ONYCHOMYKOSE STUDIENBERICHT. Dr. Dr. med. Winfried Miller D Kempten. Gesamt

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1 ONYCHOMYKOSE STUDIENBERICHT Dr. Dr. med. Winfried Miller D Kempten Gesamt

2 Studienbericht Offene, randomisierte, vergleichende klinische Onychomykose-Studie mit topisch zu applizierenden Prüfsubstanzen Die Therapie von Onychomykosen (Nagelpilzerkrankungen) ist eine Crux. Die verfügbaren systemisch zu applizierenden Präparate sind relativ teuer und haben zum Teil nicht unerhebliche Nebenwirkungen. Die bisher auf dem Markt befindlichen Systeme zur topischen Behandlung der Nagelpilzerkrankungen haben das Problem der unsicheren Wirksamkeit. In der vorliegenden Studie wurden drei bekannte allopathische, antimykotische Wirksubstanzen sowie eine selbstentwickelte, aus pflanzlichen Rohstoffen zusammengestellte, antimykotische Wirksubstanz in einem neuentwickelten Carriersystem als Trägersubstanz bei 50 Onychomykose-Patienten getestet. Als Vergleichspräparat wurde ein handelsüblicher antimykotischer Nagellack gewählt. Das Ergebnis der vergleichenden Studie zeigt die klare therapeutische Überlegenheit der im neuentwickelten Carriersystem gelösten chemischen und pflanzlichen Wirksubstanzen gegenüber dem Nagellack. Schlüsselwörter Nagelpilzerkrankung; Onychomykose; Antimykotika; Carriersystem; EINLEITUNG Nagelpilzerkrankungen (Onychomykosen) können bei genauer Untersuchung bei den meisten Erwachsenen nachgewiesen werden. Diese stellen nicht nur lediglich ein kosmetisches Problem dar sondern sind ein Zeichen von lokaler Abwehrschwäche im betroffenen Gebiet. Für Personen mit Stoffwechselerkrankungen wie Diabetes mellitus oder peripheren Durchblutungsstörungen stellen Onychomykosen eine potenzielle Gesundheitsgefahr dar. Es können die Nagelplatte, das Nagelbett und die Nagelmatrix von Pilzerregern infiziert sein. Zu therapeutischen Zwecken stehen bisher orale und topisch zu applizierende Antimykotika zur Verfügung, deren Wirksamkeit, gerade bei oraler Applikation, mit nicht unwesentlichen Nebenwirkungen erkauft werden. Bisherige, auf dem Markt befindliche topische Anwendungssysteme haben alle das Handicap, dass deren Wirksamkeit sehr unzureichend ist. (1) Ziel der vorliegenden klinischen Studie war es, ein Applikatorsystem für die topische Anwendung, beladen mit vier verschiedenen Testsubstanzen in Kombination mit einem neuentwickelten Carriersystem, im direkten Vergleich bei Onychomykosepatienten zu testen. Als Vergleichspräparat wurde ein handelsüblicher antimykotischer Nagellack (Loceryl ) gewählt. METHODEN In einem Zeitraum von fünf Monaten ( ) wurden 50 Patienten aus der laufenden Sprechstunde für die Studie rekrutiert. Bei subjektiv positivem Befall von Nägeln mit Pilzerregem wurde von jedem fraglichen Nagel eine Probe entnommen und diese mittels der standardisierten KOH-Probe (2) auf das Vorhandensein von Hyphen unter mikroskopischer Betrachtung geprüft.«- Einschlusskriterium: Bei positiver KOH-Probe mindestens eines Nagels

