Gitelman- und klassisches Bartter-Syndrom

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1 Gitelman- und klassisches Bartter-Syndrom - zwei hereditäre Salzverlust-Tubulopathien eines Phänotyps eingereicht von Maximilian Florian Schoeppe zur Erlangung des akademischen Grades Bachelor of Science (B.Sc.) an der Medizinischen Universität Graz ausgeführt an: Klinische Abteilung für Nephrologie unter der Anleitung von ao.univ.- Prof. in Dr. in med.univ. Sabine Horn 1. stv. Abteilungsleiterin Auenbruggerplatz Graz Lehrveranstaltung: "Interne" Graz,

2 Ehrenwörtliche Erklärung Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Bachelorarbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die den benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe. Weiters erkläre ich, dass ich diese Arbeit in gleicher oder ähnlicher Form noch keiner anderen Prüfungsbehörde vorgelegt habe. Graz, am Maximilian Florian Schoeppe eh 2

3 1. GLEICHGEWICHT DER ELEKTROLYTE GESCHICHTE DER VERERBLICHEN SALZVERLUST- TUBULOPATHIEN Dr. Frederic C. Bartter Dr. Hillel J. Gitelman PHYSIOLOGISCHE GRUNDLAGEN DER NIERE Nebenniere Aufbau des Nephrons Nierenkörperchen Resorptionsvorgänge entlang des Tubulussystems Proximaler Tubulus Henle-Schleife Distaler Tubulus Sammelrohr GITELMAN- SYNDROM UND KLASSISCHES BARTTER- SYNDROM Klassifikation der hereditären Salzverlust- Tubulopathien Diagnostik Klinisches Bild und Symptomatik Veränderte neuromuskuläre Erregbarkeit des Herzens Periodische Lähmung und Krämpfe Laborbefunde im Blut Elektrolytentgleisungen und deren Ursachen Aktivierung des RAAS Laborbefunde im Urin Weitere diagnostische Möglichkeiten Therapie Elektrolytsupplementierung Arzneimittel Diät Einflussfaktoren Komplikationen und Langzeitfolgen BS III UND GS - EINE HARMLOSE VARIANTE? ANHANG Literaturverzeichnis Abbildungsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis Glossar

4 1. Gleichgewicht der Elektrolyte Bereits in den alten Hochkulturen fernöstlicher Ländern wie China und Indien entstanden medizinische Konzeptionen, die sich mit entgegengesetzten, aufeinander einwirkenden Eigenschaften auseinandersetzten. Diese physiologische Anschauung betrachtete Krankheit als Unausgewogenheit verschiedener Elemente. In der Antike wurde unter Hippokrates mit den Körpersäften ein sehr ähnlicher Ansatz vertreten. Allesamt legen großen Wert auf die innere Balance im Körper (Ekhart 2013; Ekhart 2009). Analog dazu verhält es sich bei den Elektrolyten. Jeder dieser zahlreichen Mineralstoffe nimmt spezielle lebenswichtige Funktionen im Körper wahr. Sie sorgen nicht nur für eine Balance im Wasserhaushalt, sondern stehen auch zueinander in Wechselwirkung. Ein Überschuss oder Defizit bringt das feine Gleichgewicht aus der Waage. Damit steigen Risiken für Krankheiten und Symptome häufen sich. Der Körper kann normalerweise mittels diverser Systeme sehr exakt auf Missstände reagieren und das Gleichgewicht durch Elimination bei einem Überangebot oder Zurückhaltung bei einem Mangel wieder herstellen (Vaupel, Mutschler und Schaible 2015; Zumkley 1987). In dieser Arbeit wird auf pathologische Verluste der Elektrolyte eingegangen, die es dem Körper sehr schwer bis unmöglich machen, das Ungleichgewicht zu beseitigen. Diese erblichen Veränderungen zeichnen sich im Tubulus, einem Teilabschnitt der Niere, ab. Folglich wurden sie hereditäre Salzverlust-Tubulopathien getauft. Inhaltlich werden Anzeichen, Ursachen, Auswirkungen und Therapien dieser Krankheit eingehend studiert, um ein möglichst vollständiges Bild dieser wenig beachteten Störung zu zeichnen. 2. Geschichte der vererblichen Salzverlust-Tubulopathien Die Entdeckungen rund um die vererblichen Salzverlust-Tubulopathien wurden maßgeblich von zwei Personen geprägt. An der vollständigen Aufklärung der physiologischen und molekularen Ursachen dieses Krankheitskomplexes waren unzählige Forscher und Forscherinnen beteiligt. Begonnen hatten damit jedoch die in Abbildung 1 und 2 gezeigten Herren, Prof. Dr. F.C. Bartter und Dr. H. Gitelman. Um 4

5 ihre herausragende und relevante Forschungstätigkeit hervorzuheben, wird im Folgenden kurz auf ihr Leben und Schaffen eingegangen. Abbildung 1: Prof. Dr. F. C. Bartter Abbildung 2: Dr. H. Gitelman 2.1. Dr. Frederic C. Bartter Frederic Crosby Bartter wurde im Jahr 1914 als Sohn des Priesters George Bartter und Frances Buffington in Manila geboren und wuchs zusammen mit seinem Bruder in einem Bergdorf auf den Philippinen auf. Im Alter von 13 Jahren zog Frederic in die USA. Über Umwege entschloss er sich, Medizin in Harvard zu studieren und erlangte dort 1940 seinen Doktor der Medizin (Wilson und Delea 1990). Der Fokus seiner Arbeiten lag thematisch auf den Elektrolyten, der Physiologie der Niere, der Hormonlehre und dem Blutdruck. Fast alle 400 wissenschaftlichen medizinischen Publikationen von Bartter fanden sehr nah am Menschen statt. Die Arbeiten waren stets auf eine niedrige Fallzahl ausgelegt, dennoch wurden die ProbandInnen durch gute Methoden und Techniken sehr eingehend studiert (ebd.) ging Frederic Bartter an das Forschungsinstitut "National Institutes of Health". Neun Jahre später machte er eine für die Geschichte der Salzverlust-Tubulopathien maßgebliche Entdeckung. Er beschrieb ein Syndrom, welches unter anderem mit einer Erhöhung des Aldosteronspiegels, einem Kaliummangel, und einem Anstieg des ph-wertes in den alkalischen Bereich einhergeht wurde das Bartter- Syndrom mit der Publikation im American Journal of Medicine geboren (Wilson und Delea 1990; Bartter et al. 1962). 5

