medizin 1 pharmazeutische

Transkript

1 ISSN Jahrgang Februar 1/2011 pharmazeutische medizin 1 Arzneimittelprüfung Die Hürden bei der Finanzierung klinischer Prüfungen Methodische Standards für pharmako - epidemiologische Studien Arzneimittelsicherheit ICH Leitlinie E2F zu Development Safety Update Reports verabschiedet Berichte + Analysen + Meinungen Wann ist ein Studienergebnis klinisch relevant? Kolumne Amerika. Land meiner Träume!? Recht Handeln niedergelassene Ärzte als Beauftragte der GKV?

2 ANZEIGE The Electronic Data Capture System A tool from the Experts for the Experts. Modern technology continues to play an increasingly important role in how we do business. The more complex and sophisticated new product development is, and the tighter the time constraints fuelled by international competition are, the greater the impact modern IT tools have on your study. An increase in the efficiency and quality of various phases of a trial equals earlier market entry. an online web based clientserver system for electronic data capture which allows unique interactive assistance between users at data entry. was developed especially for clinical research by an interdisciplinary group of experts with many years of experience in international clinical research is an established EDC system which can not only store data entered in the classical way, but also import and process data generated by an expanding selection of mobile telemedical devices. Corporate Sponsor Research and Marketing in Medicine and Pharmacy GmbH Hansaring Cologne, Germany Phone: +49 (+221) Fax: +49 (+221) OPinfo@OandP-CRO.com Web Site: founded 1991

3 EDITORIAL pharmazeutische medizin I Nun halten Sie es in Händen das erste Heft unserer neuen Zeitschrift. Auf dem schmucken Bildhintergrund der Umschlagseite fällt der neue Titel auf. Erinnern wir uns: Unsere Gesellschaft wurde bereits 1973 gegründet erfolgte die Umbenennung der ehemaligen FÄPI (Fachgesellschaft der Ärzte in der pharmazeutischen Industrie) in DGPharMed (Deutsche Gesellschaft für Pharmazeutische Medizin). Damit verschob die Gesellschaft bereits vor mehr als 10 Jahren den Blickwinkel weg von sich selbst beziehungsweise ihren Mitgliedern hin zu dem Fachgebiet, dem wir uns widmen. Mittlerweile hat die DGPharMed rund Mitglieder und ist in diversen verwandten Organisationen national und international vernetzt. Außerdem bilden die DGPharMed und auch ihre Zeitschrift als Einzige die Pharmazeutische Medizin vollumfänglich ab. Da steht es uns nicht nur gut an, sondern es stellt einen notwendigen weiteren Schritt in die bereits Ende des vergangenen Jahrhunderts eingeschlagene Richtung dar, die von uns herausgegebene Zeitschrift nun pharmazeutische medizin zu betiteln. Dr. med. Reinhard Hönig Außerdem ist der neue Titel eine notwendige Voraussetzung, um das Fachgebiet künftig mit noch größerer Wirksamkeit und Nachhaltigkeit zu fördern, zum Beispiel auch durch Vertrieb der Zeitschrift möglichst weit über unseren Mitgliederkreis hinaus. Hierfür wiederum war auch die Gründung der eigenen GmbH eine notwendige Voraussetzung. Entsprechend hatte die Bestrebung, die Zeitschrift unter anderem auch in dieser Hinsicht mit einem neuen Verlag neu aufzustellen, schon eine viele Jahre vor meiner Amtsperiode beginnende Historie. Nun aber ist unter dem engagierten und gerade in der Endphase äußerst intensiven Einsatz aller Beteiligten, insbesondere von Dr. Peter Klöpel, Herrn Eckhard Böttcher-Bühler und den Mitarbeitern im beauftragten Verlag, ein vielversprechender Neuauftritt gelungen. Ich bin sicher, auch in Ihrem Sinne zu schreiben, wenn ich im Namen aller Mitglieder den Beteiligten hierfür ganz herzlich danke. Auch wenn das Fachgebiet Pharmazeutische Medizin heißt, möchte ich gleichwohl an dieser Stelle an unsere Definition erinnern, die sowohl in dieser Zeitschrift als auch in unseren Veranstaltungen intensiv gelebt wird. Sie lautet: Pharmazeutische Medizin ist eine medizinischwissenschaftliche Disziplin, die sich zum Wohle der Patienten und des Gesundheitswesens mit der Entdeckung, Erforschung, Entwicklung und Anwendung von Arzneimitteln und Medizinprodukten befasst. Sicher fast überflüssig ergänzend anzumerken, dass selbstverständlich auch die Zukunft der biotechnologischen, kombinierten und individualisierten Therapiestrategien hier eingeschlossen ist. In diesem Sinne wünsche ich Ihnen viel Freude mit der neuen pharmazeutischen medizin und verbleibe mit freundlichen Grüßen Ihr Dr. med. Reinhard Hönig Bundesvorsitzender der Deutschen Gesellschaft für Pharmazeutische Medizin e.v. (DGPharMed) I Februar? Heft 1?Jahrgang 13?pharmazeutische medizin 2011?01

4 ANZEIGE Trust really matters... Psoriasis prescreening and eye tolerability study at proderm...in clinical research! proderm - your partner for clinical studies in dermatology ophthalmology allergology oral hygiene When you choose proderm, your study is in reliable hands! Consultation, Local tolerability, Proof of Concept or Bioequivalence; single center or multicenter study - we conduct each trial with an exceptional commitment, apply validated state-of-the-art equipment and bring in our know-how and experience gathered since our foundation in 1994! Dedicated to Skin Learn more about our Full-Service approach, prescreened panels and extensive experience on proderm Institute for Applied Dermatological Research Kiebitzweg Schenefeld/Hamburg Germany

5 INHALT EDITORIAL 01 pharmazeutische medizin I Dr. med. Reinhard Hönig ARZNEIMITTELPRÜFUNG 04 Die Hürden bei der Finanzierung klinischer Prüfungen I Eckhard Böttcher-Bühler 08 Methodische Standards für pharmakoepidemiologische Studien I Dr. Petra Schwanewilm 12 Neue Empfehlungen von BfArM und PEI zu Anwendungsbeobachtungen I Dr. Mathias Klümper 14 AWB: Praxisrelevante Hinweise aus BfArM-Sicht I Dr. med. Claus Kori-Lindner 18 Logistische Herausforderungen beim Versand temperaturempfindlicher Prüfmedikation I Dr. Nicola Spiggelkötter ARZNEIMITTELSICHERHEIT 22 ICH Leitlinie E2F zu Development Safety Update Reports verabschiedet I Dr. Susanne Becker 24 Pharmakovigilanz und Pharmakoepidemiologie viel Expertise, leider kein Lehrstuhl I Eckhard Böttcher-Bühler 28 Empfehlungen, um eine MHRA Pharmakovigilanzinspektion zu überstehen I Dr. med. Mechthild Waldeyer BERICHTE + ANALYSEN + MEINUNGEN 30 Feasibilities vom Ritual zur echten Planungsgrundlage I Dr. med. Reiner Lehmann 32 Wann ist ein Studienergebnis klinisch relevant? I Dr. med. Peter Kleist MEDIZINPRODUKTE 36 Medizinprodukte in klinischen Prüfungen Parallelen zu Arzneimittelstudien I Dr. med. Claus Kori-Lindner KOLUMNE 42 Amerika. Land meiner Träume!? I Dr. med. Bettina Bergtholdt BEHÖRDEN + KOMMISSIONEN + VERBÄNDE 44 AMNOG und andere Themen RECHT 48 Handeln niedergelassene Ärzte als Beauftragte der GKV? I Dr. Mathias Klümper 52 Informierte Einwilligung bei Prüfungen mit minderjährigen Prüfungsteilnehmern I Dr. Cord Willhöft VERSORGUNGSFORSCHUNG + PHARMAÖKONOMIE 55 Realität der Versorgung im Indikationsgebiet Diabetes mellitus I Sarah Schmieder 58 Bewertung von Nutzen und Kosten auf Evidenz basiert I Prof. Dr. Frank Andreas Krone DGPHARMED INTERN 59 Aus dem Vorstand 61 Mitteilungen der Gesellschaft 67 Veranstaltungen 68 Kontaktadressen GPMED ÖSTERREICH 70 Kostenoptimierung beim Monitoring sinnvoller Trend oder gefährliche Gratwanderung? I Brigitte Raffeiner INTERNATIONAL SCOPE 73 Kurzbeiträge SERVICE 77 Kurzbeiträge 80 Impressum Februar Heft 1 Jahrgang 13 pharmazeutische medizin

