Bartter Syndrom. Symptome und Ursachen

Transkript

1 Bartter Syndrom Symptome und Ursachen Vortragender: Sven Kiesewetter Betreuer: Prof. Michael Fromm

2 Gliederung o Übersicht über die Gruppe der Bartter-like Syndromes o Molekulare Ursachen o Auswirkungen o Behandlung

3 Die Bartter-like Syndroms oantenatal Bartter-Syndrome, auch Hyperprostaglandin E2 Syndrome, wird unterschieden in: Bartter Type 1 und Bartter Type 2 oclassical Bartter-Syndrome, auch Bartter Type 3 ogitelman s Syndrome Es existieren allerdings noch verschiedene Unterarten. Insgesamt sind zur Zeit etwa 15 verschiedene Bartter-Arten bekannt. Die Krankheit ist mit etwa 1,2 Patienten auf 1 Million Einwohner extrem selten, sie wird autosomal rezessiv vererbt.

4 Aufbau des Nephrons proximaler Tubulus "frühproximal" distaler Tubulus Macula densa "frühdistal" = Verbindungsstück "spätdistal" "kortikales Sammelrohr" Grenze "spätproximal" Sammelrohr dünner absteigender Teil dünner aufsteigender Teil dicker aufsteigender Teil Henle-Schleife

5 Übersicht über Ionentransporter Wir konzentrieren uns im Rahmen dieses Vortrages auf den dicken aufsteigenden Teil der Henle-Schleife (TAL) und den distalen Tubulus (DCT-1 und -2).

6 Betroffene Transporter im TAL

7 Transportvorgänge im TAL Im TAL werden etwa 30% des ausgefilterten Natriums resorbiert. Der zuständige elektroneutrale NKCC2-Symporter wird durch den geringen intrazellulären Kalium- und Chloridgehalt angetrieben. Die intrazelluläre Ionenkonzentration wird dabei durch die Na-K- Pumpe, den ROMK-Kaliumkanal und den Chloridkanal ClC-K2 aufrechterhalten, um fortlaufende Aktivität des NKCC2 zu gewährleisten. Ausserdem werden Calcium und Magnesium durch entsprechende Kanäle (dem elektrischen Gradienten folgend) ins Interstitium geleitet. Kurz: - NKCC2 resorbiert Natrium, - ROMK und ClC-K2 sorgen für das Konzentrationsgefälle, das NKCC2 antreibt.

8 Betroffene Transporter im DCT Es existieren im DCT noch weitere Ionenkanäle, die hier nicht eingezeichnet, in diesem Zusammenhang aber doch wesentlich sind. Die Zelle verfügt beidseitig über Kaliumkanäle, die (abhängig vom aktuellen elektrischen Gradienten) Kalium ins Lumen oder ins Interstitium leiten. Außerdem führt noch ein Chloridkanal von der Zelle ins Interstitium.

9 Transportvorgänge im DCT Im frühdistalen Tubulus (DCT 1 und 2) werden Na und Cl über den NCCT-Symporter resorbiert. Natrium wird anschliessend über die Na-K-Pumpe aus der Zelle befördert, Chlorid über einen (hier nicht eingezeichneten) Chloridkanal. Das Kalium, das per Na-K-Pumpe in die Zelle gelangt, kann durch Kanäle in beide Richtungen (sowohl ins Lumen als auch ins Interstitium) die Zelle wieder verlassen, um den elektrischen Gradienten aufrechtzuerhalten. Wird Natrium nicht elektroneutral per NCCT resorbiert, sondern per Natriumkanal, so müssen zur Aufrecherhaltung des Gradienten Kalium- oder H + -Ionen ins Lumen abgegeben werden, welche dem Körper somit verloren gehen.