6 Nach einer Reihe von außerplanmäßigen Gastprofessuren wurde Bartter an die "University of Texas" berufen wurde er Professor der Medizin in San Antonio. Hier widmete er sich der Erforschung des Blutdrucks, den er später bei sich selbst diagnostizieren musste. Am 5. Mai 1983 erlag Frederic Crosby Bartter einer Hirnblutung in Washington D.C.. Bartter war bekannt für seine unzähmbare Neugierde und die Nähe zur intellektuellen Welt. Seine größte Leidenschaft galt gewiss der Forschung. Er wurde von KollegInnen als auch von seinen PatientInnen in hohem Maße respektiert und geschätzt. Seine PatientInnen ließ er trotz seiner Forschungstätigkeit nie aus den Augen (Wilson und Delea 1990) Dr. Hillel J. Gitelman Hillel J. Gitelman wurde als Sohn von Jacob und Belle Gitelman 1932 in Rochester/New York geboren. Den Grundstein seines Interesses für die Forschung hatte Hillel bereits im Grundschulalter durch einen Chemiebaukasten gelegt. Seine Eltern ließen ihn ganz ohne Beaufsichtigung mit diversen Chemikalien experimentieren (News&Observer 2015). Nach der High School ging Gitelman an die Rochester Medical University, um Medizin zu studieren. Auf die Facharztausbildung in Innerer Medizin folgte ein Forschungsstipendium, das ihn, wie auch Bartter, an die "National Institutes of Health" brachte. Durch eine weitere Spezialisierung im Bereich Nephrologie gelangte Gitelman schließlich an die "University of North Carolina" in Chapel Hill. Später wurde er Teil der Lehrerschaft und blieb der Universität über seine gesamte Karriere hinweg erhalten (News&Observer 2015; Brückner und Brückner 2004). Im Jahr 1966 entdeckte Gitelman eine neuartige Nierenerkrankung bei drei vorstellig gewordenen Frauen. Diese Nierenerkrankung machten sich zusätzlich zu den von Bartter beschriebenen Symptomen durch einen Magnesiummangel bemerkbar (Gitelman, Graham und Welt 1966). Kurz vor seinem Ruhestand gelang seinen Mitarbeitern das Klonen des Gens, welches sich für die Störung verantwortlich zeigte (Pollak et. al. 1996). Am verstarb Hillel J. Gitelman in einer Seniorensiedlung in Chapel Hill. Die letzten Jahre seines Lebens kämpfte er gegen die voranschreitende Parkinson- Krankheit. Er hinterließ seine Frau, drei Söhne und vier Enkel. 6

7 Seine Forschungsergebnisse hatten einen beachtlichen Einfluss auf die Nephrologie. Wie auch Bartter war Gitelman sehr belesen. Er las täglich mehrere Tageszeitungen und galt in jedem Thema als sehr versiert. Gitelman betrieb unzählige Hobbys und war ein großer Verfechter der Meinungsfreiheit (News&Observer 2015). Über einen Kontakt zwischen ihm und Bartter ist nicht viel überliefert. Jedoch wird im Anhang des 1966 erschienen Artikels eine schriftlich oder mündlich stattgefundene Diskussion der beiden zitiert. Dabei war Bartter sehr an Ergebnissen von Nierengewebsproben der von Gitelman behandelten PatientInnen interessiert. Er wollte von Gitelman wissen, ob solche durch Nierenpunktion entnommene Gewebsproben vorgenommen wurden. Gitelman verneinte dies mit der Begründung, dass unter diesen Umständen das Risiko nicht vertretbar wäre. Gitelman wähnte keinen direkten Nutzen für seine PatientInnen durch die Untersuchungen. Und dieser stünde aber an erster Stelle (Gitelman et.al. 1966). 3. Physiologische Grundlagen der Niere Um die Phänomene, die durch vererbte Salzverlust-Tubulopathien auftreten, vollends erfassen zu können, ist es unerlässlich, sich mit den grundlegenden physiologischen Eigenschaften der Niere und deren Funktionen auseinander zu setzen. Die Niere des menschlichen Körpers ist ein hochkomplexes Organ, das nicht nur als zentrale Instanz für die Ausscheidung definiert ist, sondern darüber hinaus mit der [...] Regulation des Elektrolyt-, Volumen-, Mineral- und Säure-Basen-Haushaltes [...] (Knop 2010) wichtige Funktionen wahrnimmt. Die Niere reagiert somit auf unterschiedliche Gegebenheiten der Elektrolyt- und Wasserverhältnisse im Körper. Außerhalb der Nieren, mit ihren 2 Millionen funktionellen Einheiten, den sogenannten Nephronen, befinden sich die Nebennieren, die paarig auf den oberen Nierenpolen liegen und als hormonbildendes Organ fungieren. Sie steuern Blutdruck, Blutbildung (Erythropoese) und die Einlagerung bzw. die Lösung von Mineralien aus den Knochen (Knop 2010; Hick und Hartmann 2006). 7

8 3.1. Nebenniere Die Nebennieren sind in zwei funktionelle Abschnitte unterteilt, in Nebennierenmark und Nebennierenrinde. In Letzterem werden lebenswichtige Hormone synthetisiert, unter anderem Glukokortikoide, Mineralkortikoide und Androgene. Für das Verständnis der Salzverlust-Tubulopathien ist vor allem das Mineralkortikoid Aldosteron von großer Wichtigkeit. Wie der Name der Stoffgruppe schon verrät, regelt Aldosteron den Mineralienhaushalt, genauer gesagt die Retention von Natrium bzw. die Sekretion von Kalium über die Niere in den Harn. Die Ausschüttung von Aldosteron erfolgen nach Freisetzung von Angiotensin II oder durch zu hohe Kaliumwerte im Blut 1, jedoch werden bei diesem Vorgang weitere Effekte vermutet. Ein Gegenspieler für das Aldosteron ist das Atriopeptin. Es wird primär in den Zellen der Herzvorhöfe gebildet und bei Spannungszunahme bzw. der Dehnung des Herzens ausgeschüttet. Die noch nicht vollständig geklärten Mechanismen dieses Hormons hemmen die Wiederaufnahme von Natrium in der Niere und die Synthese bzw. Sekretion von Aldosteron (Klinke und Bauer 2003; Hick und Hartmann 2006). Aldosteron ist Teil des sogenannten Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems. Es beschreibt die komplexe Wechselwirkung eben dieser Hormone. Um es vereinfacht auszudrücken: bei niedrigem Blutdruck wird Renin ausgeschüttet, dies begünstigt die Synthese von Angiotensin I, welches durch das Enzym ACE in der Leber zu Angiotensin II synthetisiert wird. Neben einer Vielzahl anderer Funktionen, wie z.b. der stärksten körpereigenen gefäßverengenden Eigenschaft und der Ausschüttung von ADH (antidiuretisches Hormon), ist die wesentliche Wirkung des Angiotensin II die Freisetzung von Aldosteron, das durch die vermehrte Ausscheidung von K + - Ionen bzw. Rückresorption von Na + -Ionen eine indirekte Steigerung der Blutdrucks zur Folge hat (Hick und Hartmann 2006). 1 Hyperkaliämie, über dem Normbereich von 5,5 mmol/dl (Jiang et al. 2014). 8

9 3.2. Aufbau des Nephrons Wie bereits erwähnt, beherbergen die Nieren als kleinste funktionelle Einheit die Nephronen. Diese sich auf engstem Raum befindlichen Einheiten setzen sich aus dem Nierenkörperchen und einem daran anknüpfenden Schlauchsystem, genannt Tubulus, zusammen (Hick und Hartmann 2006; Lippert und Deller 2011) Nierenkörperchen Das Nierenkörperchen besteht aus drei Teilen. Im Gumerulus, einem Knäuel aus kleinsten Kapillargefäßen, wird die erste Filtration des Bluts vorgenommen, die man auch als Primärharn oder Ultrafiltrat bezeichnet. Das Blut wird zunächst im Nierenkörperchen gefiltert und durchquert dabei mehrere Schichten, die große Moleküle wie Blutzellen und Eiweiße zurückhalten und Flüssigkeiten mit kleineren Molekülen passieren lassen. Ein von einer Glumeruluskapsel umschlossener Auffangbehälter sammelt und leitet das Filtrat anschließend in die Nierenkanälchen weiter (Lippert und Deller 2011). Das Maß für die Gewinnung des Primärharns ist die glumeruläre Filtrationsrate (GFR). Diese gibt Aussage über die Nierentätigkeit (Volumen pro Zeiteinheit) und liegt bei Erwachsenen bei 125ml/min. An der Einheit und der Höhe der Filtration lässt sich erkennen, dass es sich nicht um die Menge des endgültig ausgeschiedenen Urins handelt. Im angrenzenden Tubulussystem werden viele Stoffe, darunter Wasser und Elektrolyte, rückresorbiert (Hick und Hartmann 2006; Klinke und Bauer 2003; Knop 2010) Resorptionsvorgänge entlang des Tubulussystems Wie in Abbildung 3 schematisch skizziert, handelt es sich beim Tubulus um eine Art Schlauchsystem. Die Außenseite wird von einem kleinen feinen Netz aus Kapillargefäßen umsponnen. Das Tubulussystem lässt sich grob in proximalen Tubulus, Henle-Schleife, distalen Tubulus, Verbindungsstück und Sammelrohr unterteilen. Die an der Innenseite des Schlauches eingebauten Zellen sind für die Arbeit der hereditären Salzverlust-Tubulopathien von zentraler Bedeutung. Die Eigenschaften der jeweiligen Zellen an den entsprechenden Abschnitten 9

10 unterscheiden sich hinsichtlich ihres Vermögens, Substanzen in das Blut wiederaufzunehmen bzw. in das Tubuluslumen abzugeben und somit über den Urin auszuscheiden (Hick und Hartmann 2006). Für die Aufnahme bzw. Abgabe diverser Stoffe befinden sich Transporter und Kanäle in den Zellmembranen. Den Abbildungen 5 und 6 kann entnommen werden, dass sie nicht nur den Ionenaustausch zwischen Tubulus (Lumen) und den Zellen regeln, sondern auch den Transport zwischen den außen angrenzenden Blutgefäßen und den Zellen auf den anderen Seite (Kuhlmann und Alscher 2008). Abbildung 3: Aufbau eines Nephrons Proximaler Tubulus Im proximalen Tubulus ist die Innenseite mit einem Bürstensaum bedeckt. Damit wird die Zelloberfläche im Inneren des Schlauches (Lumen) auf das 60fache vergrößert. Dadurch ist er wie geschaffen für die Resorption von Wasser und Kochsalz (Klinke und Bauer 2003). In diesem Abschnitt werden etwa 65% des Primärharns resorbiert und somit auch 65% der zuvor gefilterten Na + -Menge. Die Tubuluszellen bedienen sich hier mehrerer Mechanismen. 10

11 Die Na + -K + -ATPase ist in der basalen, also den Blutgefäßen zugewandten Membran der Tubuluszellen eingebaut und gilt als treibende Kraft für weitere Transportmechanismen. 2 Im Tubulusschlauch wird durch die ATPase der Na + -H + -Austauscher aktiviert und transportiert ein Drittel der im proximalen Tubulus resorbierten Na + -Ionen in die Zelle. Innerhalb der Zelle stößt es wieder an die Na + -K + -ATPase und der Vorgang wiederholt sich entlang dieses Abschnittes. Das zweite Drittel strömt über die Zellzwischenräume ins Blut. Grund hierfür ist die Bindung von Natrium an Chlorid-Ionen. Die Cl - -Ionen verweilen vermehrt im Tubuluslumen, da Natrium als Ion alleine über den oben genannten Na + -H + - Austauscher resorbiert wird. Um dem Ladungsungleichgewicht gegenüber der anderen Seite der Membran entgegenzuwirken, wählt Chlorid den Weg über die Zellzwischenräume. Hierbei wandern auch Mg 2+ - und Ca 2+ -Ionen ins Blut. Der Rest wird über den Einstrom von Wasser, den sogenannten Solvent Drag, passiv rückresorbiert. Durch den osmotischen Sog folgt das Wasser den Elektrolyten. Im Wasser befinden sich weitere Elektrolyte und andere Stoffe die somit passiv zurück ins Blut gelangen (Hick und Hartmann 2006) Henle-Schleife Bis auf Magnesium werden die Elektrolyte bereits mehrheitlich im proximalen Tubulus resorbiert. In der Henle-Schleife wird die Resorption der Elektrolyte in kleinerem Umfang fortgesetzt (Hick und Hartmann 2006). Sie besteht aus dem dünnen, absteigenden und dem aufsteigenden Ast (TAL) der gegen Ende hin an Volumen zunimmt. Wie der Abbildung 4 zu entnehmen ist, sind im TAL neben der Na + -K + -ATPase auch Na + -K + -2Cl - -Cotransporter 3 in die Membran 2 Es handelt sich um eine aktive Ionenpumpe, die nur durch den Verbrauch von ATP, welches in den Mitochondrien synthetisiert wird, jeweils 3 Natrium-Ionen aus der Zelle heraus und dafür 2 Kalium- Ionen in die Zelle herein transportiert. Es wird somit Natrium in das Blut aufgenommen und Kalium aus dem Blut in die Zelle abgegeben. Dieser Mechanismus ist nicht elektronenneutral. Da sich Kalium ohnedies bereits in sehr hohen Konzentrationen innerhalb der Zelle aufhält, wandert passiv ein K + -Ion wieder zurück aus der Zelle ins Blut. Als Folge der ATPase entsteht eine Spannungsdifferenz zwischen dem Zellinneren und dem Raum außerhalb der Zelle (Klinke und Bauer 2003; Hick und Hartmann 2006). 3 Beim Bartter-Syndrom des Typ 1 liegt eine Mutation am NKCC2-Kanal vor (Abbildung 4). 11

12 eingebaut. Hierbei handelt sich um einen elektroneutralen Vorgang, da zwei Ionen positiver Ladung und zwei Ionen negativer Ladung resorbiert werden. Gehemmt werden kann dieser Cotransporter durch Schleifendiuretika, wie z.b. Furosemid (Klinke und Bauer 2003). Im TAL werden ca % des Natriums resorbiert (Brenner 2011). Über den ROMK-Transporter 4 kann das durch Na +,K + 2Cl - -Transporter und Na + -K + - ATPase hohe intrazelluläre Kalium wieder in den Tubulus transportiert werden. Zwei Chlorid-Kanäle auf der basolateralen Seite der Zelle (ClCNKA; ClCNKB) 5 schleusen Chlorid-Ionen wieder aus der Zelle in das Blut. Durch den Abtransport von negativen Chlorid-Ionen bzw. des "Rückflusses" von positiven Kalium-Ionen entsteht ein positives Potential im Tubulusschlauch, welches Na +,K +, Ca 2+ und Mg 2+ (allesamt Ionen positiver Ladung) im TAL durch die Zellzwischenräume drückt. Im Falle des Magnesiums werden somit ca % der im Tubulus enthaltenen Mg 2+ -Ionen resorbiert. Die Wiederaufnahme ist allerdings sehr stark vom gebildeten Potential abhängig (Hick und Hartmann 2006; Klinke und Bauer 2003; Knop 2010). Abbildung 4: Modell der Transportprozesse entlang des TAL 4 Der ROMK-Kanal ist beim Barrter Typ 2 mutiert (Abbildung 4). 5 Genetische Veränderungen beider Kanäle führen zum Bartter Typ IV, isolierte Mutationen CLCNKB zum klassischen Bartter (Abbildung 4). 12

13 Distaler Tubulus Angrenzend an den distalen Tubulus wird das Enzym Renin gebildet, das bei Veränderung des Natriumaufkommens im Tubulus ausgeschüttet wird (Kuhlmann und Alscher 2008). Hier kommen auch die Hormone Aldosteron, Antriopeptin und das ADH 6 zum Tragen. Sie wirken bis in das Sammelrohr hinein und sind primäre Steuerungseinheit für die Resorption von Natriumchlorid und Wasser und somit für die Konzentration des Harns verantwortlich (Klinke und Bauer 2003). Lediglich 5-10% des NaCl werden im distalen Tubulus rückresorbiert. Für die Aufnahme des Natriums ist der Na + -Cl - -Transporter 7 zuständig, der mittels Thiaziddiuretika blockiert und durch Aldosteron aktiviert werden kann (Klinke und Bauer 2003; Kuhlmann und Alscher 2008). Wie auch in den Abschnitten zuvor, aktiviert die ATPase diesen Transporter indirekt. Im Gegensatz zur Henle-Schleife wird hierbei kein Kalium in die Zelle eingeschleust. Der Abtransport des Chlorids aus der Zelle ins Blut erfolgt nach dem gleichen Schema wie im TAL, allerdings nur über den Chloridkanal ClCNKB (Knop 2010). Ebenfalls zentral ist der epitheliale Natriumkanal (ENaC), der im zweiten Abschnitt des distalen Tubulus und im Sammelrohr auftritt (Abbildung 6). Der durch Aldosteron ansteuerbare ENaC reagiert auf das kaliumsparende Diuretikum Amilorid und kann somit blockiert werden. Das Sperren des Kanals verhindert den Ausfluss von Kalium aus der Zelle in den Tubulus (Knop 2010; Kuhlmann und Alscher 2009). Während der NCCT vermehrt im ersten Abschnitt des distalen Tubulus vorzufinden ist, nimmt er zum zweiten Abschnitt hin ab und überschneidet sich teilweise mit dem dort exprimierten ENaC (Seyberth und Schlingmann 2011). 6 Antidiuretisches Hormon, oder auch Adiuretin genannt (Klinke und Bauer 2003). 7 Dieser Kanal (NCCT) ist von zentraler Bedeutung, da hier die Mutationen des Gitelman-Syndroms vorliegen, die zu einem Funktionsverlust des Transporters führen (Kuhlmann und Alscher 2009). 13

14 Abbildung 5: DCT1 Abbildung 6: DCT Sammelrohr In den Sammelrohren, die dem distalen Tubulus und dem Verbindungsstück folgen, werden noch bis zu 4 % des Natriums resorbiert (Kuhlmann und Alscher 2008). Die einzelnen Vorgänge stellen sich komplex dar. Das Hormon Adiuretin (ADH) steuert hier die Regulation der Wasser- und somit auch der Na + -Resorption, indem es indirekt den Einbau von Wasserzellen in die Zellmembran bewirkt, die für Wasser durchlässig sind. Je höher der Adiuretin-Spiegel, desto mehr Wasser wird am Ende zurückgehalten (Hick und Hartmann 2006). Eng an die Natrium-Resorption ist die Sekretion von Kalium gekoppelt. Im Verbindungsstück und den Sammelrohren sind Zellen eingebaut, die Kalium aktiv aus dem Harn zurückhalten. Unter normalen Umständen können sie sehr flexibel auf einen Kaliummangel reagieren und diesen anpassen (Hick und Hartmann 2006; Klinke und Bauer 2003). Aldosteron sorgt im distalen Tubulus und im Sammelrohr für den gegenteiligen Effekt. Durch die Aktivierung von Na + -Kanälen (ENaC) bewirkt es einen höheren Einstrom von Natrium in die Zelle, allerdings ohne Wasser. Das erzeugte elektronegative Potential drückt K + - und H + -Ionen aufgrund der gleichen Ladung über dafür vorgesehene Kanäle in das Sammelrohr zurück. Eine gesteigerte Ausscheidung von eben diesen Ionen über den Urin ist die Folge (Kuhlmann und Alscher 2008). 14

15 4. Gitelman-Syndrom und klassisches Bartter-Syndrom 4.1. Klassifikation der hereditären Salzverlust-Tubulopathien Obwohl Rosenbaum zum ersten Mal bei einem Kind einen Magnesiummangel und eine metabolische Alkalose im Blut feststellte, beschrieb Bartter als Erster ein neues und eigenständiges Syndrom mit Aldosteronüberfluss bei normalem Blutdruck. Aufbauend auf seiner Arbeit wurden viele Publikationen zu diesem Syndrom veröffentlicht. Die PatientInnen hatten allesamt einen Anstieg des ph-wertes im Blut auf ein alkalisches Milieu 8 (metabolische Alkalose) mit einem einhergehenden Kalium- sowie Chloridmangel zu verzeichnen. Zunächst erfolgte die Unterteilung des Bartter- Syndroms aufgrund der Klinik in zwei Kategorien. In der ersten Kategorie lag der Ausbruchszeitpunkt der Krankheit bereits vor der Geburt oder in der frühen Kindheit. Ein weiteres Unterscheidungsmerkmal dieser Gruppe war eine verzögerte Entwicklung des Kindes. Die zweite Kategorie verzeichnete einen wesentlich späteren Ausbruch der Krankheit (Knop 2010). Durch die Fortschritte der Genetik wird bei BS mittlerweile zwischen fünf Typen unterschieden. Abbildung 4 zeigt einige Kanäle der Nierenzelle, an welchen Mutationen verschiedenen Typen des BS auslösen können. Typ I und II sind die schwerwiegendsten und manifestieren sich bereits bei Neugeborenen oder sogar vor der Geburt. Bedingt durch die Ansammlung großer Urinmengen durch den Fötus, vergrößert sich das Volumen an Fruchtwasser. Es kommt in der Regel zu Frühgeburten. Auch nach der Geburt birgt das übermäßige Wasserlassen die Gefahr der Vertrocknung, gelegentlich wird sie durch Erbrechen des Frischlings multipliziert. Weiterhin gehen diese Typen sehr oft mit einer Wachstumsverzögerung einher. Ein regelmäßiges Auftreten hoher Kalziumkonzentrationen im Urin und eine Verkalkung der Nieren sind feststellbar. Typ IV des Bartter-Syndroms ist eine seltene Form, die ebenfalls bei Neugeborenen zu beobachten ist. Es ähnelt der Symptomatik der ersten beiden Typen, jedoch kommen motorische Einschränkungen und eine Taubheit hinzu, die auf eine Störung im Innenohr zurückzuführen ist. 8 auch metabolische Alkalose genannt (Hick und Hartmann 2006) 15

16 Typ V des Bartter Syndroms ist sogar sehr selten. Er wird zusätzlich noch mit einer Schilddrüsenunterfunktion in Verbindung gebracht. Defekte am CaSR-Transporter in der Niere und der Schilddrüse führen zu einer erhöhten Ausscheidung von Kalzium und einem Magnesium-, Kalium- und Kalziummangel. Für die Betrachtung dieser Arbeit ist neben dem Gitelman-Syndrom das Bartter Typ III (BS III) oder auch klassisches Bartter-Syndrom von zentraler Bedeutung. Im Labor zeichnet sich ein Kalium- und Chloridmangel, eine metabolische Alkalose und eine erhöhte Aktivität des RAAS ab. Innerhalb dieses Klasse gibt es weitreichende Phänotypen. Einige ähneln sehr den bereits beschriebenen Fällen des Typs I und II, andere wiederum überschneiden sich mit dem Gitelman-Syndrom (Brenner 2011; Knop 2010). Dr. Gitelman erweiterte bereits im Jahr 1966 die vererblichen Salzverlust- Tubulopathien um das Gitelman-Syndrom. Die Abweichung zum BS besteht in der verminderten Ausscheidung von Kalzium und einem Magnesiummangel. Ein weiteres Merkmal ist der sehr viel spätere Beginn der Krankheit. Mit einer geschätzten Prävalenz von 1:40,000 ist das Gitelman-Syndrom zudem die häufigste aller vererblichen Salzverlust-Tubulopathien (Kuhlmann und Alscher 2008; Knop 2010; Ellison 2012) wurde schließlich das SeSAM-Syndrom bekannt, auf das in dieser Arbeit nicht näher eingegangen wird. Die Krankheit ähnelt dem GS, jedoch wird sie zusätzlich noch von einer Innenohrtaubheit, einer Epilepsie und einer Störung des Bewegungsapparats begleitet (Brenner 2011; Knop 2010). Viele der genannten Subtypen sind möglicherweise deckungsgleich hinsichtlich der Symptomatik und der laborchemischen Parameter, jedoch sind sie durch unterschiedliche genetische Mutationen begründet. Bezüglich der phänotypischen Überschneidung kristallisieren sich zwei Typen klar heraus: BS III und GS. Lange Zeit war Bartter-Syndrom einen Sammelbegriff für hereditäre Salzverlust- Tubulopathien mit einem voneinander abweichenden Wesenszug. Die erst in den letzten Jahrzehnten gewonnen Kenntnisse der Genetik und der Molekularbiologie standen sowohl Bartter als auch Gitelman in den 1960er Jahren nicht zu Verfügung. Es besteht daher die Möglichkeit, dass es sich bei den von Bartter behandelten 16

17 PatientInnen eigentlich um das Gitelman-Syndrom handelte - zumindest wenn man der genetischen Unterteilung folgt (Brenner 2011). In der Diskussion von Gitelmans Publikation stellte Dr. Bartter fest, dass bei seinen PatientInnen kein Magnesiummangel feststellbar war. Sechs der von ihm untersuchten Personen hatten normale Magnesiumwerte, zwei einen lediglich kurzzeitig feststellbaren Mangel (Gitelman et.al. 1996). Ein normaler Magnesiumspiegel als Ausscheidungskriterium reicht allerdings nicht, wie auch Jiang et al. (2014) in der Studie zu chinesischen PatientInnen feststellte. Sieben von 32 Menschen, die allesamt eindeutige Mutationen für das Gitelman- Syndrom in sich trugen, wiesen einen normalen Magnesiumspiegel auf. Das unterstützt weiter die These, dass die von Bartter untersuchten Personen möglicherweise am Gitelman-Syndrom litten. Wie zu bemerken ist, sind die Übergänge fast fließend, was eine getrennte Betrachtung der beiden Krankheiten fast unmöglich macht. Diese Arbeit wird sich mit beiden Tubulopathien eines ähnlichen Phänotyps (GS und BS III) auseinandersetzen und wechselseitig auf sie eingehen. Thematisch werden also hereditäre Salzverlustubulopathien mit einem Ausbruch in Kindheit oder Adoleszenz behandelt. Für die gemeinsame Untersuchung spricht auch die Klassifikation, die von Seyberth im Jahre 2008 vorgetragen wurde. Die Einteilung definiert sich nicht über die Genetik sondern durch die Eigenschaften mehrerer Diuretika, die allesamt verschiedene Subtypen der Krankheiten simulieren (Ellison 2012; Al-Shibli 2014). Die Klasse der Thiaziddiuretika bezieht sowohl das Gitelman-Syndrom als auch das klassische Bartter-Syndrom mit ein. Sie werden als sogenannte "DCT disorder" (Seyberth und Schlingmann 2011, S.1798) zusammengefasst, also als Störungen, die im distalen Tubulus vorliegen. 17

18 4.2. Diagnostik Im letzten Kapitel wurden bereits die distinktiven Merkmale von BS III und GS behandelt. Es zeigt sich immer wieder ein widersprüchliches Bild bezüglich der Unterscheidung zwischen BS III und GS. Gerade der asymptomatische Charakter des GS und BS III macht die Diagnostik nicht einfach. Sogar innerhalb der gleichen Familie sind gravierende Unterschiede des Phänotyps feststellbar (Al-Shibli und Narchi 2015; Cruz und Castro 2013; Robitaille 2011). Erster Anhaltspunkt können klinische Beschwerdebilder sein, die unter Vorbehalt sogar auf eine der beiden Krankheiten schließen lassen Klinisches Bild und Symptomatik Im Gegensatz zu allen anderen Bartter-Typen werden das BS III und GS als relativ milde Varianten beschrieben. Dies liegt vor allem daran, dass BS III und GS wesentlich später ausbrechen und erst im Verlauf der Kindheit oder Adoleszenz symptomatisch werden (Brenner 2011; Seyberth und Schlingmann 2011). Eigenschaften BS III GS Kindheit oder Krankheitsbeginn Kindheit später Polyhydramnie Selten Ausbleibend Polyurie, Polydipsie Vorhanden Selten Dehydration Häufig vorhanden Ausbleibend Tetanien Selten Vorhanden Wachstumsverzögerung Vorhanden Ausbleibend Kalzium im Urin Normal oder Hoch Niedrig Verkalkung der Niere Selten Ausbleibend Magnesium im Serum Gelegentlich niedrig Niedrig Prostaglandine im Urin Hoch oder normal Normal Abbildung 7: Unterscheidung BS III und GS Eine große Studie inkludierte 90 GS- und 30 BS III-PatientInnen, die allesamt 18

19 genetisch bestätigt wurden. Bei Ersteren wurde die Diagnose in 30% der Fälle in der Kindheit (über zwölf Jahre) gestellt, bei Letzteren wurde die Krankheit mit einer Wahrscheinlichkeit von 93% im Kindesalter diagnostiziert. Bei GS wurden sechs ProbandInnen innerhalb der ersten drei Lebensjahre, 14 innerhalb der ersten fünf Lebensjahre diagnostiziert. Das deutet zumindest auf eine gewisse Tendenz hin, was das Alter des Ausbruchs der Krankheit betrifft (Matsunoshita et al. 2015) Ein weiteres Gegenbeispiel für die Annahme des späteren Ausbruchs der Krankheit liefert ein Report, der von kleinen Kindern mit GS berichtet. In allen Fällen handelte es sich um Frühgeburten, die von Anfang an die dafür spezifischen Laborwerte zeigten. Im späteren Verlauf wurden diese Laborbefunde bestätigt und die Diagnose durch Gentests belegt (Tammaro et al. 2010). Auch eine Fallstudie aus dem Jahr 2012, die bei einem zweijährigen Jungen nicht nur GS-spezifische Symptome wie Krämpfe zeigte, sondern im späteren Verlauf auch eine Wachstumsverzögerung und eine verzögerte Pubertät feststellte, trägt zur Ungewissheit hinsichtlich der Einstufung bei. Die Größe des Jungen lag mit zwölf Jahren unterhalb der 3. Perzentile, welche die Grenze des Minderwuchses darstellt (Raza et al. 2012). Wachstumsverzögerungen scheinen zwar häufiger bei BS III vorhanden zu sein, sind allerdings bei GS mit einer Prävalenz von % nicht grundsätzlich auszuschließen (Brenner 2011). Diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass Abbildung 5 zwar eine passable Tendenz vorgibt, aber keine 100%ige Sicherheit für die Unterscheidung leisten kann. Erwähnt werden sollte an dieser Stelle auch, dass Seyberth und Schlingmann (2011) eine GS-Subgruppe identifiziert haben, die mit weitaus gravierenderen klinischen Symptomen bereits in früheren Jahren zu kämpfen haben. Diese werden normalerweise erst über den Zeitverlauf der Krankheit erworben und umfassen neben den gängigen Symptomen wie Krämpfen auch Herzrhythmusstörungen, Rhabdomyolyse und Pseudogicht (Seyberth und Schlingmann 2011). Auf die letzteren beiden wird im späteren Verlauf der Arbeit noch eingegangen. Zweifellos stellt das einen noch erheblicheren Einschnitt bezüglich der Lebensqualität dar. 19

20 "Young patients are often diagnosed accidentally during a diagnostic workup because of growth retardation, constipation, or enuresis, but also by family history" (Schlingmann 2011, S. 1793) Die Mehrheit der PatientInnen wird per Zufall oder über Umwege anderer klinischer Symptome diagnostiziert. In der Studie von Balavoine et al. (2011) wurde bei 14 von 21 PatientInnen zufälligerweise GS diagnostiziert. Vor allem bei asymptomatischen Patienten besteht aufgrund des nicht vorhandenen klinischen Bildes immer die Möglichkeit der Nichterkennung. Wie Abbildung 5 veranschaulicht, wird der BS III häufiger gekennzeichnet durch übermäßiges bzw. nächtliches Wasserlassen (Polyurie/Nykturie) und unstillbaren Durst (Polydipsie). Laut Umfragen leiden auch 50% der GS-PatientInnen an Polyurie bzw. Nykturie, 70% klagen über Muskelschwäche und Krämpfe, 80% geben Verwirrtheit und Müdigkeit als Symptom an und 90% haben einen sehr ausgeprägten und starken Salzhunger. Oftmals bezieht der Heißhunger das exzessive Verlangen nach eingelegten Essiggurken, Orangen und Zitronen mit ein (Fremont und Chan 2012; Balavoine et al. 2011; Brenner 2011; Graziani et al. 2010). Ein weiteres klinisches Merkmal ist der niedrige (tendenziell eher GS) bis normale (tendenziell eher BS III) Blutdruck, trotz der erhöhten Aldosteronwerte. Lange war der Blutdruck auch Zeichen der Differenzierung zwischen den beiden Typen, konnte sich jedoch aufgrund der Überschneidung der Phänotypen nicht halten (Fremont und Chan 2012). Ein erhöhter Blutdruck darf kein Ausschlusskriterium vor allem für das GS sein. In einer Kohorte von 36 Personen mit GS wiesen 16 eine Hypertonie auf. Es wird angenommen, dass hohe Aldosteronwerte und die damit einhergehende Erregung des Renin-Aldosteron-Systems längerfristig zu einer Hypertonie führen können. Fünf der Hypertensiven waren bei dieser Diagnose zwischen 20 und 30 Jahre alt (Berry et al. 2013). Bei einem asymptomatischen Phänotyp kann dieses Alter durchaus vor der Diagnose GS oder BS III erreicht werden. Als Limitation der Studie muss zusätzlich gesagt werden, dass leider keine Daten z.b. über das Gewicht aufgenommen wurden, so dass keine Rückschlüsse über den jeweiligen Lebensstil oder andere Faktoren gezogen werden können, die einen Einfluss auf die Entwicklung einer 20

21 Hypertonie ausüben. Hinweise darauf liefert die Studie von Balavoine et al. (2011). 15 der ProbandInnen hatten eine leichte hypertensive Tendenz, insbesondere bei über Vierzigährigen oder denjenigen mit Diabetes und oder Übergewicht Veränderte neuromuskuläre Erregbarkeit des Herzens Das Wechselspiel der Elektrolyte beeinträchtigt auch die Muskelfasern. Für ein genaueres Verständnis ist es notwendig, sich mit den zellphysiologischen Mechanismen vertraut zu machen. Der wichtigste Muskel im menschlichen Körper ist das Herz. Bei GS und BS III betreffen deshalb die Symptome auch dieses Organ. 62% der GS-PatientInnen berichten von Herzklopfen, auch genannt Palpitationen. Sowohl bei GS als auch BS III können Veränderungen im Elektrokardiogramm ersichtlich werden. Dabei wird die Aktivität der Herzmuskulatur und ihre jeweiligen elektrischen Potentiale mittels Elektroden gemessen (Hick und Hartmann 2006; Graziani et al. 2010). Bei der Hälfte aller GS-PatientInnen zeigt sich eine Verlängerung des sogenannten QT Intervalls, eines Teilabschnitts des EKGs (siehe Abbildung 9). Der Herzmuskel wird durch eine vorhandene Hypokaliämie und Hypomagnesiämie dahingehend beeinflusst, dass die Reizleitung der Muskulatur verändert wird. Diese wird durch Ladungsunterschiede gesteuert (Graziani et al. 2010). 9 Das Auftreten der QT-Verlängerung ist bedingt durch eine längere Repolarisationsphase, in der Kaliumionen aus der Zelle herausströmen (Hein 2009; Krönauer und Friedrich 2015). 9 Wenn sich die Herzzellen in der Ruhephase befinden, weisen sie eine negative Ladung auf; das Zelläußere ist positiv geladen. Trifft ein Reiz auf die Zelle, wird das festgelegte Schwellenpotential überschritten und ein Aktionspotential ausgelöst. Es öffnen sich Na + -Zellen, die einen schnellen Einstrom in die Zelle bewirken. Sie wird depolarisiert und ist nun positiv geladen. An dem Punkt der Ladungsumkehr werden die Kanäle für den Einstrom geschlossen. Der positive Ladungszustand wird zunächst gehalten, indem ein Gleichgewicht zwischen dem Ausstrom von Kalium und dem Einstrom von Kalzium aufgebaut wird (Plateauphase). Hierbei ist der Ionenaustausch relativ gering. Sobald die Kalziumkanäle inaktiviert werden, beginnt die schnelle Repolarisation und der Ausfluss über spannungsselektive Kaliumkanäle steigt erheblich an. Dies sorgt dafür, dass das ursprüngliche (negative) Ruhemembranpotential wieder hergestellt wird. Danach beginnt der Kreislauf der Reizleitung von neuem (Pape, Klinke und Brenner 2014). 21

22 Abbildung 7: QT-Verlängerung im Aktionspotential und EKG Die Ursachen für den mangelnden Transport sind höchst komplex. Zunächst hat ein extrazellulärer Kaliummangel zur Folge, dass Kaliumkanäle weniger arbeiten. Die in der Plateau- und Repolarisationsphase aktiven spannungsselektiven Kaliumkanäle werden durch eine Hypokaliämie sogar schneller abgebaut (Brenner 2011; Pape et al. 2014). Als Konsequenz der inaktivierten bzw. abgebauten Kanäle kann weniger Kalium aus der Zelle transportiert werden und das Ruhemembranpotential (RMP) wird folglich weniger stark negativ. Ein kleineres RMP erhöht die Gefahr einer vorzeitigen Depolarisation, da sich das RMP immer mehr dem Schwellenpotential nähert. Die Folgen sind Extrasystolen und Tachykardien (Brenner 2011; Zumkley 1986). Die Verlängerung der QT-Zeit wird zusätzlich durch einen Magnesiummangel verstärkt. Magnesium hat einen großen Einfluss auf den Ionenstrom in den Herzzellen, sowohl einwärts als auch auswärts. Das Mineral trägt zur Reaktion der Na + -K + -ATPase bei. Diese aktive Pumpe sorgt dafür, dass Kalium in die Zelle und Natrium aus der Zelle transportiert wird. Im Falle einer Hypomagnesiämie wird deren Funktion eingeschränkt. Es gelangt weniger Kalium in den Intrazellularraum und bedingt wiederum niedriges intrazelluläres Kalium. Das RMP wird zusätzlich gesenkt und die Schwelle der Reizleitung schneller erreicht. Erniedrigtes intrazelluläres Kalium hemmt sogar den Antrieb des Ions, in das Plasma zu wandern. Somit wird auch dadurch die Repolarisationszeit verlängert (Brenner 2011). 22

23 Bei einer Hypokaliämie und einer verminderten Aktivität der ATPase besteht ein Überangebot an Natrium und Kalzium. Deren Kanäle funktionieren nach wie vor und es strömen mehr Ionen in die Zelle, um den Elektrolytgradienten zwischen Zellinnerem und -äußerem zu halten. Die Überladung begünstigt ebenfalls die Erregbarkeit der Herzzellen (Zumkley 1986). Laut Brenner (2011) tritt diese QT-Verlängerung bei Werten unter 2,7 mmol/l (Referenzbereich von 3,5 bis 4,5 mmol/l) auf, Untersuchungen von Graziani et al. (2010) haben hingegen gezeigt, dass gleiche Blutplasmawerte für Kalium und Magnesium nicht zwangsläufig diese EKG-Veränderungen zeigen. Vielmehr zeichnet möglicherweise die Höhe des Spannungsunterschieds zwischen Zelläußerem und - innerem dafür verantwortlich. In den meisten Fällen handelt es sich um unbedenkliche Arrhythmien, bei BS- und GS-PatientInnen wurde in der Vergangenheit vereinzelt ein plötzlicher Herztod oder Herzinfarkt festgestellt. All diesen Fällen ging ein zusätzlicher Elektrolytverlust durch Ereignisse wie Diarrhoe und Erbrechen voraus. Auch der Einfluss von pharmazeutischen Erzeugnissen, die diese QT-Verlängerung verstärken können, sollte niemals unterschätzt werden. Zu ihnen zählen neben einigen ACE-Hemmern eine Vielzahl von psychotropen Substanzen, β 2 - Agonisten und Antibiotika. All dies deutet darauf hin, dass eine elektrokardiographische Untersuchung nicht nur wünschenswert, sondern erforderlich ist, um mögliche Komplikationen zu erkennen, denn eine QT-Verlängerung erhöht das Risiko für Herzarrhythmien und kann möglicherweise in einer lebensbedrohlichen Torsade-de-pointes-Tachykardie oder in Kammerflimmern münden (Cortesi et al. 2010; Graziani et al. 2010; Khosvari und Walsh 2014; Schuster und Trappe 2009). Darüber hinaus sollte bei der Befundung durch das EKG auf die weiteren für eine Hypokaliämie typischen Veränderungen wie abgeflachte T-Wellen und ST- Senkungen geachtet werden, die vereinzelt auftreten können (Bandyopadhyay et al. 2010; Blomström-Lundqvist 1989; Brenner 2011). 23

24 Periodische Lähmung und Krämpfe In der Skelettmuskulatur verhält es sich etwas anders. Etwa 6% der GS-PatientInnen sind von periodischen Lähmungserscheinungen (Paralysen) betroffen. Diese sind aber auch bei BS III möglich (Chiang et al. 2014; Graziani et al. 2010). Die sich in der Skelettmuskulatur befindlichen Kaliumkanäle verhalten sich bei einer Hypokaliämie ebenfalls andersartig bezüglich ihrer Reizleitung. Im Gegensatz zu den Herzzellen kommt es hier zu einer Hyperpolarisierung. Durch die höheren Spannungsunterschiede bei einem Kaliummangel außerhalb der Zellen kommt es zu einem höheren Austritt von Kalium aus der Zelle. Dies bewirkt eine negativere Ladung bzw. einen negativeren RMP. Die Differenz zum Schwellenpotential steigt an und der Ausgangspunkt für den Reiz kann möglicherweise nicht mehr erreicht werden. Die Muskelzellen können nicht mehr kontrahieren und es entsteht eine Paralyse. Grund dafür ist möglicherweise auch erniedrigtes Magnesium. Wie bereits erwähnt, hat es einen großen Einfluss auf die Na + -K + -ATPase. Dadurch, dass die ATPase kein elektronenneutraler Vorgang ist, könnte eine Hyperpolarisierung möglicherweise durch den Einstrom von Kalium wieder aufgehoben werden. Durch die Funktionseinschränkung wird dies unmöglich gemacht. Periodische Lähmungen sind wiederkehrend und treten vermehrt in Ruhephasen nach sportlicher Betätigung oder nach sehr kohlenhydratreicher Nahrungsaufnahme auf. Augenscheinlich sind sie nicht nur auf Elektrolytausscheidung bzw. - verschiebung des Kaliums zurückzuführen, sondern werden durch niedriges Phosphat und besonders durch Magnesium im Blut verstärkt, nicht aber durch erniedrigtes Kalzium (Ahmed, Qayyum und Farooq 2011; Brenner 2011; Desai, Kolla und Reddy 2013). Krämpfe, bedingt durch die Hypomagnesiämie, sind ein weiteres wichtiges Mittel der Differenzierung im klinischen Bild und deuten auf das GS hin. Der niedrige Magnesiumspiegel, der in der Regel sehr oft bei GS auftritt, aber nur gelegentlich bei BS III, hat einen erheblichen Einfluss auf die Erregbarkeit der Muskulatur, denn PatientInnen mit einem zu niedrigen Magnesiumspiegel weisen signifikant häufiger Muskelschwächen, Krämpfe und Kribbeln in Gesicht und Gliedmaßen gegenüber denen ohne auf (Jiang et.al. 2014). 24

25 Laborbefunde im Blut Einen sehr guten Aufschluss über die Diagnose GS oder BS III geben die Laborbefunde im Blut. Sehr bezeichnend für alle Salzverlust-Tubulopathien ist neben der metabolische Alkalose die Hypochlorämie und vor allem die Hypokaliämie. Interessant ist, auf welchen Ursachen diese Veränderungen beruhen Elektrolytentgleisungen und deren Ursachen Beim GS wird durch den defekten bzw. nicht vorhandenen NCCT im distalen Tubulus weder Natrium noch Chlor in die Zellen aufgenommen. Eine Aufgabe des Transportproteins ist es, die Ladungsunterschiede zwischen Extra- und Intrazellulärraum beizubehalten. Bedingt durch den Funktionsverlust des NCCT, gelangen mehr Na + - und Cl - -Ionen in die hinteren Teile des DCT, in das Verbindungsstück und das Sammelrohr. An diesen Stellen erfolgen Kompensationsvorgänge der Niere durch den ENaC. Durch den Kanal kann Natrium wieder resorbiert werden und Verluste somit aus den vorderen Abschnitten teilweise nivellieren. Die ATPase wird auf der einen Seite stark angetrieben und transportiert das durch den ENaC aufgenommene Natrium in die Blutgefäße und Kalium in die Zelle. Um einen Spannungsausgleich in der Zelle herbeizuführen und eine Hyperpolarisation zu verhindern, wandert Chlorid aus dem Blut in die Zelle. Chlorid kann zudem aufgrund der unzureichenden bzw. durch Aldosteron inaktivierten spezifischen Kanäle an dieser Stelle nicht mehr aus dem Lumen in die Zellen transportiert werden. Es wird mit dem Urin irreversibel ausgeschieden und es entsteht eine Hypochlorämie. Die Retention von Natrium bedingt eine hohe Ausschüttung positiv geladener Teilchen. Zu diesen gehören sowohl K + - als auch H + -Ionen. Der Transport ins Lumen erfolgt unter anderem durch die H + -K + -ATPase, was die Hypokaliämie und die metabolische Alkalose nach sich zieht. Im Blut steigt durch die Ausscheidung von H + -Ionen in den Urin der ph-wert auf ein basisches Milieu an (Knop 2010; Schneck und Schaumberg 2013). Der Kaliumverlust entsteht also sekundär zum eigentlichen Verlust von Natrium und Chlorid. Die Kaliumwerte liegen bei GS oder BS III meistens zwischen 2-3 mmol/l, 25

26 können aber bis auf Werte bis 1,0 mmol/l fallen (Al-Shibli und Narchi 2015; Knobel el al. 2011). 10 Bezugnehmend auf die klinischen Symptome ist zu sagen, dass nicht alle PatientInnen mit sehr niedrigen Elektrolytwerten symptomatisch sind. Umgekehrt gibt es auch Erkrankte, die trotz einer sehr milden Hypokaliämie von sehr starken Symptomen wie z.b. von Paralysen geplagt werden (Graziani et al. 2010). Im klassischen Bartter liegt der Defekt im CLCNKB-Transportprotein vor. Er sorgt für den Abtransport von Chlorid von der Zelle in das Blut (siehe Abb.3). Das Transportprotein befindet sich sowohl im TAL als auch im DCT. In ersterem ist jedoch auch ein CLCNKA-Kanal ausfindig zu machen, der die Funktion des Inaktiven Kanals teilweise kompensieren kann. Die Beeinträchtigung des Abtransports von Chlorid durch den CLCNKB im DCT vermindert die Aufnahme von Natrium, Kalium und Chlorid entlang des NCCT indirekt. Folgen sind wieder Kompensationsvorgänge in DCT und Sammelrohr, die in einer Hypokaliämie, Hypochlorämie und in metabolischer Alkalose münden (Seyberth und Schlingmann 2011; Urbanova et al. 2011). Bei einem Fünftel bis zu einem Drittel der klassischen BS PatientInnen zeigt sich eine Hypomagnesiämie (Brenner 2011). 11 Beim GS ist der Einfluss auf den TRPM6 durch die Absenz bzw. direkte Einschränkung des NCCT wesentlich größer. Das bestätigt auch das vermehrte Auftreten einer Hypomagnesiämie beim GS (Knop 2010; Jiang et al. 2014). Es wird vermutet, dass bei einer Fehlfunktion des NCCT auf lange Sicht der TRPM6 seltener in der Zellwand eingebaut wird. Dies könnte auch erkläre, weshalb beim GS eine Hypomagnesiämie im Krankheitsverlauf zunimmt. Das Spektrum reicht von mild bis gravierend erniedrigten Werten. Bei einem nicht zu unterschätzenden Teil befinden sie sich auch im Normbereich. 12 Der Magnesiumwert scheint auch einen Einfluss auf andere Laborparameter und den Bikarbonatwert zu haben. 10 Die Referenzlinie für Kalium liegt zwischen 3,5 und 5,5 mmol/l (Jiang et al 2014). 11 Zum einen ist durch die verminderte Aktivität des Chloridkanals das Potential für den Einstrom von positiven Elektrolyten einschließlich Magnesium durch die Zellzwischenräume niedriger, zum anderen wurde bei Mäusen mit verminderten NCCT eine indirekte Verringerung der Aufnahme von Magnesium durch den TRPM6-Kanal in die Zelle festgestellt (Kuhlmann und Alscher 2008; Knop 2010). 12 Der Normbereich für Magnesium liegt zwischen 0,7 mmol/l und 1,1 mmol/l (Jiang et al. 2014). 26

27 GS-PatientInnen ohne Hypomagnesiämie weisen im Blut eine mildere Alkalose und folglich ein niedrigeres Bikarbonat auf als jene mit einem Magnesiummangel. Zudem sind die Chloridwerte im Blut höher, genauso wie die Ausscheidung von Kalzium über den Urin (Jiang et al. 2014). Der Kalziumwert in Blut und Urin ist ein weiteres Mittel der Distinktion zwischen den sich oft überschneidenden Tubulopathien. Der Kalziumwert galt lange Zeit als eindeutiges Unterscheidungsmerkmal. Beim GS zeigt sich dieser in der Regel im Blut leicht erhöht, zumindest was das gebundene Kalzium betrifft. Kalzium bindet im Fall einer Alkalose an überschüssiges Bicarbonat. Frei verfügbares Kalzium wird dezimiert und somit kann per se über den Urin weniger Kalzium ausgeschieden werden. Darüber hinaus wird beim GS auch die Resorption hochreguliert. Es entsteht eine Hypokalziurie. Dabei verhält sich das Kalzium wie bei der Langzeitgabe von Thiaziden, die durch die NCCT-Blockade quasi das GS simulieren (Schneck und Schaumberg 2012; Seyberth und Schlingmann 2011; Viganò et al. 2013). Die Mechanismen sind noch nicht vollends geklärt. Ellison (2012) geht davon aus, dass durch die NCCT-Inaktivität unter anderem der Na + -K + -2Cl Cotransporter kompensatorisch in der Henle-Schleife aktiviert wird und somit ein größeres Potential für den parazellulären Transport entsteht. Es wird angenommen, dass die gesamte Kalziumresorption, bereits ab dem proximalen Tubulus bis in den distalen Bereich, hinein stimuliert wird. Es scheint zudem einen Zusammenhang zwischen Magnesium und Kalzium zu geben (Brenner 2011; Ellison 2012). Laut Urbanova et al. (2011) tritt beim BS III tendenziell eher eine Hyperkalziurie auf. Dies deutet auf eine Ausprägung zum TAL hin. Wenn die gesteigerte Aktivität des NKCC-Transporters den parazellulären Transport von Kalzium erhöht, muss umgekehrt die Inaktivität den Transport mindern. Folglich wird weniger resorbiert. Diese Begründung kann aber bei weitem nicht für alle Erkrankten dieses Subtyps herhalten. Denn bei einer Fallzahl von 30 BS III-ProbandInnen haben die Laborbefunde bei 17% sogar eine Hypokalziurie und eine Hypomagnesiämie festgestellt. Umgekehrt wurden bei nur 41 von 90 GS-Betroffenen eben diese Laborparameter registriert (Matsunoshit et al. 2015). 27