3 Ausschlusskriterium: Zielvariablen: Statistische Auswertung: Negative KOH-Probe primär optisch, subjektiv infizierter Nägel 3 monatiger Behandlungsvergleich Prozentuelle Auswertung nach 12 Therapiewochen mikroskopisch negativer Befunde vs. mikroskopisch positiver Befunde bei Beginn der klinischen Studie Testablauf: Der KOH-Test und die anschliessende mikroskopische Untersuchung des Nativpräparats sind die einfachsten, kostengünstigsten und direktesten Labormethode um die Diagnose Onychomykose zu sichern. Dabei wird zunächst das Hautareal und das betreffende Nagelareal des zu untersuchenden Nagels mit 70%igem Alkohol gereinigt um mögliche bakterielle Kontaminationen weitgehendst auszuschliessen.. Anschliessend wird mit einem geeigneten sterilen Instrument makroskopisch auffälliges Hornmaterial (Debris) abgekratzt. Dieses wird auf einem Objektträger aufgebracht und mit 15%iger KOH-Lauge versetzt. Nach einer Einwirkungszeit von 30 min wird das Präparat unter dem Mikroskop unter angepassten Lichtverhältnissen auf das Vorhandensein von Hyphen, Hefen und Sporen untersucht. Beim Nachweis dieser typischen Strukturen wird die Probe als positiv gewertet, beim Fehlen als negativ. Bei positivem mikroskopischen Befund wurden die Patienten dieser Studie randomisiert einem der fünf Testsubstanzen, Clotrimazole 1% oder Amorolfine 1% oder Terbinafine 1% oder Phytokombination, jeweils plus Carriersystem, oder Loceryl -Lack zugeordnet, so dass bei Abschluss der Rekrutierungsphase pro Testsubstanz jeweils 10 Patienten in die Studie aufgenommen worden waren. Prüfpräparate Die Wirkstoffe in den an die Patienten abgegebenen Applikatorsystemen waren für die Testpersonen nicht erkennbar. Die Applikatorsysteme waren farblich codiert und hatten folgende Inhaltsstoffe: Code grün: Code rot: Code orange: Code blau/schwarz: Clotrimazole 1% + BioEqual-Carriersystem Amorolfine 1% + BioEqual-Carriersystem Terbinafine 1 % + BioEqual-Carriersystem Phyto-Kombi-Extrakt* + BioEqual-Carriersystem (* Inhaltsstoffe: Teebaumöl, Lavendelöl, ABC-ÖI) Den Testpersonen wurde aufgegeben, die Applikatoren im ersten Monat 2 x täglich (morgens u. abends), danach 1 x täglich anzuwenden. Das Vergleichspräparat Loceryl-Lack wurde jeden fünften Tag (nach Anweisung gemäss Packungsbeilage) aufgetragen. Als Kontrolltermine, nach der Erstuntersuchung, waren mit der Testperson vier, acht und. 12 Wochen nach Studieneintritt vereinbart. Bei diesen Terminen wurden erneut alle, bei der Eingangsuntersuchung als positiv bewerteten Nägel, mittels KOH-Test überprüft. Die Ergebnisse wurden in Fällen von positivem Hyphennachweis mit +" gekennzeichnet, im negativen Fall mit -". Die Studie endete am mit der Befundung des letzten Patienten. Bei den in die Studie aufgenommenen Nägeln handelt es sich ausschliesslich um Fussnägel. Die erhobenen Daten zu den einzelnen Prüfkandidaten sind in der Tabelle in Anlage 1 dokumentiert.