10 Defekte Transporter Antenatal Bartter s Syndrome (Bartter Typ 1, 2): o NKCC2 Na-K-2Cl-Symporter o ROMK Kaliumkanal Classical Bartter s Syndrome (Bartter Typ 3): o ClC-K2b Chloridkanal Gitelman s Syndrome o NCCT Na-Cl-Symporter

11 Fehlfunktionen, Bartter Syndrom Bild A: Normale Resorbtionsvorgänge im TAL Bild B: Veränderungen beim Bartter- Syndrom

12 Fehlfunktionen, Bartter Syndrom Defekte der NKCC2, ROMK oder ClC-K2-Transporter führen in unterschiedlich starker Ausprägung zum selben Ergebnis: Die Natriumresorbtion im TAL wird stark gestört. Als Konsequenz sinkt das elektrische Potential zwischen Zelle und Lumen, wodurch die treibende Kraft für die Calcium- und Magnesiumresorbtion wegfällt. Hypercalciurie und Hypermagnesiurie sind die Folge. Die erhöhte Konzentration von Natrium und Chlorid, die den distalen Tubulus erreicht, führt ausserdem zu einer weiteren Kette von Reaktionen, die im nachfolgenden Diagramm veranschaulicht sind. Eine wichtige Folge ist die Sekretion von Kalium und Wasserstoffionen, um Natrium zurückzugewinnen, was zur krankheitstypischen metabolischen Alkalose verbunden mit Hypokalämie führt.

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14 Symptome, Bartter-Syndrom - Verlangen nach Salz, Fieber, Erbrechen, - Dehydration, Polyuria, Erhöhte Prostaglandinlevel, - Schwächegefühl, Verwirrungszustände, Kopfschmerzen, - Muskelkrämpfe, Muskelschwäche, - Nephrocalcinose Bei Antenatalem Bartter-Syndrom im Ungeborenen ausserdem: - Polyhydramniose (erhöhtes Flüssigkeitslevel in der Gebährmutter), - stark erhöhtes Risiko einer Frühgeburt, - Wachstumverzögerung und allgemein verringertes Wachstum, - verringerte Knochendichte

15 Fehlfunktionen, Gitelman Syndrom Auch hier: Bild A: Ionentransporte im gesunden DCT Bild B: Transporte beim Gitelman- Syndrom

16 Fehlfunktionen, Gitelman Syndrom Eine Störung des NCCT im frühdistalen Tubulus hat verschiedene Folgen: Ohne Natriumeinstrom kann die Zelle ihr elektrisches Potential nicht aufrechterhalten, Membranspannung sinkt zellseitig stark ab. Da Calcium von spannungsabhängigen Kanälen resorbiert wird, steigt der Calciumeinstrom in die Zelle an, was zu einer Hypocalciurie führt. Die dadurch verringerte Membranspannung des Lumens führt ausserdem zu einer verringerten Magnesiumresorbtion, dem Körper geht sogar Magnesium verloren, Ergebnis ist eine Hypermagnesiurie. Der Körper ist in der Lage, während der Passage durch den distalen Tubulus den grössten Teil des Natriums trotz defektem NCCT zurückzuholen, muss dazu allerdings Kalium und H + -Ionen sekretieren, was zur typischen Hypokaliämie bei normalen Natriumwerten führt. Das nachfolgende Diagramm fasst die verschiedenen Konsequenzen noch einmal zusammen.

17 Auswirkungen, Gitelman Syndrom

18 Symptome, Gitelman-Syndrom - Verlangen nach Salz, - Muskelkrämpfe, Muskelschwäche bis zur Bewegungsunfähigkeit, - Zittern, Taubheitsgefühle in den Fingern/Zehen, Brennende Füße, - migräneartige Kopfschmerzen, Verwirrung, Erinnerungsstörungen, Schwindelgefühl, - Polyurie, hohe Krankheitsanfälligkeit, - Gelenkschmerzen, Magenkrämpfe

19 Behandlung Da allen Syndromen genetische Ursachen zugrunde liegen, ist eine Heilung derzeit noch nicht möglich. Die Behandlung der Patienten konzentriert sich auf: - Linderung der Symptome (Schmerzlinderung, Medikamente gegen Krämpfe wenn erforderlich) - Substitution der verlorenen Mineralstoffe (durch entsprechende Diät, orale Präparate und, wenn nötig, Infusionen) und - Einschränkung weiterer Mineralstoffverluste, soweit möglich (durch Kaliumsparende Diuretika u.ä.) Zum Abschluss werden die zur Zeit verbreitetsten Medikamente kurz vorgestellt.

20 Amilorid Amilorid ist ein kaliumsparendes Diuretikum, das seine Wirkung durch Inhibierung der Natriumresorbtion im Distalen Tubulus und im Sammelrohr erreicht. Normalerweise würde der Körper Kalium und H + -Ionen ausschütten, um eine Resorbtion zu ermöglichen. Amilorid unterbindet den Prozess und hilft dem Patienten so, Kaliumverluste einzuschränken. Amilorid ist chemisch nicht mit anderen vergleichbaren Medikamenten verwandt, besitzt keine Ähnlichkeit mit Aldosteron und wirkt aldosteronunabhängig.

21 Spironolacton Spironolacton ist ebenfalls ein Kaliumsparendes Diuretikum, dass über den Aldosteron-Rezeptor wirkt. Es ist ein Aldosteron- Antagonist, der als kompetitiver Inhibitor an den Rezeptor bindet. Aldosteron regelt den Wasserhaushalt des Körpers durch Steuerung der Reabsorbtion von Natrium (und Wasser) und, im Gegenzug, der Sekretion von Kalium. Spironolacton verringert die Wirkung von Aldosteron, sorgt so für eine verringerte Reabsorbtion von Natrium und damit für einen verringerten Ausstoss von Kalium.

22 Indomethacin Indomethacin ist eine nicht-steroidale anti-inflammatorische Droge (NSAID). Die Wirkung beruht auf der Inhibierung von Prostaglandin, was zu einer verringerten Vasodilatation führt und damit zu einer verringerten glomerulären Filtrationsrate, da der renale Blutfluss sinkt. Da NSAIDs bei der Anwendung für Bartter-Patienten unangenehme Nebenwirkungen besitzen können (erhöhtes Blutungsrisiko durch verringerte Blutplättchenaggregation, erhöhter Blutdruck), wird inzwischen oft ein COX2-Inhibitor als Alternative eingesetzt.

23 ACE-Inhibitoren ACE-Inhibitoren, wie etwa Captopril, Monopril, Vasotec und weitere, wirken über den Renin-Angiotensin-Aldosteron-Mechanismus, indem das Angiotensin-converting enzyme (ACE) gehemmt wird. Renin wird bei verringertem Blutfluss von der Niere ausgeschüttet, um Angiotensin I zu aktivieren, welches durch ACE zu Angiotensin II konvertiert wird. Angiotensin II stimuliert anschliessend die Sekretion von Aldosteron, was schliesslich zu einer erhöhten Rückgewinnung von Wasser und Natrium auf Kosten von H + und Kalium in der Niere führe würde.

24 Abschluss Die hier gezeigten Erkrankungen sind außerordentlich selten und die Symptome sehr vielgestaltig. Dazu kommt, dass zahlreiche Unterarten dieser Syndrome existieren, deren Ursachen noch nicht vollständig geklärt ist und deren Symptomatik abweichen kann. Dennoch lassen sich alle diese Syndrome über einen Blut- und 24h- Urintest (und in Zusammenarbeit mit dem Patienten) sehr sicher diagnostizieren. (Gleiche Symptomatik zeigt hauptsächlich ein Missbrauch von Diuretika.) Wenn auch eine Heilung derzeit noch nicht möglich ist, so können doch dem Patienten mit entsprechender Behandlung die Symptome erspart werden, wobei die Lebensqualität nur gering durch die Medikamenteneinnahme beeinträchtigt wird. Ende

25 Quellen Bartter Syndrome: An Overview I. Amirlak, K.P. Dawson Divalent cation transport by the distal Nephron: insights from Bartter s and Gitelman s Syndromes David H. Ellison Physiologie des Menschen Schmidt, Thews