dauer der dokumentierten Dialyse scheint kt/v und Albumin differenziert positiv zu beeinflussen (kt/v: RP p< 0,0001; Z1 p< 0,0001; 3Z p= 0,14; Albumin: RP p= 0,002; Z1 p= 0,27; 3Z p= 0,002). In Bezug auf das Geschlecht unterschieden sich die kt/v- Gruppen deutlich (mehr Frauen in kt/v > 1,2), es wurden keine Unterschiede in den Albumin- Gruppen gefunden (kt/v: RP p< 0,0001; Z1 p< 0,0001; 3Z p= 0,0026; Albumin: RP p= 0,25; Z1 p= 0,67; 3Z p= 0,22, χ 2 - Test). In dieser Untersuchung zeigte sich, dass in den Gruppen kt/v </> 1,2 und Albumin >/< 4,0 g/dl kein deutlicher Zusammenhang zur ESA Therapie bestand (kt/v: RP p= 0,51; Z1 p= 0,08; 3Z p= 0,048; Alb: RP p= 0,19; Z1 p= 0,047; 3 Z p= 0,068). Für die Zeit im therapeutischen Hb Zielwert lässt sich jedoch feststellen, dass Patienten mit einem Alb > 4,0 g/dl signifikant länger das Kriterium erfüllten, kt/v hingegen keinen Einfluss besitzt ( kt/v: RP p= 0,44; Z1 p= 0,14; 3Z p= 0,38; Albumin: RP p< 0,0001; Z1 p< 0,0001; 3Z p= 0,07, χ 2 - Test, Tabelle X). 2. Es wurde ein deutlicher Zusammenhang zwischen Hb und Albumin-/CRP- Quotient und ESA und Albumin-/CRP- Quotient dargestellt (Abbildung X). 5

6 3. In der HDF- Gruppe vs HD-Gruppe erwiesen sich die Hb- Werte als unterschiedlich (p= 0,04), lagen jedoch in der Zielgruppe > 11,0 g/dl, kt/v war in der HDF deutlich höher (p< 0,0001), Alb unterschied sich nicht (p= 0,09), in der HDF Gruppe wurde signifikant weniger ESA verbraucht (p< 0,0001, Tabelle ). 4. Es zeigte sich, dass es keine bedeutsamen Wechselwirkungen zwischen kt/v und Zentrum (p= 0,61), Albumin und Zentrum (p= 0,87) sowie kt/v und Albumin (p= 0,71) gab. Somit wurden in dem finalen Modell keine Wechselwirkungen berücksichtigt. Die Analyse zeigte, dass Zentrum und Albumin einen starken Einfluss (p< 0,0001) auf den ESA-Verbrauch haben und kt/v einen weniger deutlichen (p= 0,02). Diskussion: Eine Langzeitanforderung an die Dialyse- Qualität ist u.a. die adäquate Therapie der renalen Anämie [ ]. Hierbei scheint auch die Dialysezeit eine Rolle zu spielen [ ]. Die adäquate Dialyse wird durch die Dialysedosis k * t/v bestimmt. Die Harnstoff- Clearance der Membran, die Dialysezeit und das Harnstoff-Verteilungsvolumen gehen in die Formel ein. Bei einem einheitlichen Verteilungsvolumen V für Harnstoff (Gesamtkörperwasser; Single Pool Modell) und einer Harnstoffgenerationsrate G ist der zeitliche Verlauf im Blut: C(t) = (c 0 -G/K)exp(-K * t) + G/K d.h. ein exponentieller Konzentrationsabfall von der Anfangskonzentration c 0 auf eine Endkonzentration c t während der Dialysebehandlung. Der Exponent K * t/v bestimmt die Steilheit des Konzentrationsabfalls und ist daher ein geeignetes Maß für die Dialyseeffektivität. Für die Berechnung der Dialysedosis K * t/v existiert eine Reihe 6

7 von Näherungsformeln [ ], wobei sich die Formel nach DAUGIRDAS [ ] allgemein durchgesetzt hat: K * t/v = -ln(r 0,008 * t) + (4 3,5 * R) * UF/W (R = postdialytischer Harnstoff/ prädialytischer Harnstoff; UF: Ultrafiltrationsvolumen in kg; W: postdialytisches Gewicht in kg) K * t/v ist somit durch die Harnstoffreduktionsrate R zusammen mit dem Korrekturglied für die Ultrafiltration (die ja das Verteilungsvolumen V beeinflusst) vollständig bestimmt, d.h. Clearance K und Verteilungsvolumen V müssen nicht bekannt sein. Natürlich kann die Dialysedosis K * t/v auch aus ihren einzelnen Bestimmungsstücken K, t und V berechnet werden, ohne dass die Größen der rechten Gleichungsseite bekannt sein müssen (d.h. unblutig, ohne Bestimmung von R). Während das für die effektive Dialysezeit noch leicht möglich ist, sind für die Clearance- Daten des jeweiligen Dialysators in der Regel nur in vitro gemessene und daher viel zu optimistische Katalogdaten bekannt. Allerdings bieten moderne Dialysemaschinen oft die Möglichkeit der on-line-clearance-messung. Mit der rasanten Entwicklung der Dialysetechnologie und dem Einsatz biokompatibler high-flux-membranen (Siebkoeffizient für Moleküle bis zu dalton </= 1) und konvektiv-diffusiver Verfahren erscheint eine Beschreibung der Dialyseeffektivität durch K * t/v nicht mehr hinreichend, da zunehmend Aspekte der (Mikro-) Inflammation, des Ernährungsstatus, der Therapie der renalen Anämie mit Erythropoese stimulierenden Faktoren (ESF) in den Vordergrund rücken. In der EUTOX Gruppe der European Society for Artificial Organs wurde zudem auch nachgewiesen, dass die Mehrzahl der Urämietoxine zu den hydrophoben Substanzen zählt, die durch low flux- Dialyse schwerlich zu entfernen sind. Ebenso 7