6 ARZNEIMITTELPRÜFUNG Solide Studienfinanzierung ist Sponsorenpflicht Die Hü rden bei der Finanzierung klinischer Prü fungen Der Sponsor trägt als Legal Representative die Gesamtverantwortung für eine klinische Prüfung und damit auch für die solide und regelgerechte Studienfinanzierung. Dabei hat er vieles zu beachten, insbesondere wenn es sich um eine von Prüfern initiierte Studie (Investigator-Initiated Trial IIT) handelt. Besondere Herausforderungen und Fallstricke bei der Finanzierung wurden im Dezember 2010 beim 10. Symposium der CenTrial GmbH in Frankfurt am Main beleuchtet. I Eckhard Böttcher-Bühler, Medical Writer Medizinische Kommunikation, Eckental, nach Mitteilungen der Veranstalter Der Sponsor hat die Studienfinanzierung sicherzustellen In Verträgen zu klinischen Prüfungen muss streng zwischen dem Geldgeber und dem Sponsor unterschieden werden. Nach Arzneimittelgesetz (AMG) und der Verordnung über die Anwendung der Guten Klinischen Praxis (GCP-Verordnung) abgeleitet aus der europäischen Richtlinie 2001/20/EG hat der Sponsor als legal representative die Gesamtverantwortung für die Studie bzw. die klinische Prüfung. Dies beinhaltet auch die Sicherstellung der Finanzierung. Wie diese im Einzelnen gewährleistet werden soll, wurde jedoch vom Gesetzgeber nicht näher definiert, erklärte Rechtsanwältin Dr. Isabelle Kotzenberg von der pharmarechtlich spezialisierten Anwaltskanzlei Sträter, Bonn. Klar unterscheidbar muss sein, ob eine klinische Prüfung von einem Hersteller oder einem Wissenschaftler durchgeführt wird. Bei IITs wird die Spon sorenpflicht in der Regel von einer juristischen Person, wie z.b. einer Körperschaft wie dem Vorstand eines Universitätsklinikums, übernommen. Finanziert werden IITs entweder ausschließlich aus öffentlichen Drittmitteln oder aus öffentlichen Drittmitteln und zusätzlichen Drittmitteln aus der Pharmazeutischen Industrie. Insbesondere bei der gemischten Finanzierung von IITs ist es wichtig, die Rechte und Pflichten der Parteien vertraulich klar voneinander abzugrenzen und zu definieren. Entscheidend ist es, im Vertrag deutlich zu machen, dass die medizinische Einrichtung bzw. der Prüfer als Sponsor für die Einhaltung sämtlicher regulatorischer Voraussetzungen verantwortlich ist, während sich die Rolle des pharmazeutischen Unternehmens auf die eines (lediglich) finanziellen Unterstützers beschränkt. Wenn der Sponsor eine juristische Person des öffentlichen Rechts ist, die nach Haushaltsplänen eines Landes auf Rechnung eines Landes verwaltet wird, können ggf. Gebührenerleichterungen nach 8 Verwaltungskos - tengesetz (VwKostG) in Betracht kommen. Streitig verhandelt werden häufig Klauseln über Erfindungen, die im Rahmen von IITs möglicherweise durch den Prüfer gemacht werden. Alle gemachten Erfindungen auf den finanziellen Unterstützer zu übertragen, passt eigentlich nicht zu dem Charakter der Studie als IIT, erklärte Kotzenberg. Insbesondere sind in diesem Zusammenhang auch die Rechte des Prüfarztes nach dem Arbeitnehmererfindergesetz zu berück sichtigen. Allerdings muss sich das finanziell unterstützende Unternehmen eine äquivalente Gegenleis - 04?pharmazeutische medizin 2011?Jahrgang 13?Heft 1?Februar

7 tung für die finanzielle Unterstützung zusichern lassen (z.b. ein Abschlussbericht), um nicht in korruptionsrechtlich bedenkliches Fahr wasser zu geraten. Zudem sollte sich ein pharmazeutisches Unternehmen nur dann finanziell an einer IIT beteiligen, wenn auch auf Unternehmensseite ein wissenschaftliches Interesse an der Durchführung der Studie besteht. Solidität der Studienfinanzierung Eine solide Studienfinanzierung und eine ordentliche Kostenkalkulation sind erforderlich, um die geplante Durchführung einer klinischen Prüfung sicherzustellen. Es wäre nicht vertretbar, eine klinische Prüfung nur deshalb abbrechen zu müssen, weil die eingeplanten finanziellen Ressourcen bereits während der Durchführung aufgebraucht sind, erklärte Dr. Petra Knupfer, Stuttgart, Leiterin der Geschäftsstelle der Ethik-Kommission (EK) der Landesärztekammer Baden- Württemberg. Studien, die überwiegend aus Förder mitteln finanziert werden, haben häufig ein limitiertes Budget; insbesondere diese Studien prüft die EK hinsichtlich der Plausibilität der Kos tenkalkulation, erklärte Knupfer. Allerdings stellt eine unzureichende Studienfinanzierung keinen Versagungsgrund dar. Manche EK besteht im Falle einer IIT auf einer Erklärung der Klinikleitung, dass die Finanzierung gesichert ist. Resultierend daraus muss eine Einrichtung, in der mit Drittmitteln IITs durchgeführt werden, diese bei Unterdeckung aus eigenen Ressourcen zu Ende führen. Studienfinanzierung aus Sicht der Krankenhausträger Die Studienfinanzierung aus Sicht der Krankenhausträger wurde von Priv.-Doz. Dr. Volker Jacobs geschildert, der als leitender ärztlicher Klinikmanager der Frauenklinik der Universität Köln umfassenden Einblick in dieses Gebiet hat. Viele Studien sind unterfinanziert, doch sind Kliniken als ökonomisch unreife Organisationen oft nicht in der Lage, dies zu erkennen, erklärte Jacobs. Dabei unterliegen auch Kliniken nach Sozialgesetzbuch V (SGB V) 12 dem Wirtschaftlichkeitsgebot. Eine große Herausforderung für das Krankenhaus besteht darin, die Gesamtkosten für klinische Prüfungen korrekt zu kalkulieren und transparent auszuweisen. Das wird von den meisten Kliniken vernachlässigt, denn es fehlt ihnen an einem entsprechenden Überblick, erklärte Jacobs. Er gab zu bedenken, dass jede Behandlung im Krankenhaus kostendeckend sein kann, sie es aber nicht immer ist. Erfolgt die Behandlung im Rahmen einer klinischen Prüfung, kann die Deckung der realen Kosten problematisch werden, zumal wenn ärztliche Leistungen erbracht werden, die über die normale Patientenversorgung hinausgehen. Zudem werden zusätzlich zu den Personal- ANZEIGE Februar? Heft 1?Jahrgang 13?pharmazeutische medizin 2011?05

8 ARZNEIMITTELPRÜFUNG und Sachleistungen auch noch nichtärztliche betriebliche Leistungen für die Studiendurchführung in Anspruch genommen. Um die Gesamtkosten verlässlich zu kalkulieren, ist ein Prüfplan erforderlich, in dem exakt beschrieben wird, welche Leistungen durch die reguläre Behandlung bedingt und welche studienbedingt erbracht werden. Dabei müssen alle Kosten nicht nur für Personal- und Sachleistungen, sondern auch für Overhead und Administration den entsprechenden Abteilungen anteilig zugerechnet werden. Da sich klinische Studien oft über mehrere Jahre hinziehen, ist außerdem ein Inflationsfaktor zu berücksichtigen. Ein angemessener Gewinn sollte die Kalkulation abrunden. Ein Interessenkonflikt bei der Bewertung der Wirtschaftlichkeit von klinischen Prüfungen kann auch dadurch entstehen, dass Prüfer von der Teilnahme an klinischen Prüfungen profitieren unter Umständen direkt durch Drittmittelzuwendungen, durch die Beteiligung am wissenschaftlichen Erkenntnisgewinn und durch daraus hervorgehende Publikationen. Steuerliche Aspekte Aus steuerrechtlicher Sicht sind klinische Prüfungen Kuppel- oder Verbundprodukte aus einer Heilbehandlung und dem Erforschen neuer Arzneimittel häufig aus kommerziellem Interesse. Insofern sind bei der Durchführung klinischer Prüfungen auch steuerrechtliche Aspekte zu berück - sichtigen. Darauf gingen Michael Tustanowski, Direktor, und Dr. Thors - ten Helm, Rechtsanwalt des Wirtschaftsprüfungs- und Beratungsunternehmens KPMG, Berlin, ein. Gemeinnützige Krankenhäuser sind von der Umsatzsteuer befreit. Wenn sich öffentlich-rechtliche Körperschaften an der Durchführung einer klinischen Prüfung für die pharmazeutische Industrie beteiligen, ist bei der Vertragserstellung zu trennen, welche Leistungen im Rahmen der Prüfung jeweils für die Heilbehandlung und welche zusätzlich für die Durchführung der Prüfung aufgewendet werden. Wenn diese Zusatzleistungen dem Auftraggeber nicht korrekt in Rechnung gestellt werden, handelt es sich um eine Quersubvention und um Wettbewerbsverzerrung. Die krankenversicherungsrechtliche Seite Welche Kosten bei der Durchführung von klinischen Prüfungen von den Krankenversicherungen übernommen werden können, erläuterten Prof. Dr. Jürgen Fritze, leitender Arzt des Verbandes privater Krankenver sicherer, und für die gesetzliche Krankenversicherung (GKV) Professor Dr. Axel Heyll, Leiter des Kompetenz Centrum Onkologie der MDS/MDK-Gemeinschaft und der gesetzlichen Krankenversicherungen, Düsseldorf (MDS Medizinischer Dienst des Spitzenverbandes Bund der Krankenkassen e.v.; MDK Medizinische Dienste der Krankenversicherung). Laut SGB V und Krankenhausentgeltgesetz (KHEntgG) können für stationäre Behandlungen von Patienten, die an klinischen Prüfungen teilnehmen, die normalen Krankenhausentgelte (DRG Diagnosis-Related Groups), die sich bei sachgerechter Kodierung ergeben, abgerechnet werden, wenn die Patienten auch ohne klinische Prüfung hätten stationär versorgt werden müssen. Medikamente und Behandlungsmethoden, für die im Fallpauschalenkatalog keine Zusatzentgelte (ZE) vorgesehen sind und für die keine NUB-Entgelte (NUB neue Untersuchungsund Behandlungsmethoden) vereinbart wurden, können nicht zusätzlich abgerechnet werden. Die Prüfmedikation Die Prüfmedikation gemäß GCP-V sind das alle nicht in Deutschland oder der EU für die spezifische Indikation zugelassenen Arzneimittel müssen laut AMG als Prüfware gekennzeichnet und damit kostenfrei vom pharmazeutischen Hersteller abgegeben werden. Eindeutig geklärt ist, dass für in Deutschland nicht zugelassene Medikamente, die im Rahmen einer klinischen Prüfung eingesetzt werden, keine Entgelte (ZE oder NUB) abgerechnet werden können, während für alle zulassungsgemäß eingesetzten Medikamente innerhalb klinischer Prüfungen ZE oder NUB abgerechnet werden können, sofern solche im Fallpauschalenkatalog enthalten sind bzw. vereinbart wurden. Eindeutig ist ebenfalls, dass zulassungsüberschreitend eingesetzte Medikamente (off label use) bei Zulassungsstudien vom Hersteller kostenfrei abgegeben werden müssen und somit ebenfalls keine ZE oder NUB von der Klinik abgerechnet werden können. Keine eindeutige Regelung gibt es hingegen für Medikamente, die in IITs zulassungsüberschreitend eingesetzt werden. Ähnlich verhält es sich bei ambulanten klinischen Prüfungen. Hier können Arzneimittel, die im Rahmen einer klinischen Prüfung zulassungsgemäß eingesetzt werden, zulasten der GKV verordnet werden. Für den Einsatz von zulassungsüberschreitend eingesetzten Medikamenten gibt es für IITs eine Sonderregelung ( 35c SGB V), die eine Verordnung der Medikamente zulasten der GKV unter bestimmten Voraussetzungen ermöglicht. Medikamente, die in Deutschland nicht zugelassen sind, können in klinischen Prüfungen grundsätzlich nicht zulasten der GKV verordnet werden. I AUTOR Eckhard Böttcher-Bühler, Leiter der Redaktion dieses Journals. Kontakt boebue@boebue.de 06?pharmazeutische medizin 2011?Jahrgang 13?Heft 1?Februar

9 ANZEIGE Unser Anspruch ist die Entwicklung von innovativen Arzneimitteln, um Millionen Menschen weltweit ein gesünderes, aktiveres und längeres Leben zu ermöglichen. Diese Herausforderung liegt in der Hand unserer MitarbeiterInnen. Auf Ihr Engagement kommt es an! Euro jährlich investieren wir in Forschung und Entwicklung Menschen weltweit arbeiten bei uns, davon mehr als ausschließlich für Forschung und Entwicklung Medikamente aus unserer Herstellung werden jede Minute verordnet. 5 Nobelpreisträger wurden für ihre Forschungsergebnisse bei GSK ausgezeichnet. 1 Ziel Weltweit die Lebensqualität von Menschen zu verbessern, indem wir ihnen ein aktiveres, längeres und gesünderes Leben ermöglichen. Globale Präsenz und Größe bedeutet Verantwortung zu übernehmen. Wir suchen nach talentierten Persönlichkeiten mit Köpfchen, die sich gerne den Herausforderungen unserer Branche stellen. Denn Herausforderung macht Spaß gemeinsam mit Ihnen? GSK Pharma Deutschland erzielt einen Umsatz von rd. 1 Milliarde EUR und beschäftigt rd Mitarbeiter /innen an den Standorten München,Hamburg, Dresden, Bad Oldesloe & im Außendienst. Für unsere Klinische Forschung im Fachbereich Medizin suchen wir schnellstmöglich für die Region Nordost eine(n) Clinical Research Associate m/w zunächst befristet (4 Jahre) Ihre Aufgaben: Selbständiges GCP-, AMG- und SOP-konformes onsite Monitoring klinischer Studien im Rahmen der internationalen Produktentwicklung und der lokalen Arzneimittelforschung innerhalb der Region Selektion und Auswahl der Prüfzentren Aufbau von Prüfarztnetzwerken in der Region Ihre Qualifikation: Medizinisches oder naturwissenschaftliches Studium bzw. Ausbildung in medizinischen Heil-/Hilfsberufen oder als medizinischer Dokumentar mindestens zweijährige Monitoringerfahrung Sehr gute Englisch- und EDV-Kenntnisse Sehr gute Organisationsfähigkeit, Selbständigkeit und Zuverlässigkeit Flexibler Arbeitseinsatz und entsprechende Belastbarkeit (Zeit, Ort, Reisen) Hohes Maß an kommunikativer Kompetenz, Teamfähigkeit und ergebnisorientierter Arbeitsweise Wohnort in der Region Berlin/Brandenburg Haben wir Ihr Interesse geweckt? Dann freuen wir uns auf Ihre Onlinebewerbung über unser Jobportal

10 ARZNEIMITTELPRÜFUNG Neue Richtlinie des ENCePP für Post-Marketing-Studien Methodische Standards fü r pharmakoepidemiologische Studien Am 5. November 2010 wurde der Entwurf des ENCePP Guide on Methodological Standards in Pharmaco - epidemiology publiziert. Verfasser ist das European Network of Centres for Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance (ENCePP), eine Arbeitsgemeinschaft der European Medicines Agency (EMA), in die pharmakoepidemiologische Forschungsgruppen einbezogen wurden. Mit dieser Richtlinie will das ENCePP zur Verbesserung wissenschaftlich fundierter Studien beitragen mit dem Ziel, die Anwendung einer Medikation nach der Zulassung sicherer verfolgen und bewerten zu können. I In der ENCePP-Richtlinie wird eine Übersicht über internationale Empfehlungen geboten und auf bereits existierende Richtlinien anderer Gesellschaften verwiesen. Dementsprechend findet der Leser hierin keine Zusammenfassung des State of the Art, vielmehr darf die Richtlinie als Übersichtsdokument und Quelle für nützliche Weblinks verstanden werden, die er für das vertiefte Studium einzelner Bereiche klinischer Post-Marketing-Studien nutzen kann. Diese Weblinks sind im Richtliniendokument direkt anzuklicken; das verlinkte Zieldokument kann damit sehr komfortabel angesteuert, geöffnet und gelesen werden. Das ENCePP strebt an, die Richtlinie als dynamisches Dokument zu behandeln. Hinweise und Ergänzungen der Leser und Anwender sind erwünscht. Systematische Aktualisierungen des Dokuments sollen jährlich und nach Bedarf sogar in kürzeren Zeitabständen erfolgen. Das Dokument ist übersichtlich gegliedert. Einleitung der ENCePP-Richtlinie In ihrer Einleitung (Kapitel 1 Introduction) verweist die Richtlinie auf die ebenfalls vom ENCePP erstellte Checklist of Methodological Research Standards for ENCePP Studies und macht damit auf wichtige Prinzipien bei der Erstellung von Designs für Studien zu Pharmako - epidemiologie oder Pharmakovigilanz aufmerksam. Dort sind Antworten auf Fragen zu finden aus den Gebieten Wissenschaft, Studienpopulation, Studiendesign, Datenquellen, Expositionsmessung, End punkte, systematische Fehler (Bias), Analyseplan, Qualitätssicherung und ethische Gesichtspunkte. Mithilfe dieser Antworten kann der Wissenschaftler Studien, die bereits erstellt wurden oder noch erstellt werden sollen, auf ihre umfassende Qualität hin überprüfen bzw. planen. Die Richtlinie verweist außerdem auf den ENCePP Code of Conduct, der am 7. Mai 2010 von der ENCePP verabschiedet wurde. Dieser Code zur Durchführung von Studien zu Pharmakoepidemiologie und Pharmakovigilanz legt Wert auf die wissenschaftliche Unabhängigkeit und Transparenz und versucht so, das Vertrauen der Öffentlichkeit, der Wissenschafter und der Behörden in die Integrität und den Wert solcher Studien zu stärken. Generelle Aspekte des Studienprotokolls In Kapitel 2 (General aspects of study protocol) werden generelle Aspekte von Studienprotokollen bzw. Prüfplänen diskutiert. Sie werden in der Richtlinie als Kerndokument einer jeden Studie bezeichnet, das im ersten Schritt der Entwicklung einer Studie verfasst und im Laufe der weiteren Entwicklung stets aktualisiert werden sollte. Als Richtschnur für ein gutes Studienprotokoll bzw. einen guten Prüfplan wird auf die ISPE Guidelines for Good Pharmacoepidemiology Practices (ISPE International Society for Pharmaceutical Engineering) verwiesen, nicht ohne selbst wichtige Aspekte aufzu - listen, die ein Studienprotokoll bzw. Prüfplan enthalten sollte: Wissenschaftliche Fragestellung, die mit der Studie beantwortet werden soll, mit entsprechender Hintergrundinformation und dem Stand der Forschung; Auflistung der bis dato vorhandenen (unzureichenden) Daten und Angabe neuer Datenquellen zur Beantwortung der wissenschaftlichen Fragestellung Haupt- und Nebenziele der Studie unter Berücksichtigung der benö- 08?pharmazeutische medizin 2011?Jahrgang 13?Heft 1?Februar

11 tigten Zeit und der entstehenden Kosten Datenquellen und Studienpopulation; Auswertung vorhandener Daten oder Datenerhebung de novo unter Berücksichtigung von Einund Ausschlusskriterien und Zeitvorgaben Umfassende Beschreibung der zu untersuchenden medizinischen Behandlung Erwartete Wirkungen mit Datenquellen und Erhebungsmethoden Einflussgrößen und potenzielle Störvariablen Statistische Analyse, Methoden, Software Mögliche systematische Fehler, Bias Thesen, Hauptunsicherheiten und Herausforderungen des Studiendesigns, Durchführung und Interpretation der Resultate Ethische Erwägungen Vertrag zwischen Ärzten und Sponsor Verschiedene Formblätter, um die Daten zu erheben; Patienteninformationsblätter Wissenschaftliche Fragestellung In Kapitel 3 (Research questions) geht die Richtlinie auf die wissenschaftliche Fragestellung ein. Es sollte in dem wissenschaftlichen Report schlüssig erklärt werden, warum eine Studie durchgeführt wird, insbesondere ob eine a priori Hypothese bestätigt oder widerlegt werden soll oder ob neue Daten gesammelt werden sollen. Außerdem wird die Bedeutung einer kritischen und sorgfältigen Literaturdiskussion hervorgehoben, die das Rückgrad der wissenschaftlichen Fragestellung darstellt. Früher durchgeführte Studie müssen in den heutigen Kontext gestellt werden. Dazu verweist die Richtlinie wiederum auf die bereits erwähnte Checkliste und die ISPE Guidelines for Good Pharmacoepidemiology Practices sowie auf weitere Literatur. Rechtliche Rahmenbedingungen Im 4. Kapitel (Governance) beschäftigt sich die Richtlinie mit rechtlichen und ethischen Hintergründen insbesondere hinsichtlich der Einwilligung zur Studienteilnahme, der Zugriffe auf Patientendaten und der Datensicherheit. Hierzu wird wiederum der ENCePP Code of Conduct zitiert, der Prinzipien und Regeln für die Durchführung einer Studie aufstellt. Zu einer Kernforderung erhebt die Richtlinie die Registrierung der Studie und die Publikation ihrer Ergebnisse. Des Weiteren empfiehlt sie ein Re - view als kritische Bewertung der Studie durch Dritte; dies gewährleisten in den meisten Ländern die zuständigen Behörden. Nationale sowie EU- Richtlinien sind einzuhalten die wichtigsten werden in dem ENCePP- Dokument zitiert und verlinkt. Studiendesign und Methode Die ENCePP-Richtlinie betont in Kapitel 5 (Study Design and Methods), dass sich das Studiendesign und die gewählten Methoden strikt nach der wissenschaftlichen Fragestellung richten sollen und in Wechselbeziehung stehen. Durch sie werden die drei Schlüsselphasen einer Studie bestimmt: 1. Ein angenommener Zusammenhang das theoretische Design 2. Design der Datensammlung zur empirischen Unterstützung des angenommenen Zusammenhangs 3. Design der Datenanalyse. Auch wenn die Richtlinie diesbezüglich Freiraum für Kreativität einräumt, müssen bestimmte Regeln eingehalten werden, um die Validität und Robustheit der Studiendaten zu gewährleisten. Diese Regeln werden in der Richtlinie leider nicht ausgeführt; es wird stattdessen auf weitere Literatur verwiesen. Im Verlauf dieses Kaptitels werden mögliche Quellen von Bias und Störgrößen aufgedeckt. Co-Medikation der Patienten und weitere Krankheiten: Hierbei ist der Arzt oft allein auf die Aussage von Patienten angewiesen. Stammdaten: Die Qualität der Datensets kann meist schwer überprüft werden. Fehlerquellen liegen in der richtigen Klassifizierung von Medikamenten, insbesondere von nicht verschreibungspflichtigen, frei verkäuflichen Medikamenten (OTC- Präparate over-the-counter), in der korrekten Errechnung der täglichen Dosis sowie im Behandlungsmix von ambulant und stationär. Die Qualität einer Studie hängt unmittelbar von der Qualität der Stammdaten ab. Diese gilt es mittels einheitlicher Terminologie und Kodierungen bzw. Klassifizierungen zu verbessern. Nicht verlässliche, fehlerhafte Diagnosen: Auch die verschiedenen Einschätzungen von Risikofaktoren und daraus resultierende verschiedenartige Interventionen führen zu gewissen Unvergleichbarkeiten bzw. zu Bias innerhalb einer Patientenpopulation. Abhilfe können angemessene analytische Methoden schaffen. Verteilungsfehler: Neue Medikamente werden mitunter innerhalb der Indikation vorzugsweise an solche Patienten gegeben, deren Krankheitsbild Besonderheiten hinsichtlich Schwere oder Form bietet. Infolgedessen können aus den Ergebnissen nicht immer Schlüsse gezogen werden, die für alle Patienten in dieser Indikation zutreffen. Auch können falsche kausale Zusammenhänge zwischen Nebenwirkungen und Medikament getroffen werden. Nur randomisierte Studien können diesen Effekt ausschließen. Überlebenszeit: Keine noch so kurze Überlebenszeit darf ein Ausschlusskriterium sein und dazu führen, dass Daten aus der Analyse eliminiert werden, denn dies würde die Kalkulation der Überlebenszeit nach einer bestimmten Behandlung verfälschen. Außerdem muss der Startzeitpunkt genau und für alle Patienten identisch definiert werden. Dabei darf z.b. nicht bereits die Aufnahme in die Klinik als Startpunkt gewählt werden, sondern vielmehr der Beginn der Therapie. Fehlende Informationen: Oft fehlten Informationen über klinische Parameter, über den Lebensstil und über die Einnahme von OTC-Präparaten. Hier muss die Sensitivitäts - analyse zur statistischen Absicherung angewendet werden. } Februar? Heft 1?Jahrgang 13?pharmazeutische medizin 2011?09

12 ARZNEIMITTELPRÜFUNG Erkrankungsrisiko: Es erscheint sinnvoll, in bestimmten Studien zu errechnen, wie hoch das Risiko ist, auch ohne Behandlung eine bestimmte Nebenwirkung zu erleiden, um den kausalen Zusammenhang zwischen Behandlung und (Ne ben-) Wirkung authentischer einschätzen zu können. Wahrscheinlichkeitsvariablen: Sind umfangreiche Informationen (z.b. zur Co-Medikation) verfügbar, so werden diese in einer Variablen zusammengefasst. So wird z.b. geschlussfolgert, wie wahrscheinlich es ist, dass ein Patient mit gewissen Vorerkrankungen bestimmte Medikamente nimmt. Verschiedene Variablen werden in der Literatur kontrovers diskutiert. Mitwirkende Variablen: Parallele Behandlungen und auch eine wiederkehrende Co-Medikation können wirksame Effekte der zu untersuchenden Behandlung vortäuschen. Strukturelle Probleme: In nichtinterventionellen Studien kann die Art und Weise der Behandlung während der Dauer der Studie variieren. Um die Meldung und Auswertung unerwünschter Ereignisse zu verbessern, werden in der ENCePP- Richtlinie verschiedene Veröffent - lichungen zitiert, darunter auch der Report der Arbeitsgruppe VIII des Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS), der nach Meinung der ENCePP Experten verständliche Hinweise zur Verbesserung von Pharmakovigilanzsystemen und Praxen bietet. Weiterhin bietet die Richtlinie Literaturhinweise zum Thema integrierende und zusammenfassende Studien. Hingewiesen wird darauf, dass in einem solchen Fall Methoden benutzt werden müssen, die den Bias möglichst klein und die Ergebnisse reproduzierbar zu halten vermögen. Ebenso wird eine Meta- Analyse empfohlen, um die unterschiedlichen Ergebnisse zu analysieren und zusammenzutragen. Die Heterogenität der Ergebnisse verschiedener Studien zu derselben Therapie sei auch selbst ein wichtiges Ergebnis. Datenquellen In Kapitel 6 (Data Sources) werden die zwei Arten der Datenerfassung vorgestellt. Zum einen könnten Daten genutzt werden, die bereits für Patienten erhoben worden und aktenkundig gemacht sind. Alternativ können Daten de novo erfasst werden. Immer öfter werden in Studien beide Methoden kombiniert. Im ENCePP-Dokument werden verschiedene Datenbanken und Check - listen für die Verwendung bereits verfügbarer Daten verlinkt. Für die de novo Datenerfassung verweist die Richtlinie auf verschiedene Veröffentlichungen zur guten pharmakoepidemiologischen und epidemiologischen Praxis. Zudem wird die große Bedeutung der Sicherung von Patientendaten hervorgehoben und auf ethische Prinzipien im Umgang mit gesundheits- und personen- bzw. patientenbezogenen Daten hingewiesen. Weitere Publikationen zur Durchführung von Studien und Erstellung von Patientenfragebögen werden genannt. Die Richtlinie führt in diesem Kapitel die Terminologie Hybridstudien ein und meint damit den Versuch, pharmakoepidemiologische Prinzipien und die Praxis interventioneller und nicht interventioneller Studien zusammenzuführen. Dies geschieht in erster Linie, um das echte Leben besser als in klinischen Studien vor Zulassung eines Medikaments zu reflektieren. Hierfür charakterisiert die Richtlinie zum einen große einfache Studien, in denen die Patientenpopulation randomisiert verschiedenen Behandlungsarmen zugewiesen, aber die gesammelte Datenmenge möglichst klein und unkomplex gehalten wird, um eine große Patientenpopulation erfassen zu können. Die Verläufe und Ausgänge der Behandlungen sollten mit einfachen und routinemäßig vorzunehmenden Untersuchungen zu erfassen sein und mittels epidemiologischer Nachverfolgungsmethoden ausgewertet werden. Dem stellt die Richtlinie die randomisierten Datenbank-Studien gegenüber. Geeignete Patienten werden aus elektronischen Patientenakten mittels Software detektiert, markiert und in die Studie eingeschlossen, um dann mit nicht eingeschlossenen verglichen zu werden. Der Ausgang der zu untersuchenden Behandlung werde so nachverfolgt im Vergleich zu einer ansonsten nicht-interventionellen Vorgehensweise. Dazu gehören dann selbstverständlich auch die Patientenaufklärung und Patienteneinwilligung, wie man sie aus gewöhnlichen interventionellen randomisierten Studien kennt. Die Richtlinie verweist hierzu speziell auf eine Publikation, die sich mit der Implementierung von randomisierten Studien in die herkömmliche Datenbankstudie beschäftigt. Datenbänke könnten auch genutzt werden, um eine sehr lange Nachverfolgung von Patienten zu gewährleis - ten, nachdem die gewöhnliche randomisierte klinische Studie beendet ist. So könnten Daten über die Langzeitsicherheit und Effektivität von Behandlungen zusammengetragen werden. ENCePP unterstützt außerdem die Netzwerkbildung und enge Zusammenarbeit von Ärzten. Folgende Vorteile von Netzwerken und Studienzentren führt die Richtlinie auf: Netzwerke verkürzen gegebenenfalls die Zeit, die erforderlich ist, um eine bestimmte Anzahl an Studienteilnehmern einzuschließen. Die Heterogenität der Exposition zu Medikamenten in den verschiedenen Ländern ermöglicht es, die Ef- 10?pharmazeutische medizin 2011?Jahrgang 13?Heft 1?Februar

13 fekte vieler verschiedener Medikamente in die Betrachtungen einzubeziehen. Mit multinationalen Studien lassen sich zusätzliche Kenntnisse über Medikamentensicherheit in den einzelnen Ländern gewinnen. Internationale Experten, die Definitionen, Terminologien, Kodierungen im Netzwerk diskutieren und vereinheitlichen, sorgen für eine zunehmende Konsistenz der Beobachtungsstudien. Das Teilen der Daten untereinander führt unweigerlich zu einer Harmonisierung von Datenausarbeitung und Analysetransparenz. Die Richtlinie verlinkt die verschiedenen Modelle, die bereits existieren, um Daten aus verschiedenen Ländern miteinander zu kombinieren. Außerdem stellt sie die technische Lösung vor, um Daten untereinander zu teilen und Terminologien zu entschlüsseln. Statistischer Analyseplan In Kapitel 7 (Statistical Analysis Plan) geht die ENCePP-Richtlinie kurz auf den statistischen Analyseplan ein und empfiehlt die ICH E9 Statistical Principles for Clinical Trials. Es wird dargelegt, dass das Studienprotokoll bzw. der Prüfplan die mathematischen Berechnungen und die Auswertungsmuster aufzeigen muss. Ein wichtiger Aspekt in der Planung ist auch, wie mit Datenproblemen beziehungsweise fehlenden Daten umgegangen wird. Der Plan sollte blind erstellt werden, ohne den Ausgang der Studie im Auge zu haben. Qualitätskontrolle Im Rahmen der Qualitätskontrolle (Kapitel 8 Quality Control and Quality Assurance) richtet das ENCePP sein Augenmerk insbesondere auf die Punkte Datenerhebung, Datenerfassung, durchgeführte Messungen, Dateneingabe, Aufbewahrung von Originaldokumenten und Kopien, Aufgabenverteilung und Datenanalyse. Um die wissenschaftliche Validität der Resultate zu gewährleisten, sollten ein unabhängiges wissenschaftliches Komitee eingesetzt und vor Ort Visiten bei teilnehmenden Wissenschaftlern durchgeführt werden. Weitere Fachartikel und Richtlinien zur Durchführung von qualitätssichernden Maßnahmen sind in der Richtlinie verlinkt. Sicherheitsreporting (unerwünschte Ereignisse) Die Nachverfolgung großer Patientenkollektive mit einem strukturierten Datenerhebungsverfahren kann es erleichtern, unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit einer bestimmten Behandlung gut zu charakterisieren. Deshalb sollte man auf das Sicherheitsreporting auch an die zuständigen Behörden schon bei der Planung der Studien großen Wert legen, rät die Richtlinie der ENCePP in Kapitel 9 (Safety Reporting [Adverse Events]). Der Lizenzhalter sollte sicherstellen, dass er vom Prüfarzt über auftretende schwerwiegende unerwünschte Ne - ben wirkungen und Ereignisse informiert wird. In einigen Ausnahmefällen wie Fallstudien oder retrospektiven Kohortenstudien erscheint es allerdings nicht sinnvoll und sogar undurchführbar, einen kausalen Zusammenhang zwischen individuellen Fällen unerwünschter Ereignisse und der Studienmedikation herzustellen. Hier sollte von Studie zu Studie auch unter Einbeziehung der Behörden festgelegt werden, welches Vorgehen sinnvoll und richtig ist. Die Verpflichtung zur Berichterstattung könne zudem von Land zu Land variieren und von verschiedenen Ethik- Kommissionen in unterschiedlicher Weise gewünscht werden. Verschiedene Vorgaben und Bestimmungen dazu hat die ENCePP in ihrem Dokument verlinkt. Kommunikation Die Veröffentlichung von Studienresultaten wird von der Richtlinie in Kapitel 10 (Communication) behandelt. Auch hier wird wieder auf verschiedene Richtlinien verwiesen, um die in der Verantwortung stehenden Wissenschaftler über ihre Pflichten zu Sicherheits- und Zwischenberichten an Behörden, Kommissionen und die Öffentlichkeit zu informieren. Auch die Qualität der Berichte soll unter Berücksichtigung verschiedener Publikationen verbessert werden. Wichtige Inhalte für die Kommunikation werden wie folgt aufgelistet: Finanzierungsquellen der Studie sollten in Berichten über die Studie offengelegt werden. Eine Informationsweitergabestrategie und ein Kommunikationsplan sollten vor Beginn der Studie ausgearbeitet werden. Alle Studienresultate mit Auswirkungen auf die Wissenschaft oder die öffentliche Gesundheit müssen ohne Verzug öffentlich zugänglich gemacht werden. Resultate sollten in einen Zusammenhang gestellt werden, statt nur einzelne Testergebnisse zu veröffentlichen. Sicherheitsreporte sollten den allgemeinen Anforderungen genügen. Zuletzt stellt die ENCePP noch einen Weblink zur Verfügung, über den interessierte Kreise Ergänzungen und Kommentare zu dieser Richtlinie an das ENCePP senden können. Für Kommentare wird ein entsprechender Vordruck elektronisch zur Verfügung gestellt. Im Übrigen gibt es Weblinks zu allen Referenzen des Dokuments. I Quelle Der Entwurf des ENCePP Guide on Methodological Standards in Pharmacoepidemiology ist im Internet unter verfügbar. AUTORIN Dr. Petra Schwanewilm promovierte in Bonn zum Thema Multiple Antibiotika Resistenz ; seit 2006 ist sie in der klinischen Forschung tätig. Kontakt Schwanewilm@web.de Februar? Heft 1?Jahrgang 13?pharmazeutische medizin 2011?11

14 ARZNEIMITTELPRÜFUNG Ein kritischer Überblick Neue Empfehlungen von BfArM und PEI zu Anwendungsbeobachtungen Inhaltliche Anforderungen an Anwendungsbeobachtungen sind im Arzneimittelgesetz erst in jüngster Zeit und auch nur in Bezug auf bestimmte Meldepflichten vorgesehen. Vor diesem Hintergrund haben die Bundesoberbehörden mit Datum vom 12. November 1998 Empfehlungen [1] veröffentlicht, die in der Vergangenheit bei der Beurteilung von AWB durch Gerichte herangezogen worden sind [2]. Mit Datum vom 7. Juli 2010 wurde eine Neufassung dieser Empfehlungen [3] verabschiedet und veröffentlicht, deren wichtigste Regelungen nachfolgend dargestellt werden. I Dr. Mathias Klümper, Lützeler und Partner Rechtsanwälte, Hamburg I Anwendungsbeobachtungen (AWB) sind heute fester Bestandteil der Forschungspraxis von Pharmaunternehmen. Der Begriff der Anwendungsbeobachtung umschreibt eine Gruppe von Untersuchungen verschiedenster Zielsetzungen entweder im Zulassungsverfahren zur Schaffung von anderem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial oder als Erkenntnisquelle zu möglichen Ne - benwirkungen im Kontext von Pharmakovigilanz-Programmen. Begriffsbestimmung (Ziffer 1 der Empfehlungen) Im Arzneimittelgesetz (AMG) findet sich bislang keine verbindliche Definition für den Begriff der AWB. Typische Merkmale einer AWB enthielt dagegen die erste Fassung der Empfehlungen zur Planung und Durchführung von Anwendungsbeobachtungen [1], die mit Datum vom 12. November 1998 vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) und dem Paul-Ehrlich-Institut (PEI) als zuständige Bundesoberbehörden veröffentlicht worden ist. Darin wird die AWB gegen andere Studienformen, im Wesentlichen von den klinischen Prüfungen abgegrenzt. BfArM und PEI haben nunmehr eine Neufassung der Empfehlungen des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte und des Paul-Ehrlich-Instituts zur Planung, Durchführung und Auswertung von Anwendungsbeobachtungen vom 7. Juli 2010 [3] (nachfolgend als Empfehlungen bezeichnet) verabschiedet und veröffentlicht. Darin wird jedoch zu Recht darauf hingewiesen, dass mit der 12. AMG-Novelle im Jahr 2003 in 4 Abs. 23 S. 3 eine Umschreibung der nicht-interventionellen Prüfung (in der Praxis oft auch als Non-Interventional Study NIS bezeichnet) in das AMG aufgenommen wurde. Auf diese kann so die Empfehlungen bei der Beschreibung zurückgegriffen werden, da AWB die bedeutendste Unterkategorie von NIS darstellen. Kurz gesagt dient eine NIS/AWB danach dazu, dem Arzt im normalen Praxisalltag über die Schulter zu schauen, um auf diese Weise für das pharmazeutische Unternehmen relevante und im Beobachtungsplan beschriebene Erkenntnisse über die Behandlung mit einem bestimmten zugelassenen Arzneimittel innerhalb der zugelassenen Anwendungsbereiche sammeln zu können. Im Unterschied zur klinischen Prüfung ist der zentrale Grundsatz einer AWB die Nicht-Intervention. Aus diesem folgt, dass zur Einbeziehung eines Patienten in eine AWB diesem weder durch den teilnehmenden Arzt erstmals ein bestimmtes Arzneimittel verordnet noch eine Umstellung der bestehenden Medikation auf ein bestimmtes Arzneimittel erfolgen darf, um an der AWB teilnehmen zu können. Der zur Abgrenzung relevante Zeitpunkt ist dabei etwa die Identifizierung eines einzelnen Patienten oder einer konkreten Patientenpopulation, die in die AWB einbezogen werden sollen. Zudem beinhaltet der Grundsatz der Nicht-Intervention, dass die Behandlung einschließlich der Diagnose und Überwachung entsprechend der üblichen ärztlichen Praxis aufgeführt werden muss. Weitergehende, durch die AWB bedingte Diagnose- oder Überwachungsverfahren dürfen nicht zum Einsatz kommen. Dies ist einer der Unterschiede 12?pharmazeutische medizin 2011?Jahrgang 13?Heft 1?Februar

15 Stand: Januar 2011 ANZEIGE

16 ARZNEIMITTELPRÜFUNG zu klinischen Studien der sogenannten Phase IV, bei denen regelmäßig eine weitergehende Diagnostik erforderlich ist. Anlehnung an GCP-Standards Um eine strukturierte und systematische Beobachtung zu ermöglichen, sehen die BfArM-PEI-Empfehlungen vor, dass der pharmazeutische Unternehmer vor Beginn der AWB einen Beobachtungsplan erstellt. Dieser soll den geltenden wissenschaftlichen Standards entsprechen, bestimmte Mindestelemente enthalten und den teilnehmenden Ärzten Vorgaben zur Erhebung der relevanten Daten, zu Art und Umfang der Dokumentation und deren Kontrolle machen. Es soll eine ausreichende Qualität der Daten sichergestellt werden, ohne gleichzeitig in die Behandlungs- und Therapieentscheidungen einzugreifen. Auch sieht die Neufassung der Empfehlungen vor, dass die Auswertung der erhobenen Daten in einem separaten Auswertungsplan vor Beginn der AWB fest - gelegt und nachträgliche Abweichungen hiervon begründet werden müssen. Alles dies soll dafür sorgen, dass die aus einer AWB gewonnenen Daten vergleichbar und damit für die Erkenntnisbildung verwertbar werden. Neu ist im BfArM-PEI-Dokument, dass trotz der ansonsten konsequenten Abgrenzung zu klinischen Prüfungen bei den Anforderungen an die Maßnahmen zur Qualitätssicherung eine Orientierung an den geeigneten GCP-Standards empfohlen wird. Dies ist kritisch zu sehen, ist doch in der Praxis zu beobachten, dass die Qualitätssicherungsmaßnahmen in einigen AWB nahezu unverändert von der bei klinischen Prüfungen notwendigen Qualitätssicherung übernommen werden. Dadurch können AWB, die als Nicht-GCP-Studien anzusehen sind, in Gefahr geraten, den Status Nicht-GCP bzw. die Nicht-Intervention zu verlieren, womit sie dann aber unter die gesetzlichen Vorgaben für klinische Prüfungen fallen würden. Durch solche Abgrenzungsunschärfen (GCP zu Nicht- GCP) können für pharmazeutische Unternehmer bzw. Sponsoren rechtliche Probleme entstehen. Tatsächlich erscheint es aber unabdingbar, eine klare Trennung zwischen der Qualitätssicherung bei klinischen Prüfungen (GCP) und der Qualitätskontrolle während der Durchführung einer AWB in den Zentren unter strikter Berücksichtigung des Grundsatzes der Nicht-Intervention/Nicht-GCP sicherzustellen. Insofern wären Hinweise in den Empfehlungen wünschenswert gewesen, wie dies aus Sicht der Bundesoberbehörden sichergestellt werden könnte. Interessenkonflikte und Ethik (Ziffer 6 der Empfehlungen) Aus der Tatsache, dass sich AWB in einem gesetzlich kaum geregelten Bereich bewegen, können sich in der Praxis verschiedene Interessenkonflikte ergeben. Im Unterschied dazu sind solche Konflikte in klinischen Prüfungen aufgrund der hohen Regelungsdichte von vornherein weitgehend ausgeschlossen. Im Hinblick auf den Schutz der Probanden und Patienten vor den Risiken, auf den Datenschutz oder auch auf die Haftung der Prüfärzte empfehlen BfArM und PEI zu einer Beratung durch AWB: Praxisrelevante Hinweise aus BfArM-Sicht I Praxisrelevante Hinweise zu den im Juli 2010 publizierten Empfehlungen des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) und des Paul- Ehrlich-Instituts (PEI) zur Planung, Durchführung und Auswertung von Anwendungsbeobachtungen (AWBs) bot Priv.-Doz. Dr. Thomas Sudhop, Direktor der BfArM- Abteilung für wissenschaftlichen Service, Bonn, anlässlich der 18. Tagung des Bundesverbands Medizinischer Auftragsinstitute (BVMA) im November 2010 in München. Seine wichtigsten Aussagen sind nachfolgend zusammengefasst: Damit kein Verdacht aufkommt, dass die Anwendungsbeobachtung (AWB) einer Förderung der Verschreibung dient, sollten in die AWB nur Patienten eingeschlossen werden, bei denen die infrage stehende Therapie bereits vor dem AWB-Start begonnen worden war. Ggf. sollten die Baseline-Werte retrospektiv dokumentiert werden. Wenn sich umgekehrt eine Anwendungsbeobachtung (AWB) im Nachhinein doch als eine klinische Studie herausstellt und die infrage stehenden Arzneimittel damit nicht erstattungsfähig sind, könnte der Kostenträger ggf. Regressforderungen an den pharmazeutischen Unter - nehmer stellen. Der Beobachtungsplan wird jetzt vom BfArM gesichtet und der pharmazeutische Unternehmer erhält eine diesbezügliche Stellungnahme, die keine Genehmigung ist, aber eine zu beachtende Empfehlung darstellt. Patientenfragebögen zur AWB werden nicht mehr so kritisch gesehen, wenn darin nur Fragen enthalten sind, die der Arzt dem Patienten üblicherweise bei Visiten stellt (z.b. Arbeitsfähigkeit) oder der Fragebogen zur Rou- 14?pharmazeutische medizin 2011?Jahrgang 13?Heft 1?Februar

17 eine Ethik-Kommission. Dies kann im Einzelfall angezeigt sein, um dem Pharmaunternehmen Hinweise auf mögliche Interessenkonflikte und deren Lösungsmöglichkeiten zu geben [4]. Zu betonen ist, dass hier nur eine Beratung und nicht auch die Einholung eines positiven Votums empfohlen wird. Und zumindest in Zweifelsfällen sollten Pharmaunternehmen eine solche Beratung nicht scheuen, zumal eine abweichende Ansicht der Ethik-Kommission nicht wie bei einer klinischen Prüfung dazu führt, dass die AWB nicht durchgeführt werden darf. Eine positive Einschätzung der AWB durch eine Ethik-Kommission darf dabei aber auch nicht als Freibrief verstanden werden, der möglichen Vorwürfen, es handle sich bei der AWB um schlichte Absatzsteigerung oder sie würde als Marketinginstrument missbraucht, entgegengehalten werden könnte. Zu bedenken ist dabei, dass die Ethik-Kommissionen hier eher eine berufsrechtliche Beratungspflicht wahrnehmen [5]. So verweisen die BfArM-PEI-Empfehlungen auch über die Beratung durch eine Ethik-Kommission hinaus auf die einschlägigen standesrechtlichen Regelungswerke der Ärzteschaft. Im Einzelnen sind hier der 15 und die 30 ff. der (Muster-)Berufsordnung für Ärzte (MBO-Ä 1997) [6] der Bundesärztekammer (BÄK) angesprochen. Anzeige- und Berichtspflichten (Ziffer 7 der Empfehlungen) Ein hoher Stellenwert kommt den Anzeige- und Berichtspflichten bei der Durchführung von AWB zu. Die Empfehlungen nehmen hierzu allerdings lediglich Bezug auf die bereits nach anderen Vorschriften bestehenden Anzeige- und Berichtspflichten aller Beteiligten: Anzeigepflicht des pharmazeutischen Unternehmers gem. 67 Abs. 6 AMG Meldepflicht des pharmazeutischen Unternehmers gem. 29 Abs. 1 und 1a AMG berufsrechtliche Dokumentationsund Meldepflichten der Ärzte. Die Meldepflichten gem. 67 Abs. 6 AMG sind in Tabelle 1 dargestellt. Hierbei handelt es sich um eine reine Anzeigepflicht für den pharmazeutischen Unternehmer, ohne dass eine inhaltliche Prüfung durch die vorgenannten Behörden stattfindet, da AWB als reine Erfahrungssammlung nicht der behördlichen Überwachung unterliegt [7]. Bei den ärztlichen Berichts- und Dokumentationspflichten ist in erster Linie an 10 MBO-Ä zu denken, der im Einzelnen regelt, wie Ärzte ihre Behandlungen und Therapien zu dokumentieren haben. Die dort festgelegten Pflichten treffen als Standesrecht primär die beteiligten Ärzte. Zur Steigerung des wissenschaftlichen Wertes einer AWB und zur Entkräftung möglicher Bedenken erscheint es jedoch ratsam, die in 10 MBO-Ä festgelegten Berichts- und Dokumentationspflichten als Kriterien in den Beobachtungsplan aufzunehmen. Mögliche Verdachtsfälle von Nebenwirkungen müssen seitens der pharmazeutischen Unternehmen in den Periodic Safety Update Reports (PSUR) berücksichtigt werden. Gleiches gilt für Erkenntnisse aus den AWB zur Änderung des wissenschaftlichen Kenntnisstandes, die gem. 29 tine einer Verlaufskontrolle in den Praxen dient (z.b. Blutdruck-, Gerinnungs-Pass). Dies könne dann nicht als Intervention betrachtet werden. Eine AWB mit Fragen zu einem eventuellen Off-Label Use wird grundsätzlich als klinische Studie angesehen es sei denn, die Daten werden retrospektiv aus der Krankenakte erhoben. Eine Patientenaufklärung mit Unterschrift des Patienten ist nicht erforderlich, wenn bei der Dokumentation mit echten anonymen Daten gearbeitet wird, die sich nicht zum Arzt oder Patienten rückverfolgen lassen. Bei pseudonymen Daten ist dagegen immer die Aufklärung des Patienten erforderlich. Die Beratung durch eine Ethik- Kommission wird gemäß der ärztlichen Berufsordnung empfohlen. Dies liegt auch im Interesse des pharmazeutischen Unternehmers und der beteiligten Ärzte. Zur Qualitätssicherung sollten soweit wie möglich die üblichen Qualitätsstandards einer klinischer Studien angewendet werden. Der Berichts und die Daten der AWB sollten 10 Jahre nach Ende der AWB archiviert werden. AWBs mit Marketingcharakter werden in Zukunft abnehmen und ganz verschwinden. Davon ist Sudhop überzeugt. Das wird das Resultat der gestiegenen Anforderungen an eine AWB sein, wie sie die Empfehlungen von BfArM und PEI darlegen. Jetzt sind echte Fragestellungen für eine AWB gefordert, erklärte er. Insofern können und werden die Zulassungsbehörde zur Zulassung eines Arzneimittels immer häufiger Auflagen machen, die sich ggf. auch mit einer AWB gut beantwortet bzw. erfüllen lassen. I KoLi Februar? Heft 1?Jahrgang 13?pharmazeutische medizin 2011?15

18 ARZNEIMITTELPRÜFUNG Tabelle 1: Meldepflichten gem. 67 Abs. 6 AMG Stelle Ort, Zeit, Ziel, Namentliche Nennung Vergütung und Beobachtungsplan der beteiligten Ärzte Vertragskopie Kassenärztliche Bundesvereinigung X X X Spitzenverband Bund X X X Bundesoberbehörde X Abs. 1 und 1a AMG entsprechend angezeigt werden müssen. Erstattung und Honorierung (Ziffer 9 der Empfehlungen) Kernpunkt der Kritik an AWB ist regelmäßig die seitens der Pharmaunternehmen an die Ärzte gezahlte Vergütung und die Erstattung von Auslagen. Die in der Vergangenheit mitunter gewährten Vergütungen durch einzelne Pharmaunternehmen erschienen unangemessen und haben so zum schlechten Ruf von AWB beigetragen. Tatsächlich ist die Vergütung einer der schwierigsten Punkte bei der Gestaltung einer AWB. Oberster Grundsatz bei der Bemessung der Vergütung muss es sein, dass die wissenschaftliche Zielsetzung der AWB und die Auswahl der einzubeziehenden Patienten dadurch nicht beeinflusst werden und kein Anreiz zur Verordnung desjenigen Arzneimittels gesetzt wird, um das es in der AWB vorrangig geht. Dies fordern neben den BfArM-PEI-Empfehlungen auch die relevanten Kodices der Industrieverbände Freiwillige Selbstkontrolle für die Arzneimittelindustrie e.v. (FSA) [8] sowie Arzneimittel und Kooperation im Gesundheitswesen e.v. (AKG) [9]. Wie sich mögliche und sinnvolle Entlohnungen und Belohnungen definieren lassen, das wurde vom Autor in seinem Beitrag Effizienz in der klinischen Entwicklung Belohnung und Entlohnung des Prüfarztes: Was ist möglich, was ist sinnvoll? in der DGPharMed News 2010, 12(4): ausführlich erläutert. Zur weiteren Präzisierung sei hier auf die Spruchpraxis der FSA-Schiedsstelle verwiesen. Sie gelangte unter Zugrundelegung der Anhaltspunkte in der Gebührenordnung für Ärzte (GOÄ) [10, 11] zu einer angemessenen Vergütung für kurze Dokumentationen von Minuten von EUR 40,22 [12] und von EUR 67,02 [13] jeweils pro angefangener Stunde für einen darüber hinausgehenden Dokumentationsaufwand. Zusätzlich können den Ärzten in entsprechender Anwendung der GOÄ-Ziffer 90 auch die Schreibkosten (EUR 3,50 pro angefangener DIN-A4-Seite), Kopierkosten (EUR 0,18 pro Kopie) sowie die tatsächlichen Portokosten erstattet werden. Fazit und Ausblick Nach über zehn Jahren wurden die BfArM-PEI-Empfehlungen zu AWB von 1998 erstmalig überarbeitet. Das war überfällig, denn seit 1998 hat sich sowohl im Bereich der klinischen Forschung als auch im Bereich der sonstigen Zusammenarbeit zwischen Pharmaunternehmen, Angehörigen der Fachkreise und medizinischen Einrichtungen vieles geändert. Viele Pharmaunternehmen haben entsprechende Neuerungen jedoch schon seit geraumer Zeit in ihre Praxis umgesetzt, da sie den Kodices von AKG und FSA und den Empfehlungen des Verbands Forschender Arzneimittelhersteller e.v. (VFA) zu NIS folgten. Für sie dürfte sich daher aufgrund der neuen BfArM-PEI-Empfehlungen kein großer Anpassungsbedarf ergeben. I Quellen [1] BAnz. Nr. 229 vom , S ff. [2] So z.b.: Hanseatisches OLG, Urteil vom 3. Juni U 143/03, abgedruckt in PharmR 2005, S. 466ff.; Landgericht Aachen, Urteil vom 27. Juni O 6/06. [3] Empfehlungen des Bundesinstituts fur Arzneimittel und Medizinprodukte und des Paul-Ehrlich-Instituts zur Planung, Durchfuhrung und Auswertung von Anwendungsbeobachtungen vom 7. Juli Im Internet unter und weiter über die Menüpunkte Arzneimittel, Vor der Zulassung, Klinische Prüfung/Arzneimittel und Nicht-interventionelle Prüfungen verfügbar (letzter Abruf ). [4] Für die Mitgliedsunternehmen des VFA ist die Beratung durch eine Ethik-Kommission vor Beginn einer AWB verpflichtend. [5] Siehe z.b. Berufsordnung für die Ärzte Bayerns vom 6. August 2007, 15 Abs. 1 zur epidemiologischen Forschung mit personenbeziehbaren Daten. Im Internet unter haupt/berufsordnung.pdf (letzter Abruf ). 1998;46; [6] (Muster-)Berufsordnung für Ärzte (MBO-Ä 1997) im Internet unter page.asp?his= (letzter Aufruf am ). [7] Kloesel/Cyran, Stand: 99. Ergänzungslieferung 2006, 67, Rn. 22. [8] 19 Abs. 2 Nr. 7 FSA-Kodex zur Zusammenarbeit mit Fachkreisen ( FSA-Kodex Fachkreise ). Im Internet unter verfügbar (letzter Aufruf am ). Die vollständige Literaturliste kann in der Redaktion angefordert werden unter: boebue@boebue.de AUTOR Dr. Mathias Klümper ist Rechtsanwalt und Partner der Kanzlei Lützeler und Partner in Düsseldorf und Hamburg. Er arbeitet im Schwerpunkt von der Zweigstelle der Kanzlei in Hamburg aus. Kontakt mathias.kluemper@luetzeler.eu 16?pharmazeutische medizin 2011?Jahrgang 13?Heft 1?Februar

19 ANZEIGE FGK Clinical Research is a full service contract research organization offering the complete range of clinical development and consulting services to pharmaceutical, biotechnology and medical device companies. FGK subsidiaries in Budapest, London, Prague and Warsaw You need full commitment for best results in every phase. FGK Clinical Research The Clinical Trial Optimizer fgk-cro.com FGK Clinical Research GmbH Heimeranstrasse Munich Germany Dr. med. Edgar J. Fenzl T +49 (0) C +49 (0) E edgar.fenzl@fgk-cro.com Dipl.-Stat. Martin Krauss T +49 (0) C +49 (0) E martin.krauss@fgk-cro.com

20 ARZNEIMITTELPRÜFUNG An Transportdienstleister werden hohe Anforderungen gestellt Logistische Herausforderungen beim Versand temperaturempfindlicher Prü fmedikation Klinische Prüfungen sind heutzutage überwiegend multizentrisch mit Prüfstellen in verschiedenen Regionen, Ländern und Kontinenten, in unterschiedlichen Zeit- und Klimazonen, mit differierenden Gesetzen und deren Anwendungen und Auslegungen. Für die Prüfmusterlogistik ist dies eine Herausforderung, zumal wenn es sich um temperaturempfindliche Präparate handelt. I Dr. Nicola Spiggelkötter, Knowledge & Support, Bad Harzburg I Bei der Studienmedikation handelt es sich nicht nur um Prüfpräparate (Investigational Medicinal Product IMP) und Vergleichspräparate, sondern oft auch um Begleitmedikation (Non Investigational Medicinal Product NIMP [1]). Die Anforderungen an die Studienmedikation, insbesondere an die Herstellung, Lagerung und Distribution der Prüfpräparate, werden von den einschlägigen Regularien zur Guten Klinischen Praxis (Good Clinical Practice GCP) und zur Guten Herstellungspraxis (Good Abbildung 1 Regulatorische Anforderungen an Good Practices Deutschland: Arzneimittelgesetz (AMG), Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung (AMWHV), Verordnung über die Anwendung der Guten Klinischen Praxis (GCP-Verordnung), Good Manufacturing Practice (GMP) Europa: GCP Directive / EC GMP Annex 13, 11, 16, 18 USA: FDA 21 CFR 211 / 21 CFR Part 11 Manufacturing Practice GMP) umfasst (Abbildung 1). Die Herausforderungen, die bei einer klinischen Prüfung auftreten, liegen unter anderem in der Verfügbarmachung der Prüfpräparate bzw. Studienmedikation in den Prüfstellen im zeitlich und regulatorisch gesetzten Rahmen. Dabei betrifft die Prüf - musterlogis tik weit mehr als die Distribution, also den faktischen Versand dieser Medikation. Sie beinhaltet ebenso Bestandsführung, Lagerung, Monitoring der Lagerbedingungen, Track und Trace Sys teme, Rücknahme und ggf. Entsorgung von Prüfpräparaten. Nachfolgend wird auf den Versand temperatur empfindlicher Prüfpräparate bzw. Studienmedikation und die dabei auftretenden Herausforderungen fokussiert. Studienmedikation in der Kühlkette Viele neue Medikamente, insbesondere so genannte Biologicals, sind temperatur - empfindlich. Ihr Anteil an der Gesamtzahl aller Medikamente in klinischen Prüfungen ist von ca. 15 Prozent in 2001 auf fast 40 Prozent in 2007 gestiegen. Bei Lagerung und Transport solcher Medikamente darf die Kühlkette nicht unterbrochen werden. Um das zu gewährleisten, sind spezielle Verfahren vonnöten. Dabei ist der Aspekt Temperatur immer häufiger auch Gegenstand behördlicher Auditierungen. In Abbildung 2 wird von einem vereinfachten Versandstrom ausgegangen. Sobald mehrere Prüfstellen oder eine vorgeschaltete Verteilstelle integriert sind, kommen weitere Transportabschnitte hinzu. Eine Verteilstelle kann mit größeren Versandgebinden beliefert werden, was die Transportkosten senkt. Diese Lieferart erfordert jedoch in der Verteilstelle ein Umpacken der Prüfpräparate bzw. Studienmedikation in kleinere Verpackungseinheiten. Handelt es sich um temperaturempfind - liche Medikamente, birgt das Um - packen die Gefahr, dass die Kühlkette unterbrochen wird. Das hätte weit - reichende Konsequenzen: Rückversand und Vernichtung der Medikation, erneuter Versand, schließlich verzögerte Belieferung der Prüfstelle, die mit Patienten oder Probanden wegen der Verzögerungen neue Termine vereinbaren müsste. Geschieht dies mehrfach, kann das zum zeit- 18?pharmazeutische medizin 2011?Jahrgang 13?Heft 1?Februar