4 ERGEBNISSE Insgesamt wurden bei den 50 Testpersonen 176 Fussnägel mit onychomykotischen Veränderungen behandelt. Die Ergebnisse der KOH-Tests nach vier, acht und 12 Wochen sind in der Tabelle Nr. 1 dargestellt. Dabei zeigten die topisch applizierten Antimykotika Clotrimazole, Amorolfine, Terbinafme und der Phyto-Kombi-Extrakt in Verbindung mit dem BioEqual-Carrier-System Erfolgsresultaten zwischen 90,7 bis 100 Prozent. Unter der Vergleichssubstanz Loceryl-Lack waren nach 12 Wochen lediglich 24 von 34 Nägeln, entsprechend 70,6 %, pilzfrei. (Anlage 2) Verträglichkeit / Handling Das Auftragen der jeweiligen Prüfsubstanzen mittels Applikatorsystem wurde von allen Testpersonen als einfach und zuverlässig eingestuft. Die lokale Verträglichkeit wurde von allen Personen als gut beurteilt. Lokale Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet. DISKUSSION Dass die Diagnose Onychomykose bei gewissenhafter Untersuchung nicht selten ist, zeigen die Ergebnisse des in den Jahren 1997/98 durchgeführten Achilles-Projects (3). Dabei wurden mehr als Menschen hinsichtlich Erkrankungen im Fußbereich untersucht. 26 Prozent aller Untersuchten hatten eine Onychomykose! Unter den Diabetes mellitus- Patienten war der Anteil an Onychomykose Erkrankter bei 65 Prozent und bei Sportlern, die an Pilzerkrankungen im Zwischenzehenbereich erkrankt waren, wurden in 57% der Fälle Pilzerkrankungen der Fussnägel nachgewiesen. Veröffentlichte Ergebnisse klinischer Studien (4) mit oralen Darreichungsformen von Antimykotika (Terbinafin / Itraconazol) haben gezeigt, dass die Heilungsraten unter der oralen Therapie weit entfernt von 100 Prozent liegen. Nach 72 Wochen betrug die Erfolgsrate bei Terbinafin 75,5 % (12 Wochentherapie) bzw. 80,8% (16 Wochentherapie). Bei Itraconazol konnten nach 3 Pulstherapiezyklen lediglich 38,3%, nach 4 Pulstherapiezyklen 49,1% der Patienten als geheilt eingestuft werden. In Anbetracht der Prüfresultate ist die primäre Therapie einer chemisch/mikroskopisch nachgewiesenen Onychomykose mittels topischer Applikation einer der geprüften Testsubstanzen, gelöst in dem BioEqual-Carriersystem, eine effiziente und sichere Therapieoption. Lokale Nebenwirkungen wurden in keinem Fall festgestellt, systemische Nebenwirkungen sind rational nicht zu erwarten. Da die systemische antimykotische Therapie in den meisten Fällen eine Erhöhung der Lebertransaminasen als Zeichen einer Leberzellschädigung aufweist und diese Therapie zudem finanziell deutlich teurer ist, sollte der topischen Therapie mittels standardisierter Applikatorsysteme (BioEqual-Carrier-Systeme) der Vorzug gegeben werden. Kempten, Dr. Dr. med. Winfried Miller (Prüfarzt)

5 Anlage 1 Prüfsubstanz/Stifte Kontrolle 4Wo. Pat.-ID-Nr: Beginn N Nägelanzahl KOH-Test WM WM WM WM WM WM WM WM WM WM WM WM WM WM WM WM WM WM WM WM WM WM WM WM WM WM WM WM WM WM WM WM Kontrolle 8 Wo. Kontrolle 12 Wo. 7+ Clotrimazole /5+/ /1+/ /1+/6-2+ Amorolfine /2+/ /0+/ /0+/2-4+ Terbinafine /2+/ /1+/ /0+/4-5+ Phyto /3+/ /0+/ /0+/5-2+ Phyto /1+/ /0+/ /0+/2-5+ Clotrimazole /3+/ /1+/ /0+/5-6+ Amorolfine /2+/ /2+/ /1+/5-7+ Terbinafine /3+/ /1+/ /1+/6-3+ Phyto /1+/ /0+/ /0+/3-5+ Clotrimazole /2+/ /0+/ /0+/5-2+/1- Amorolfine /1+/ /0+/ /0+/3-4+ Terbinafine /3+/ /1+/ /1+/3-2+ Phyto /1+/ /0+/ /0+/2-3+ Loceryl-Lack 2,5ml /2+/ /1+/ /0+/3-2+ Clotrimazole /0+/ /0+/ /0+/2-2+ Amorolfine /0+/ /0+/ /0+/2-5+ Terbinafine /2+/ /0+/ /1+/4-2+ Phyto /0+/ /0+/ /0+/2-1 + Loceryl-Lack 2,5ml /1+/ /0+/ /0+/1-3+ Clotrimazole /1+/ /0+/ /0+/3-3+ Amorolfine /0+/ /0+/ /0+/3-5+ Terbinafine /1+/ /0+/ /0+/5-4+ Phyto /1+/ /1+/ /0+/4-2+ Loceryl-Lack 2,5ml /2+/ /1+/ /1+/1-2+ Clotrimazole /0+/ /0+/ /0+/2-1 + Amorolfine /0+/ /0+/ /0+/1-2+ Terbinafine /1+/ /1+/ /0+/2-3+ Phyto /1+/ /0+/ /0+/3-1 + Loceryl-Lack 2,5ml /1+/ /0+/ /1+/0-4+ Clotrimazole /3+/ /1+/ /0+/4-2+ Amorolfine /1+/ /0+/ /0+/2-2+ Terbinafine /0+/ /0+/ /0+/2-

