Die chronisch venöse Insuffizienz

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1 Originalien Articles originaux Schweiz. Zschr. GanzheitsMedizin 11, (1999). Verlag für GanzheitsMedizin, Basel. S. Geissbühler F. H. Degenring Behandlung von chronisch venöser Insuffizienz mit Aesculaforce Venengel Klinische Studie zum Nachweis der Wirksamkeit und Verträglichkeit eines pflanzlichen Venentherapeutikums Aesculaforce Venengel, ein aus frischen Rosskastaniensamen hergestelltes Venentherapeutikum, wurde in einer unkontrollierten, multizentrischen Studie bei 71 Patienten mit chronisch venöser Insuffizienz und dadurch bedingten Ödemen geprüft. Während der 6wöchigen Behandlung verringerte sich der Knöchelumfang statistisch signifikant um,7 cm, der Symptom-Summenscore nahm um 6% ab, und die Ausprägung der einzelnen Symptome verringerte sich ebenfalls signifikant. In über 85% der Fälle wurde Venengel als gut oder mittel wirksam beurteilt. Die Verträglichkeit war sehr gut und keines der aufgetretenen unerwünschten Ereignisse stand in einem Kausalzusammenhang zur Prüfmedikation. Die chronisch venöse Insuffizienz (CVI) ist eine Venenerkrankung, an der die erwachsene Bevölkerung mit hoher Prävalenz leidet. Der Erkrankung liegt eine mechanische Behinderung des venösen Rückstroms zugrunde, die durch einen Venenverschluss oder eine Klappeninsuffizienz der oberflächlichen Venen in Kombination mit einer solchen von Verbindungsvenen oder von tiefen Venen verursacht wird. Die damit einhergehende erhöhte Filtration von Flüssigkeit, Elektrolyten und niedermolekularen Proteinen in das Gewebsinterstitium bewirkt die Bildung von Ödemen im Knöchel- und Wadenbereich. Um die Entstehung der im Stadium III (nach Widmer) auftretenden Unterschenkelgeschwüre zu verhindern, ist es wichtig, die CVI bereits im Stadium I (Ödeme und Corona phlebectatica paraplantaris) oder im Stadium II (zusätzlich trophische Ernährungsstörungen der Haut) adäquat zu behandeln. Zu den wichtigsten therapeutischen Massnahmen gehören die Kompressionstherapie und die medikamentöse Therapie mit Venenmitteln, wozu auch Rosskastaniensamenextrakte (RKSE) zählen. Wie eine von Diehm [1] publizierte Studie zeigt, stellt die Therapie mit RKSE eine echte Alternative zur Kompressionstherapie dar. Aescin, der Hauptinhaltsstoff von RKSE, wirkt in verschiedenen experimentellen Modellen antiödematös und gefässabdichtend. Gemäss Monographie E [2] bestehen Hinweise, dass RKSE die bei chronischen Venenerkrankungen erhöhte Aktivität lysosomaler Enzyme verringert und so den Glykokalix-Abbau im Bereich der Kapillarwand verhindert. Durch Senkung der Gefässpermeabilität wird die Filtration kleinmolekularer Proteine, Elektrolyte und Wasser in das Interstitium vermindert und die Entstehung von Ödemen verhindert. RKSE hat zudem einen venentonisierenden Effekt. Für oral verabreichten RKSE konnte die gefässabdichtende, antiödematöse und venentonisierende Wirkung in zahlreichen placebokontrollierten Doppelblindstudien gezeigt werden, unter anderem auch in einer Studie mit Aesculaforce Filmtabletten [3]. Um zusätzlich zur oralen Ödem- Therapie mit den magenverträglichen Aesculaforce-Filmtabletten auch eine topische anbieten zu können, wurde von der Bioforce ein neues Gel entwickelt, das einen Extrakt aus den Samen der Rosskastanie (Aesculus hippocastanum L.) enthält und auf 2% Aescin standardisiert ist. Das Ziel der vorliegenden Studie war, die Wirksamkeit 82 Schweiz. Zschr. GanzheitsMedizin Jg.11, Heft 2, März 1999

2 und Verträglichkeit dieses Aesculaforce Venengels zu untersuchen. Studienaufbau und Patienten Die nicht kontrollierte, multizentrische Studie wurde vom Juni bis Oktober 1997 von 8 Allgemeinpraktikern in Baden-Württemberg (Deutschland) unter der Leitung von Dr. med. Thomas Jung (Deggingen) durchgeführt und zur Sicherung der Datenqualität nach den Richtlinien der Good Clinical Practice (GCP) von der Firma L.A.B. (Neu-Ulm) monitoriert. An der Studie nahmen 61 Frauen und 1 Männer im Alter von 2 bis 91 Jahren teil, die ein durch CVI bedingtes Ödem aufwiesen. Während der 6wöchigen Behandlung waren die Patienten angehalten die Unterschenkel (inkl. Knöchel) und die Oberschenkelinnenseiten beider Beine täglich morgens und abends mit Venengel einzureiben und den Prüfarzt nach 3 Wochen zur Kontroll- (2. Visite) und nach 6 Wochen zur Abschlussuntersuchung (3. Visite) aufzusuchen. Als Ausschlusskriterien galten: Ulcus cruris, akute Phlebitis oder Phlebothrombose, Lymphödem, entzündliche Hautveränderungen, Status nach Varizenstripping, gleichzeitige Kompressionstherapie, gleichzeitige Therapie mit anderen Topika an den Beinen, eine weniger als 4 Wochen vorbestehende orale Venentherapie, Diabetes mellitus, lebensbedrohliche Erkrankungen. Um die Wirksamkeit zu beurteilen, wurde bei der 2. und 3. Visite der Knöchelumfang und der Symptom-Summenscore und bei der 3. Visite die Gesamtwirksamkeit durch den Arzt und den Patienten erfasst. Der Knöchelumfang wurde mit einem Messband direkt oberhalb des Knöchels auf,1 cm genau gemessen. Zur Bildung des Symptom-Summenscores wurde die Ausprägung der Symptome Ödem, schwere, müde Beine / Spannungsgefühl, Beinschmerzen, Brennen in den Beinen, Juckreiz und Paraesthesien auf einer 6stufigen Skala (nicht vorhanden, leicht, mässig, deutlich, stark, aussergewöhnlich stark ausgeprägt) erfasst. Die Beurteilung der Gesamtwirksamkeit erfolgte mit einer 4stufigen Skala (gut, mittel, schwach wirksam, unwirksam). Zur Analyse der Wirksamkeit wurden die bei der 1. und 3. Visite gemessenen Knöchelumfänge und Symptom-Summenscores bzw. die Scores der einzelnen Symptome durch den Wilcoxon signed rank Test (Signifikanzniveau =,5 für die einseitige Fragestellung, d.h. Halbierung des P-Werts des zweiseitigen Tests) verglichen. Ausserdem wurden dieselben Parameter der 1. mit der 2. Visite und der 2. mit der 3. Visite verglichen. Die Beurteilung der Verträglichkeit des Prüfpräparates erfolgte bei der Abschlussvisite sowohl durch den Prüfarzt als auch durch den Patienten. Zudem wurden alle unerwünschten Ereignisse (UE) erfasst und die Akzeptanz des Prüfpräparates beim Patienten erfragt. Von den 71 behandelten Patienten schlossen 7 die Studie nicht protokollkonform ab. Ein Patient zog sein Einverständnis kurzfristig zurück, in einem Fall wurde die Prüfmedikation nach einem mässiggradigen UE auf Wunsch des Patienten abgesetzt. Zwei Patienten brachen die Studie wegen eines schwerwiegenden UE vorzeitig ab. Zwei Patienten wiesen mit der Diagnose Diabetes mellitus ein Ausschlusskriterium auf, und ein Patient wurde länger als 7 Wochen behandelt. Zur Beurteilung der Verträglichkeit dienten die Resultate der Intention-to-treat-Auswertung, bei welcher alle in die Studie eingeschlossenen Patienten ausgewertet wurden. Das Gesamtkollektiv wurde auch für die beschreibende Beurteilung der Wirksamkeit beigezogen. Die konfirmative Beurteilung der Wirksamkeit stützte sich hingegen auf die Per-protocol-Auswertung ab, bei welcher nur die protokollkonformen Fälle berücksichtigt wurden. Resultate Compliance Die Compliance war mit 99% (von der 1. bis zur 2. Visite) bzw. 98% (von der 2. bis zur 3. Visite) ausgesprochen hoch. Kein Patient wies eine ungenügende Compliance auf (<7%). Wirksamkeit Die Resultate der Per-protocol- Auswertung unterscheiden sich nur äusserst geringfügig von denjenigen der Intention-to-treat-Auswertung. Wir beschränken uns daher im folgenden auf die Darstellung der Resultate der Per-protocol-Auswertung, die zur konfirmativen Beurteilung der Wirksamkeit dienten. Der Knöchelumfang nahm im Verlauf der 6wöchigen Behandlung statistisch signifikant (p<,1) um durchschnittlich,7 cm ab. Die Reduktion des Knöchelumfangs war von der Visite 1 bis zur Visite 2 und von der Visite 2 bis zur Visite 3 ebenfalls deutlich (p<,1) (Abb. 1). Der Symptom-Summenscore nahm bis zum Behandlungsende statistisch signifikant um 6% ab (p<,1), wobei die Reduktion sowohl in der ersten als auch in der zweiten Behandlungshälfte deutlich war (p<,1) (Abb. 2). Auch die Scores der einzelnen Symptome verringerten sich im Verlauf der 6wöchigen Behandlung statistisch signifikant. Die Ausprägung der Symptome Ödem, schwere, müde Beine / Spannungsgefühl und Beinschmerzen nahm von mässig bzw. mässig bis deutlich auf leicht ab. Die Symptome Brennen in den Beinen, Juckreiz und Parästhesien waren bereits zu Behandlungsbeginn nur leicht ausgeprägt bzw. leicht ausgeprägt bis nicht vorhanden (Tab. 1). Die Gesamtwirksamkeit der Prüfmedikation wurde von den Patienten nahezu gleich beurteilt wie von den Prüfern. Sie bezeichneten Aesculaforce Venengel in 97% bzw. 98% der Fälle als wirksam, in über 85% sogar als gut oder mittel wirksam (Abb. 3). Schweiz. Zschr. GanzheitsMedizin Jg.11, Heft 2, März

3 Knöchelumfang Mittelwert und Standardabweichung Symptom-Summenscore Mittelwert und Standardabweichung ,9 Zentimeter ,6 23,3 Score 8 6 4, , Therapie in Wochen 3 6 Therapie in Wochen Abb. 1: Klinische Studie mit Aesculaforce Venengel bei Patienten mit chronisch venöser Insuffizienz (Auswertungskollektiv n=64): Mittlerer Knöchelumfang im Therapieverlauf. Abb. 2: Klinische Studie mit Aesculaforce Venengel bei Patienten mit chronisch venöser Insuffizienz (Auswertungskollektiv n=64): Mittlerer Symptom-Summenscore im Therapieverlauf. Symptom Score (Mittelwert ± Standardabw.) Wilcoxon signed rank Test (p-wert) Visite 1 Visite 2 Visite 3 Visite 1 vs. Visite 1 vs. Visite 2 vs. Visite 3 Visite 2 Visite 3 Ödem 2, ±,9 1,3 ±,9 1, ±,8 p <,1 p <,1 p <,1 schwere, müde Beine / 2,5 ± 1, 1,4 ±,9 1, ±,8 p <,1 p <,1 p <,1 Spannungsgefühl Beinschmerzen 2,2 ± 1,2 1,2 ± 1,1,8 ±,8 p <,1 p <,1 p <,1 Brennen in den Beinen 1, ± 1,3,5 ±,8,3 ±,5 p <,1 p <,1 p =,15 Juckreiz,7 ± 1,2,2 ±,5,2 ±,5 p <,1 p <,1 p =,271 Paraesthesien,5 ± 1,1,3 ±,7,2 ±,5 p =,15 p =,15 p =,55 Tab. 1: Klinische Studie mit Aesculaforce Venengel bei Patienten mit chronisch venöser Insuffizienz (Auswertungskollektiv n=64): Symptom-Scores (Mittelwerte ± Standardabweichung) und p-werte des Wilcoxon signed rank Test. Verträglichkeit Die Verträglichkeit von Venengel wurde durch die Prüfärzte in 97% und durch die Patienten in 92% aller Fälle als gut beurteilt (Abb. 4). Für 2 Patienten lagen hierzu keine Daten vor. 75% der Patienten würden Venengel bei Bedarf erneut anwenden. Bei 13 Patienten (18%) traten insgesamt 18 unerwünschte Ereignisse (UE) auf (Tab. 2). Am häufigsten betroffen waren der ganze Körper, das Nervensystem, die Psyche, der Magen-Darmtrakt und die Haut, wobei keines der die Haut betreffenden UE am Auftragungsort der Prüfmedikation auftrat. Es handelte sich dabei um ein Hautekzem am Oberarm, eine allergische Reaktion am Haarboden sowie Juckreiz und Blasenbildung am Hals. Die Prüfärzte beurteilten den Kausalzusammenhang der UE zur Prüfmedikation in allen Fällen als fraglich oder unwahrscheinlich. In der überwiegenden Mehrheit der Fälle bestand ihrer Ansicht nach sogar überhaupt kein Zusammenhang zur Anwendung von Venengel. Die UE waren mehrheitlich leichten oder mässigen Schweregrades. Es traten aber auch drei schwere UE auf: Ein Patient mit Tinnitus 84 Schweiz. Zschr. GanzheitsMedizin Jg.11, Heft 2, März 1999

4 Wirksamkeit im Urteil von Arzt und Patient Verträglichkeit im Urteil Arzt und Patient Arzt Arzt Patient 8 Patient Prozent Prozent gut mittel schwach unwirksam gut schlecht keine Daten Abb. 3: Klinische Studie mit Aesculaforce Venengel bei Patienten mit chronisch venöser Insuffizienz (Auswertungskollektiv n=64): Therapeutische Wirksamkeit im Urteil von Arzt und Patient. Abb. 4: Klinische Studie mit Aesculaforce Venengel bei Patienten mit chronisch venöser Insuffizienz (Auswertungskollektiv n=71): Verträglichkeit im Urteil von Arzt und Patient. musste mit einer Infusion behandelt werden, ein Patient wurde wegen einer transitorischen ischämischen Attacke bei hypertensiver Entgleisung hospitalisiert und ein Patient hatte infolge einer koronaren Herzkrankheit einen plötzlichen Herzstillstand. Die Prüfärzte betonten, dass auch diese Vorfälle in keinem Kausalzusammenhang zur Prüfmedikation standen. Diskussion und Schlussfolgerungen Die vorliegenden Studienresultate belegen die gute Wirksamkeit von Aesculaforce Venengel. Der Knöchelumfang nahm im Verlauf der 6wöchigen Behandlung um,7 cm ab, was nicht nur ein statistisch signifikantes, sondern auch Organsystem Kausalzusammenhang und Schweregrad Total fraglich oder unwahrscheinlich leicht mässig schwer Ganzer Körper Nervensystem Psyche Magen / Darm Haut 3 3 Herz / Kreislauf 2 2 Skelett / Muskeln Tab. 2: Klinische Studie mit Aesculaforce Venengel bei Patienten mit chronisch venöser Insuffizienz (Auswertungskollektiv n=71):unerwünschte Ereignisse: betroffene Organsysteme, Kausalzusammenhang und Schweregrad. ein klinisch relevantes Resultat darstellt. Die Ausprägung der Symptome verringerte sich um 6%, und sowohl die Prüfer als auch die Patienten beurteilten Venengel in der überwiegenden Mehrzahl der Fälle als gut oder mittel wirksam. Ein Vergleich mit den folgenden Resultaten aus vier anderen Studien zeigt, dass das erzielte Resultat nicht als Placeboeffekt erklärt werden kann und dass Venengel einer oralen Therapie mit RKSE oder mit einem handelsüblichen Ödemprotektivum ebenbürtig ist. In einer 6wöchigen Studie verringerte sich der Knöchelumfang unter Aesculaforce-Filmtabletten um,5 cm, während er unter Placebo unverändert blieb [3]. In zwei weiteren placebokontrollierten Studien führte eine 4wöchige perorale Behandlung mit RKSE zu einer Verringerung des Fesselumfangs von,7 cm im Vergleich zu einer Abnahme von,3 cm bzw. einer Zunahme von,1 cm unter Placebo [4, 5]. Eine 4wöchige Therapie mit RKSE bewirkte dieselbe Fesselumfangverringerung von,4 cm wie ein handelsübliches Ödemprotektivum [6]). Aesculaforce Venengel erwies sich als sehr gut verträglich. Die 86 Schweiz. Zschr. GanzheitsMedizin Jg.11, Heft 2, März 1999

5 beobachteten UE standen in keinem, in unwahrscheinlichem oder in fraglichem Kausalzusammenhang zur Prüfmedikation. Zudem trat keines der die Haut betreffenden UE am Auftragungsort von Venengel auf. Nebenwirkungen können daher nahezu ausgeschlossen werden. Aus den vorliegenden Resultaten kann somit gefolgert werden, dass Aesculaforce Venengel gut verträglich ist, gut akzeptiert wird und zu einer klinisch relevanten Verminderung der CVI bedingten Beschwerden führt. Aesculaforce Venengel stellt damit eine risikoarme, gut akzeptierte Alternative zu chemischsynthetischen Venentherapeutika und zu Kompressionsstrümpfen dar. Wie zwei klinische Studien mit aescinhaltigen Präparaten zeigen, kann die Wirksamkeit durch die Kombination von peroraler und topischer Therapie gegenüber einer alleinigen topischen Therapie noch verbessert werden [7, 8]. Zur Behandlung einer CVI leichten bis mittleren Schweregrades empfehlen wir daher eine gleichzeitige Therapie mit Aesculaforce Venengel und Aesculaforce Filmtabletten. Literatur 1. Diehm, C.: Comparison of leg compression stocking and oral horse-chestnut seed extract therapy in patients with chronic venous insufficiency. The Lancet 347: (1996). 2. Monographie E: Hippocastani semen (Rosskastaniensamen). Bundesanzeiger Nr. 71, 15. April (1994). 3. Shah, D., Bommer, S., Degenring, F.H.: Aesculaforce bei chronisch venöser Insuffizienz. Placebokontrollierte Doppelblind-Studie zum Nachweis der Wirksamkeit und Verträglichkeit eines Phytotherapeutikums. Schweiz. Zschr. GanzheitsMedizin 9 (2): (1997). 4. Pilz, E.: Ödeme bei Venenerkrankungen. Medwelt 41: (199). 5. Rudofsky et al.: Ödemprotektive Wirkung und klinische Wirksamkeit von Rosskastaniensamenextrakt im Doppelblindversuch. Phlebol. u. Proktol. 15: (1986). 6. Erdlen, F.: Klinische Wirksamkeit von Venostasin retard im Doppelblindversuch. Medwelt 4: (1989). 7. Cacciatore, E.: La terapia venotropa nel trattamento «integrato» del flebopatico. Minerva Cardioang. 25: (1977). 8. Desogus, A.I. und D Alia, G.: La terapia venotropa: risultati di una sperimentazione clinica. Cl. Terap. 118: (1986). Anschrift der Autoren: Susanna Geissbühler, Diplombiologin Abteilung Medizin Dr. med. Friedrich H. Degenring Leiter Abteilung Medizin Bioforce AG, CH-9325 Roggwil Schweiz. Zschr. GanzheitsMedizin Jg.11, Heft 2, März