8 gehört eine große Gruppe proteingebundener Substanzen zu den Urämietoxinen, die in einer ausschließlich durch Diffusion charakterisierten Prozedur der Dialyse nicht effektiv eliminiert werden können [ ]. Es ist bekannt, dass durch konvektive Verfahren in der Hämodialyse allein die Elimination von beta-2-mikroglobulin signifikant erhöht werden kann [ ]. Desweiteren werden Parameter der (Mikro-) Inflammation, des Ernährungszustandes, der Sekundärkomplikationen der CKD (z.b. renale Anämie, sekundärer Hyperparathyreoidismus) und der notwendigen medikamentösen Therapie nicht berücksichtigt. Mit der Bestimmung des K * t/v erfasst man also nur einen geringen Anteil der Deskription von Dialyse-Effektivität, nämlich den kleiner hydrophiler Substanzen (Harnstoff). Nutrition, Inflammation und das Spektrum der zu entfernenden Urämietoxine sind für die Adäquatheit der Dialyse bedeutend [ ]. Das äußert sich auch in der ESA- Dosis zum Erreichen eines Zielwertes wie auch für die Konstanz der Hämoglobinwerte (Cycling) in einem vorgegebenen Bereich. Die Ergebnisse der retrospektiven Untersuchung an 607 Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllen, zeigen, dass sowohl Alter und Diabetes (Albuminkonzentration) und Geschlecht (kt/v) auf Parameter der Dialyse- Adäquatheit Einfluss haben. Ältere und diabetische Patienten fielen mit signifikant geringeren Albuminspiegeln auf, was sich unter Umständen darauf zurückführen lässt, dass inflammatorische Prozesse in dieser Patientengruppe gehäuft vorkommen [ ]. Dass die Dauer der dokumentierten Dialyse eine positive Wirkung auf kt/v und Albumin haben würde, war vorhersehbar. Nach ca. 3 Monaten Dialyse erreicht man eine ausreichende Dialysedosis und durch die Besserung der Urämiesymptome wird der Appetit der Patienten wieder angeregt [ ]. Die vorliegende Arbeit hat Limitationen, da die Gruppenbildung (kt/v >/< 1,2; Alb >/< 4,0 g/dl) zu keiner deutlichen Aussage über die Beeinflussung der ESA- Dosis führen kann, sicherlich auch deshalb, weil zusätzlich keine Trennung der unterschiedlichen 8

9 Dialyseverfahren vorgenommen werden konnte. Über das CMPF (carboxy- methylpropionic- furanic acid) ist bekannt, dass erhöhte Konzentrationen zu einer Inhibition des Knochenmarks führen können [ ]. Diese Molekül ist nur über konvektive bzw. konvektiv- diffusive Verfahren zu entfernen. Kt/V erlaubt hierbei keine Aussage über die Effektivität. Es zeigt sich jedoch, dass die Albuminkonzentration entscheidend für die Stabilität des Hämoglobin- Wertes über die Zeit ist. Albumin ist nicht nur Marker der Nutrition, sondern ist ein negatives Akutphasenprotein, was den Schluss zulässt, dass fehlende oder verminderte Inflammation zu erhöhten Albuminwerten führen kann und somit zu einer stabilen Dialysequalität mit fehlendem cycling des Hämoglobinwertes. Der Zusammenhang zwischen Hb und Alb/CRP- Quotient und ESA und Alb/CRP- Quotient ist in dieser Untersuchung nachweisbar. Inflammation führt zu höheren ESA- Dosierungen für die Erreichung eines Ziel- Hb- Wertes [ ]. Um eine effektive Entfernung des weiten Spektrums der Urämietoxine gewährleisten zu können, ist die Möglichkeit gegeben, diffusive und konvektive Verfahren zu kombinieren (Hämodiafiltration - HDF). Je nachdem, wie die Substitutionslösung infundiert wird, unterscheidet man die Predilution-, Postdilution- oder Middilution- HDF. In früheren Studien zeigte sich, dass die Postdilution- HDF die höchsten Entfernungsraten an kleinen und Mittel- Molekülen aufweist [ ]. Es ist bekannt, dass high efficiency HDF mit Substitutionsraten von > 90 ml/min in der Lage ist u.a. CMPF zu entfernen. In der retrospektiven Untersuchung war der ESA- Verbrauch in der HDF- Gruppe signifikant geringer als in der HD- Gruppe, wobei einschränkend zu sagen ist, dass in der HD- Gruppe eine Trennung von low- und high- flux- Dialyse nicht möglich war. Obwohl auch die kt/v- Werte in der HDF- Gruppe deutlich höher waren als in der HD- Gruppe muss ein unabhängier Wirkungsmechanismus existieren, der zu diesen deutlich geringeren ESA- Verbräuchen führt. Eine mögliche Erklärung wäre die zusätzliche Clearance proinflammatorischer Cytokine (Interleukin 9

10 1-beta) sowie proteingebundener und hydrophober Urämietoxine durch Konvektion [ ]. Der damit verbundene Albuminverlust kann durch gesteigerte Synthese bei fehlender Inflammation wieder ausgeglichen werden [ ]. HDF führt zu geringeren CRP- Werten im Gegensatz zur HD [ ]. Voraussetzung für die online Substitution ist der Einsatz von ultrapurem Dialysewasser und biokompatiblen Dialysemembranen, da bereits Wasser und Membran zu einer Inflammation führen können (TNF-α, Komplementaktivierung) [ ]. Es zeigte sich in dieser Untersuchung, dass Zentrum und Albumin den stärksten Einfluss auf den ESA- Verbrauch im Gegensatz zu kt/v haben. Dieser Sachverhalt lässt den Schluss zu, dass in Zentren mit geringer Inflammation und ausreichendem kt/v die ESA- Dosierung am geringsten ist und die Stabilität des Hb Wertes im Zielbereich am größten ist. Welchen positiven Einfluss die HDF noch zusätzlich erbringt, steht in dieser Untersuchung zur Diskussion, es wurde in jedem Fall der geringste ESA- Verbrauch in allen Gruppen nachgewiesen. Schlussfolgerungen: Das AENEAS Register dokumentiert aktuell 7952 CKD 5D- Patienten aus 40 nephrologischen Einrichtungen in Deutschland. Für die retrospektive Untersuchung von Einflussfaktoren auf die renale Anämie erfüllten 607 Patienten die Einschlusskriterien. Alter und Diabetes mellitus und Dauer der dokumentierten Dialyse haben Einfluss auf die Albuminkonzentration; Geschlecht und Dauer der dokumentierten Dialyse auf die Dialysedosis kt/v. Es konnte in der vorliegenden Untersuchung kein Zusammenhang zwischen den Gruppen kt/v</> 1,2 und/oder Albumin </> 4,0 g/dl auf den Hämoglobinwert und die ESA- Dosierung nachgewiesen werden. Es fiel jedoch auf, dass in der Albumin- Gruppe > 4,0 g/dl die Zeit im Zielbereich (Hb > 11,0 g/dl) deutlich länger eingehalten wurde, was darauf deutet, dass die Hämoglobinvariabilität signifikant geringer ausfiel. Limitation der 10

11 Untersuchung hierbei war die fehlende Möglichkeit der Trennung in low- und high flux- Dialyse. Die Subgruppen- Analyse bestätigte den kt/v- unabhängigen Einfluss des Quotienten Albumin/CRP auf die Hämoglobinkonzentration und den ESA- Verbrauch. Da sich Albumin und CRP reziprok verhalten, kann davon ausgegangen werden, dass eine geringere Inflammation zu höheren Hämoglobinwerten bei geringerer ESA- Dosierung führt. Es wurde nachgewiesen, dass die Hämodiafiltration im Vergleich mit der Hämodialyse einen relevanten positiven Effekt auf den ESA- Verbrauch zeigt, der unabhängig von der deutlich höheren Dialysedosis kt/v zu sein scheint. Zentrum und Albumin haben einen spürbar größeren Einfluss auf den Hämoglobinwert als die Dialysedosis kt/v. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass ältere und diabetische Patienten mit geringeren Albuminserumspiegeln höhere ESA- Dosierungen benötigen, um den Hämoglobinzielwert dauerhaft erreichen zu können. Zentren mit einer geringeren Inflammation erzielen höhere Hämoglobinwerte bei geringerer ESA- Dosierung. Da kt/v eine geringere Bedeutung für die adäquate Therapie der renalen Anämie im Gegensatz zur Inflammation besitzt, spielt das Geschlecht kaum eine Rolle. Da die HDF mit geringsten Dosierungen an ESA auskommt, vergleichbare Albuminkonzentrationen aufweist und signifikant höhere Dialysedosen erzielt, könnte diese Therapieform für ältere und diabetische Patienten in Betracht gezogen werden. 11