6 WM WM WM WM WM WM WM WM WM WM WM WM WM WM WM WM WM WM ENDE der Patientenrekrutierung Studiendauer: Beginn: Ende: Phyto /1+/ /0+/ /0+/3- Loceryl-Lack 2,5ml /4+/ /3+/ /3+/3- Clotrimazole V1+/ /0+/ /0+/2- Amorolfine /0+/ /0+/ /0+/1 - Terbinafine /2+/ /0+/ /0+/3- Phyto /2+/ /0+/5- Loceryl-Lack 2,5ml /3+/ /2+/ /0+/3- Clotrimazole /2+/ /1+/ /0+/4- Amorolfine /2+/ /0+/ /1+/5- Terbinafine /1+/ /0+/ /0+/4- Phyto /1+/ /0+/ /1+/2- Loceryl-Lack 2,5 ml /5+/ /4+/ /2+/5- Clotrimazole / /0+/ /0+/4- Amorolfine /2+/ /1+/ /0+/4- Terbinafine /2+/ /1+/ /1+/6- Loceryl-Lack 2,5 ml /2+/0- Loceryl-Lack 2,5 ml /3+/1- Loceryl-Lack 2,5 ml /3+/ /1+/ /3+/ /3+/ /0+/ / /2+/3- Wie die Zahlen gelesen werden müssen: Bei den in die Studie aufgenommenen Nägeln handelt es sich ausschliesslich um Fussnägel KOH-Test 3+ bedeutet: 3 mal positiv im KOH-Test Stifte: Die Anzahl der bis jetzt von diesem Patienten bezogenen Stifte; beim Loceryl-Lack erhält jeder nur 1 Flasche Kontrolle Wo. 4 oder Kontrolle Wo. 8 oder Kontrolle Wo. 12: Datum der jeweiligen Kontrolluntersuchung und dahinter die Anzahl der positiven KOH-Tests, dahinter die Zahl der negativen KOH-Tests bei diesem Patienten 3+/2- bedeutet also 3 Nägel waren KOH-positiv, 2 Nägel waren KOH-negativ

7 Anlage 2 Zusammenfassung der Studienresultate Testprodukte Patienten n Infizierte Nägel n Anzahl Nägel mit negativem KOH-Test 4 Wochen 8 Wochen 1 2 Wochen 1%Clotrimazol in BioE-Carrier n % n % n % % Amorolfin in BioE-Carrier %Terbinafin in BioE-Carrier Phyto-Präp. In BioE-Carrier LOCERYL-Lack ( 5% Amorolfin ) BioE-Carrier Gesamt

8 Quellenangaben: (1) Drug Ther. Bull. 30, 1992, 19 (2) Mehregan et al, 1999 (3) Achilles Project, The Medical Journal, 1999, 4 (4) Lion-Study, BMJ 1999; 318: