UPDATE: KNOCHENMETASTASEN

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1 41 rning.de cme.medlea MkteE CPun Prophylaktische und therapeutische Strategien bei Knochenmetastasen Ursula Nestle1, Anja Hirschmüller2, Daniel Schnell1, Hans Christian Rischke3, Cornelius F. Waller1, 1Klinik für Strahlenheilkunde, 2Department Orthopädie und Traumatologie, 3Klinik für Nuklearmedizin, 4I. Medizinische Klinik, Universitätsklinikum Freiburg, Freiburg im Breisgau Die Prophylaxe und das Management ossärer Metastasen sind eine indisziplinäre onkologische Herausforderung. Das Spektrum der zur Verfügung stehenden Methoden reicht von der Chirurgie über die perkutane Strahlentherapie und Radionuklidtherapie bis hin zur systemischen Therapie. bedingt, wie durch den vorzeitigen Verlust der Ovarfunktion bei Verwendung von Aromatasehemmern beim Mamma- oder die antiandrogene Therapie beim Prostatakarzinom. Zur Symptomkontrolle steht zunächst die medikamentöse Schmerztherapie zur Verfügung, die hier nicht im Detail dargestellt werden kann. Im Fol- genden werden weitere aktuelle Aspekte der Diagnostik und Therapie von ossären Metastasen vorgestellt. Bildgebende Verfahren Zum Nachweis oder Ausschluss von Knochenmetastasen ist die Skelettszintigrafie mit 99m-Technetiummarkierten Bisphosphonaten nach Quelle: Cavallini/BSIP Your Photo Today Knochenmetastasen stellen mit einer Inzidenz von bis zu 80 % eine sehr häufige Manifestation verschiedener maligner solider Tumorerkrankungen dar. Das Skelett ist nach Lunge und Leber der dritthäufigsten Manifestationsort einer Filiarisierung, meist ausgehend von Primärtumoren der Prostata, Mamma und Lunge. Schmerz, Funktionseinschränkungen und Störung der skelettalen Integrität mit all ihren Folgen sind die wichtigen durch ossäre Metastasen verursachten Probleme, ihre Diagnostik und Behandlung eine interdisziplinäre Herausforderung für Radiologie, Onkologie, Chirurgie, Strahlentherapie, Schmerz- und Palliativmedizin. Mit einer mittleren Lebenserwartung von 24 Wochen [1] bei multipler Metastasierung (solitär 36 Wochen) sind die Patienten überwiegend in der palliativen Situation. Die Diagnostik und Therapie solitärer Knochenmetastasen ist auch Baustein moderner oligometastatischer Konzepte. Die wesentlichen Schritte der Knochenmetastasierung sind Invasion, Adhäsion, Induktion von Stroma, Metastasenwachstum und Destruktion des Knochens (Abb. 1, S. 42). Skelettale Komplikationen solider Tumoren (SRE, skeletal-related event) umfassen Komplikationen wie Knocheninstabilität, Verlust an Knochensubstanz, Frakturen, spinale Kompression und Hyperkalzämie. Sie können besonders bei osteolytischen Filiae durch den Tumor selbst verursacht sein, sind zum Teil aber auch therapie- 06/2013 ONKOLOGIE heute

2 42 wie vor das am weitesten verbreitete Verfahren. Gründe dafür sind die hohe Sensitivität bei gleichzeitiger Darstellung des gesamten Skelettsystems und die relativ geringen Kosten bei einfacher Durchführbarkeit. Die radioaktiv markierten Tracer zeigen im Skelett Orte mit erhöhter Osteoblasten-Aktivität an. Diese kann jedoch nicht nur infolge einer Metastase, sondern auch durch benigne Prozesse, wie z.b. degenerative Skelettveränderungen erhöht sein. Deshalb ist die Spezifität des Verfahrens limitiert. Eine Verbesserung der Spezifität kann durch die SPECT/CT-Technik insbesondere bei Läsionen im Stammskelett bzw. in der Wirbelsäule erreicht werden. Hier kann die anatomische Tracerverteilung durch 3D-Rekonstruktionen übersichtlich dargestellt und mit der (Patho-)Anatomie im CT direkt korreliert werden. Je nach Tumortyp fällt die osteoblastische Reaktion, die man im Szintigramm sieht, unterschiedlich stark aus, so dass z.b. rein osteolytisch wachsende Erkrankungen wie das multiple Myelom szintigrafisch in der Regel nicht dargestellt werden können. Bei den häufig ossär metastasierenden soliden Tumoren besteht jedoch meist eine gut detektierbare osteoblastische Reaktion, woraus sich die hohe Sensitiviät der Skelettszintigrafie von 87 % ableitet [2]. Abb. 1: Mechanismen der Knochenmetastasierung Durchschnittlich 6 18 Monate früher als mit konventionellen Röntgenaufnahmen kann die Skelettszintigrafie Metastasen erkennen. Mit konventionellen Röntgenaufnahmen können gerade osteolytische Metastasen erst im fortgeschrittenen Stadium sicher erkannt werden, wenn je nach Lokalisation etwa 50 % der Knochenmasse zerstört sind. Osteoblastische Läsionen sind im Röntgenbild meist besser zu erkennen [3]. Konventionelle Röntgenaufnahmen eignen sich daher nicht zum Screening, sondern primär zur Diagnostik symptomatischer oder auch szintigrafisch auffälliger Skelettabschnitte bei Verdacht auf Skelettmetastasen. Ähnliches gilt prinzipiell für die CT, wobei aufgrund der hohen Ortsauflösung auch kleinste ossäre Veränderungen erkannt und oft treffsicher zugeordnet werden können (Sensitivität 70 bis 100 %). Die MRT eignet sich zur detaillierten Beurteilung von Knochen- bzw. Knochenmarkläsionen und/oder dem Knochen benachbarten Weichteilprozessen. Da Knochenmarkveränderungen durch charakteristische Signalveränderungen frühzeitig detektiert werden können, ist die MRT sehr sensitiv (82 bis 100 %). Sie eignet sich besonders zur Diagnose von Wirbelsäulenmetastasen, da gleichzeitig auch Spinalkanal und Nervenwurzeln beurteilt werden können. mod. nach Roodman D. N Engl J Med 2004;350: Moderne nuklearmedizinische Methoden wie die PET/CT können hochspezifisch und sensitiv sämtliche Tumorläsionen einschließlich Skelettmetastasen nachweisen. Dabei ist die PET/CT der klassischen Skelettszintigrafie überlegen. Je nach verwendetem radioaktiv markiertem Tracer kann entweder der Tumorstoffwechsel in den Metastasen selbst [ 18 F-Fluorodeoxyglucose ( 18 F-FDG), 18 F-Fluorethylcholin ( 18 F-FECh) beim Prostatakarzinom, Abb. 2] oder wie in der Skelettszintigrafie auch die Osteoblastenaktivität [ 18 F-Fluorid ( 18 F-NaF)] visualisiert werden. Die Ortsauflösung ist doppelt so hoch wie bei der klassischen Skelettszintigrafie, wodurch die Sensitivitäten bei 90 bis 100 % liegen. Aufgrund der charakteristischen spezifischen Anreicherungsmuster der Tracer werden in Kombination mit der gleichzeitig akquirierten morphologischen Information der CT ebenfalls sehr hohe Spezifitäten von 90 bis 95 % bei der Detektion von Metastasen erreicht [4]. Chirurgische Therapie Die Morbidität der chirurgischen Therapiemaßnahmen hat in den vergangenen Jahren aufgrund minimalinvasiver Therapieverfahren, moderner Implantate und schonender Narkoseverfahren deutlich abgenommen, so dass die operative Behandlung insbesondere bei einer drohenden Extremitätenfraktur, einer reduzierten Stabilität des knöchernen Achsenskelettes oder einer relevanten Spinalkanalkompression zunehmend indiziert ist [5]. Auch aufgrund der oft erheblichen Verbesserung der Lebensqualität durch den Zugewinn an Mobilität, Schmerzlinderung und Abnahme der körperlichen Erschöpfung wird die chirurgische Metastasentherapie heute weniger kritisch betrachtet [6]. Grundlage für die Wahl des bestmöglichen Behandlungsregimes ist die realistische Einschätzung der Lebenserwartung. Bei der Indikationsstellung zur operativen Therapie ONKOLOGIE heute 06/2013

3 43 Abb. 2: 18F-Cholin-PET/CT eines Prostatakarzinom-Patienten mit einer Knochenmetastase im os sacrum. muss darüber hinaus der Allgemeinzustand der Patienten, der Patientenwunsch, die individuelle Schmerzsituation, sowie die knöcherne Stabilität und die Kompromittierung umgebender neurovaskulärer Strukturen berücksichtigt werden. Diesbezüglich stehen diverse valide Scoringsysteme zur Verfügung, die objektive Entscheidungsgrundlagen liefern [7]. Die Ein-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit kann anhand des Bauer- Scores abgeschätzt werden,zur Risikoabschätzung einer pathologischen Fraktur langer Röhrenknochen wird der Mirels-Score empfohlen [8]. Bei Wirbelsäulenmetastasen werden zur Prognosebewertung und Festlegung eines Therapieregimes meist der modifizierte Tokuhashi- Score und der Tomita-Score verwendet [9]. Zur Beurteilung der Stabilität wird der SIN-Score (Spinal Instability Neoplastic Score) empfohlen [10]. Die Primärziele der operativen Versorgung sind Schmerzlinderung, Wiedererlangung der Mobilität, Herstellen einer belastungsstabilen Situation bei drohender oder bereits eingetretener Extremitätenfraktur sowie Verkürzung der Hospitalisationsdauer. Um das Ausmaß der Operation festzulegen, müssen Allgemeinzustand und Prognose der Patienten genau bewertet werden. Da die operative Therapie bei drohender pathologischer Fraktur eine geringere Komplikationsrate hat, bessere Ergebnisse zeigt und einfacher durchzuführen ist als bei eingetretener Fraktur, sollte die operative Versorgung bereits bei Frakturgefahr erfolgen. Bei solitären Extremitätenmetastasen und günstiger Prognose ist eine weite, extraläsionale Resektion der tumortragenden Region anzustreben. In wenig belasteten Skelettanteilen wie Skapula, Clavicula und Fibula kann dies als isolierte Tumorresektion durchgeführt werden. Bei einer Lokalisation in gewichtstragenden Skelettanteilen ist eine gleichzeitige knöcherne Rekonstruktion im Sinne einer (Verbund-)Osteosynthese oder Endoprothesenimplantation, in seltenen Fällen auch eine Amputation indiziert. (Drohende) pathologische Frakturen im Bereich des Schaftes langer Röhrenknochen werden in der Regel nach Kürettage der Metastase und Auffüllung mit Knochenzement mit winkelstabilen Plattensystemen oder Marknägeln osteosynthetisch stabilisiert. Bei einer gelenknahen Metastasenlokalisation wird, v.a. bei guter Langzeitprognose die Implantation einer Totalendoprothese favorisiert. Im Falle großer Defektzonen gibt es Langschaftprothesen mit Verankerung im Schaft sowie modulare Tumorprothesen. Aufgrund der anatomischen Gegebenheiten ist eine radikale Tumorresektion an der Wirbelsäule selten möglich. Bei stabilitätsgefährdenden Metastasen oder bereits eingetretener Wirbelkörperfraktur werden an der Brust- und Lendenwirbelsäule am häufigsten minimalinvasive, dorsale Stabilisierungsverfahren mittels Pedikelschrauben-Stab-Systemen ( Fixateur interne ) ggf. in Kombination mit einer Dekompression des Spinalkanales angewendet. Die alleinige Stabilisierung hat den Vorteil einer kürzeren Operations- und Krankenhausaufenthaltsdauer und ist damit auch für Patienten in weit fortgeschrittenen Krankheitsstadien geeignet. Bei ausgedehntem Tumorbefall mit Invasion des Spinalkanals wird neben der Anlage eines Fixateur intern ergänzend die Entfernung des Wirbelkörpers, die Implantation eines Wirbelkörperersatzes (distrahierbare Metallimplantate oder sog. Cages ) und die Stabilisation mit einer winkelstabilen Platte empfohlen. Mit der Kyphoplastie (Zementaugmentation des Wirbelkörpers) steht außerdem eine wenig invasive Behandlungsoption zur Verfügung, mit der in palliativen Therapiesituationen eine schnelle Schmerzlinderung und prompte Mobilisation des Patienten erreicht werden kann. Auch eine Kombination mit einer minimalinvasiven dorsalen Stabilisierung oder einer Hemilaminektomie sind möglich. Bei zervikalen Metastasen steht die ventrale Dekompression mit Korporektomie, Wirbelkörperersatz und winkelstabiler Plattenosteosynthese im Vordergrund. Primäre Ziele sind die Tumorreduktion und die Resektion der dorsalen Spinalkanalbegrenzung, um eine Querschnittsläsion zu verhindern[5]. Besteht durch die Metastasen eine neurale Kompromittierung mit neurologischen Ausfällen oder eine Störung der Blasen-Mast- 06/2013 ONKOLOGIE heute

4 44 darm-funktion, so besteht eine absolute Operationsindikation. Sowohl bei Extremitätenmetastasen als auch bei Wirbelsäulenmetastasen muss in der präoperativen Planung bei stark vaskularisierten Tumoren wie dem Nierenzellkarzinom und dem Schilddrüsenkarzinom das erhöhte Blutungsrisiko bedacht werden. Bei diesen Primärtumoren ist eine präoperative Embolisation der Tumorgefäße unbedingt anzustreben. Radiatio/Radionuklidtherapie Perkutane Strahlentherapie: Nach wie vor ist die perkutane Strahlentherapie die Standardbehandlung von Patienten mit einer ossären Metastasierung. Gute Ergebnisse in der Palliation, ein vertretbares Nebenwirkungsprofil und die mittelfristige Rekalzifizierung nach dieser schnell und nicht invasiv durchführbaren Behandlung bilden hierfür die Grundlage. Ziel der Behandlung ist zunächst die Schmerzbehandlung bzw. die Reduktion der erforderlichen medikamentösen Schmerztherapie. Zudem steht der Funktionserhalt im Vordergrund, so dass die Stabilitätsgefährdung eine wesentliche Indikation für die Strahlentherapie darstellt. Anlass für die Strahlentherapie sind meist Tumorschmerz, Stabilitätsgefährdung mit oder ohne pathologische Frakturen sowie spinale Kompressionssyndrome, selten auch Hyperkalzämie. Im Rahmen oligometastatischer Konzepte ergibt sich zunehmend auch die Indikation der lokalen Tumorablation, die durch die moderne Hochpräzisionsstrahlentherapie schonend möglich geworden ist. Im Hinblick auf Gesamtdosis und Fraktionierung bestehen weltweit große Variationen [11]. Die verschiedenen Schemata reichen von Einzeitbestrahlungen mit 8 Gy über mittellange, fraktionierte Kurse mit 20 Gy in 5 oder lange, fraktionierte Kurse mit bis zu 35 Gy in 14 Bestrahlungssitzungen [12]. Die einzelnen Bestrahlungsfraktionen werden einmal täglich an Wochentagen gegeben; dadurch rangieren die Zeitspannen der Behandlung von einem Tag bis zu mehr als 2 Wochen. Eine 2011 publizierte evidenzbasierte Leitlinie der Amerikanischen Gesellschaft für Strahlentherapie (ASTRO) fasst die verfügbare Literatur zusammen [12]. Allein 9 prospektive randomisierte Studien gingen der Frage nach der optimalen Dosis und Fraktionierung nach. Fast alle verglichen eine Einmalbestrahlung mit einer fraktionierten Therapie von bis zu 2 Wochen. Bei gleichermaßen 60 bis 85 % Schmerzlinderung und 10 bis 30 % überwiegend moderater Toxizität nach beiden Arten der Fraktionierung zeigte sich nach Einmalbestrahlung eine signifikant höhere Rate von Patienten, die im weiteren Verlauf eine erneute Behandlung der bestrahlten Knochenmetastasen benötigten. Einzelne Serien zeigen zudem einen exzellenten Lokaleffekt bei deutlich höher dosierter Bestrahlung einzelner Knochenherde [13]. Dies ist gut vereinbar mit dem bekannten nachhaltigeren Effekt hoher Strahlendosen (Dosis-Wirkungsbeziehung) auch bei anderen Tumorlokalisationen. Somit muss bei der Differentialindikation bezüglich der Fraktionierung die Belastung des Patienten durch wiederholte Bestrahlungen gegen die so erreichbare bessere lokale Tumorkontrolle abgewogen werden. Steht die Schmerztherapie bei sehr fortgeschrittener Tumorerkrankung im Vordergrund, ist eher eine Einmalbestrahlung indiziert, während bei Patienten mit wenigen Metastasen in gutem Allgemeinzustand die Langzeitwirkung eher für eine fraktionierte Behandlung spricht. Eine besondere Situation stellt die Strahlentherapie bei metastatischer Myelonkompression dar [14]. Dies ist eine Notfallsituation, in der es darum geht, durch schnelles Handeln die Gehfähigkeit zu erhalten wurde eine randomisierte Multicenterstudie zum Vergleich von operativer Dekompression mit nachfolgender Strahlentherapie und alleiniger Strahlentherapie publiziert [15] mit dem primären Endpunkt Gehfähigkeit der Patienten. Die Analyse der über 10 Jahre randomisierten 101 Fälle zeigte zunächst eine Überlegenheit der operativen Therapie, doch wurde die Studie wegen potenzieller Verzerrungen stark kritisiert. Eine 2010 publizierte matched pair-analyse zur selben Fragestellung mit über 300 Fällen kam zu gegenteiligen Ergebnissen [16], so dass eine endgültige Bewertung derzeit nicht möglich ist. Trotzdem führte zumindest bei Patienten mit prognostisch ungünstigen Histologien (NSCLC, CUP, Nierenzellkarzinom, kolorektales Karzinom) die operative Dekompression + Stabilisierung, anders als die alleinige Laminektomie, zusätzlich zur Strahlentherapie zu besseren Ergebnissen [17]. Somit wird empfohlen, bei metastatischer Myelonkompression immer eine Strahlentherapie durchzuführen [12]. Eine interdisziplinäre Abwägung der Indikation zur zusätzlichen Dekompression abhängig von Primärtumor, Allgemeinzustand des Patienten, Lebenserwartung und allgemeiner Tumorlast ist sinnvoll. Ein schnelles Einleiten der Therapie beim beginnendem Querschnitt ist für den Erhalt der Gehfähigkeit ggf. wichtiger ist als die Art der Therapie. Insgesamt ist die Toxizität der perkutanen palliativen Strahlentherapie ossärer Metastasen moderat und gut beherrschbar [12]. In prospektiven Serien werden Raten von % akuter Toxizität und <10 % Spätfolgen berichtet. Die Art der Toxizität hängt naturgemäß von der Lokalisation des Zielvolumens und der Art der benachbarten Normalgewebe ab. Bei Bestrahlung der Hals- oder Brust-Wirbelsäule tritt häufig eine passagere Ösophagitis auf, bei Zielvolumina in LWS oder Becken muss mit vorübergehenden gastrointestinalen Beschwerden gerechnet werden. Die Risiken für Organe wie Nieren oder Lun- ONKOLOGIE heute 06/2013

5 45 ge können bei der heute üblichen 3D- Planung gut kalkuliert werden, so dass die Rate von Spätfolgen gering ist. Dies gilt auch für das Rückenmark, so dass zunehmend auch die Re-Bestrahlung spinaler Knochenmetastasen diskutiert wird. Angesichts einer drohenden Querschnitts-Symptomatik tritt das Risiko einer nach Monaten oder Jahren eintretenden Strahlen- Myelopathie in den Hintergrund. Mittlerweile gibt es solide Konzepte zu Dosis und Fraktionierung [18]. Die Strahlentherapie steht auch im Kontext mit der medikamentösen Behandlung. So wurde z.b. die Kombination mit Bisphosphonaten untersucht [12]. Obwohl Kombinationsbehandlungen den palliativen Effekt der Strahlentherapie nicht verbessern, ist klar, dass auch keine erhöhte Toxizität zu erwarten ist. Möglicherweise wird die Re-Kalzifizierung der behandelten Metastasen nach Radiatio durch kombinierte Behandlung mit Bisphosphonaten verbessert (Abb. 3). Es besteht auch hier Bedarf an größeren prospektiven Studien. Die lokal ablative stereotaktische Strahlentherapie (SBRT) [19] ist eine hochpräzise Form der Strahlentherapie, die eine hohe Konformalität in Bezug auf die Zielvolumenabdeckung erreicht. Realisiert wird eine hohe Strahlenintensität im Tumor mit steilem Dosisabfall zum umliegenden Gewebe. Dadurch können angrenzende Risikoorgane wie z.b. Rückenmark, Nieren oder Darm optimal geschont werden. Auch bei Re-Bestrahlung sind diese Eigenschaften der SBRT vorteilhaft, da die umliegenden Organe durch vorangegangene Bestrahlungen bereits vorbelastet sind. In der Praxis wird diese punktgenaue Bestrahlung durch optimale Lagerung und Lagerungskontrolle des Patienten sowie durch bildgeführte Techniken (IGRT, image guided Radiotherapy) realisiert. Am modernen Linearbeschleuniger sind dafür spezielle Computertomografen installiert (z.b. Cone Beam CT ). Anhand der vor jeder Bestrahlungssitzung akquirierten CT-Bilddaten kann die Lage von Patient bzw. Tumor kontrolliert und bei Bedarf individuell modifiziert werden [20]. Der Stellenwert der SBRT bei der Behandlung von Knochenmetastasen wird derzeit noch evaluiert. Es existieren monozentrische Daten mit hervorragenden lokalen Ergebnissen überwiegend von spinalen SBRT-Serien; das Nebenwirkungsprofil steht in engem Zusammenhang zur Bestrahlungsregion. Ungelöst sind die Fragen der optimalen Fraktionierung, der Zielvolumina und profitierenden Patientenpopulationen. Daher ist die SBRT derzeit kein Standardverfahren. Radionuklidtherapie: Bei diesem Verfahren werden osteotrope radioaktive Medikamente zur systemischen Behandlung genutzt. Diese zeigen ähnlich den beim Knochenszintigramm verwendeten Tracern eine spezifische Akkumulation in ossären Metastasen sowie eine sehr niedrige Anreicherung im Normalgewebe. Diese Konstellation verbunden mit der Markierung des Tracers durch einen geeigneten Alpha- oder Betastrahler mit geringer Reichweite ist Voraussetzung für eine effektive und zugleich schonende Nuklidtherapie. Heute stehen etliche Tracer ( 153 Samarium EDTMP, 186 Rhenium-HEDP, demnächst auch 223 Radium-Chlorid) zur Verfügung. Der palliative Effekt von 89 Strontium-Chlorid ist in prospektiven [21], der von 153 Samarium EDTMP und 186 Rhenium-HEDP auch in randomisierten Doppelblindstudien belegt [22,23]. Nach Therapie mit 223 Radium-Chlorid wurde kürzlich auch eine signifikante Verlängerung des Überlebens von Patienten mit ossär metastasiertem hormonresistenten Prostatakarzinom gezeigt [24]. Auch die Radionuklidtherapie kann mit anderen Behandlungen kombiniert werden. In Kombination mit externer Bestrahlung wurde für 89 Strontium gezeigt, dass der Bedarf Abb. 3: Patientin mit metastasiertem Mammakarzinom; multiple Osteolysen der BWS. A : 12/2012, vor Therapie: multiple Osteolysen nahezu aller abgebildeter Wirbelkörper, pathologische Fraktur von BWK 9; B: 07/2013, nach Behandlung mit perkutaner Strahlentherapie, Bisphosphonaten sowie Paclitaxel/ Trastuzumab mit guter Re-Ossifikation sämtlicher Herde an weiteren Therapien signifikant zurückging und PSA, Schmerzprogressionszeit und Lebenqualität signifikant günstiger verliefen bei tolerabler Toxizität [25]. Auch die Kombination mit systemischer Chemotherapie ist, wenngleich bei erhöhter Toxizität, möglich und effektivitätssteigernd [26,27]. Bisphosphonate vermindern auch hier den Therapieeffekt nicht. Hinsichtlich der Toxizität unterscheiden sich die nierengängigen Betastrahler ( 153 Samarium EDTMP, 186 Rhenium-HEDP, 89 Strontium-Chlorid) von den Alphastrahlern wie 223 Radium. Während erstere eine überwiegend hämatologische, selten renale Toxizität aufweisen, gibt es diese Probleme beim überwiegend enteral ausgeschiedenen Radium nicht. Es ist in therapeutischen Dosen nur minimal toxisch [24]. Das bisherige Einsatzgebiet der Radionuklidtherapie (szintigrafisch positiver) ossärer Metastasen beschränkt sich auf die palliative Schmerztherapie. Hier ist eine Erfolgsquote im Sinne einer Schmerzoder Schmerzmittelreduktion von ca. 70 % zu erwarten. Obwohl belegt ist, dass ein früher Einsatz der Methode bei limitierten Knochenmetastasen 06/2013 ONKOLOGIE heute

6 46 das Therapieergebnis verbessert, werden die Patienten leider oft erst sehr spät, quasi mit ubiquitärer ossärer Metastasierung, der Radionuklidtherapie zugeführt. Die neuen Studiendaten beim 223 Radium werden sicher zu einem Umdenken hin zur früheren Radionuklidtherapie führen; erste Studien zur Evalution des Benefits der Patienten bei einem solchen Vorgehen sind in Vorbereitung [28]. Systemische Therapie Neben den lokalen Methoden ist die systemische Tumortherapie bei der Behandlung von Knochenmetastasen solider Tumoren sehr bedeutsam. Während bei viszeralen Metastasen die Behandlung mit Zytostatika im Vordergrund steht, ist dies beim ossär metastasierten Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinom die antihormonelle Therapie mit Antiöstrogenen und Aromatasehemmern. Oft demarkieren sich zuvor unerkannte Knochenmanifestationen erst durch die Systemtherapie. Daneben sind knochenprotektive Substanzen (s.u.) bei der Prophylaxe und Therapie ossärer Filiae bedeutsam. Bisphosphonate, chemisch stabile Analoga des physiologisch vorkommenden Pyrophosphates, sind integraler Bestandteil der Therapie von Patienten mit ossär metastasierten soliden Tumoren. Diese Substanzen hemmen die wesentlichen Schritte der Knochenmetastasierung (Abb. 1, S. 42) u.a. durch die Interaktion mit Adhäsionsmolekülen, die Blockade von Proteinasen, die Hemmung von Prostaglandinen und Wachstumsfaktoren, die Hemmung der Neoangiogenese sowie die Induktion von Apoptose der Osteoklasten [29]. All dies resultiert in einer reduzierten Knochenresorption und einer Steigerung der Mineralisierung durch Inhibition der Osteoklastenaktivität. Die Aktivität von Bisphosphonaten wurde in großen Phase-III-Studien insbesondere bei Patienten mit ossär metastasiertem Mamma- bzw. Prostatakarzinom gezeigt. Durch die Gabe von Bisphosphonaten konnten skelettale Komplikationen vermieden bzw. verzögert sowie Knochenschmerzen erfolgreich reduziert werden. All dies führt zu einer messbaren Verbesserung der Lebensqualität. Zudem wurde der durch eine Aromatasehemmertherapie bedingte Knochenverlust bei Patienten mit Brustkrebs verhindert. Eine Verlängerung des Gesamtüberlebens konnte aber nicht gezeigt werden [30 32]. Die Bisphophonattherapie ist insgesamt gut verträglich. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Akute- Phase-Reaktionen, okuläre Inflammation, Niereninsuffizienz, Elektrolytverschiebungen (insbes. Hypokälziämie) sowie Osteonekrosen des Kiefers. Wegen der Nephrotoxizität sollten Dosierung und Infusionsdauer an die Nierenfunktion angepasst werden; wegen des Risikos einer Kieferosteonekrose ist eine zahnärztliche Betreuung für die Patienten obligat. Denosumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der gegen den RANK-Liganden (RANKL) gerichtet ist. RANKL spielt u.a. eine zentrale Rolle bei der Osteoklastenformation und -Aktivität (Abb. 1, S. 42). Denosumab ist nachweislich wirksam zur Prävention des Knochenverlustes bei Patienten mit Mamma- bzw. Prostatakarzinom unter antihormoneller Therapie [33,34]. Denosumab verlängerte bei Patienten mit fortgeschrittenem Mamma- bzw. Prostatakarzinom die Zeit bis zum Auftreten von SREs signifikant länger als das Bisphosphonat Zoledronat. Auch bei anderen ossär metastasierten soliden Tumoren ist er nachweislich wirksam. Eine Metaanalyse dreier großer Phase-III-Studien bei Patienten mit ossär metastasiertem Mamma- bzw. Prostatakarzinom oder anderen soliden Tumoren kam zu dem Schluss, dass Denosumab hinsichtlich der Risikoreduktion skelettaler Komplikationen und deren Verzögerung effektiver war als Zoledronat. Die Zeit bis zum Progress und das Gesamtüberleben waren in beiden Studienarmen aber ähnlich [33 35]. Wie bei Bisphosphonaten treten auch unter Denosumab Kieferosteonekrosen auf. Deshalb sind regelmäßige zahnärztliche Kontrollen nötig. Daneben werden vor allem Hypokalziämien und andere Elektrolytstörungen beobachtet. Anders als Bisphosphonate wird Denosumab nicht über die Nieren eliminiert; deshalb ist keine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz erforderlich. Wegen des erhöhten Hypokalziämie-Risikos sollten aber bei niereninsuffizienten Patienten die Elektrolyte engmaschig kontrolliert werden. Fazit: Das Management ossärer Metastasen ist eine interdisziplinäre onkologische Herausforderung. Bei lokalisierter Problematik stehen die operativen Entfernung bzw. Stabilisierung sowie das Standard- und Hochpräzisionsverfahren der perkutanen Strahlentherapie zur Verfügung auch in der oligometastatischen Situation mit dem Ziel der lokalen Kontrolle. Die Radionuklidtherapie ist eine bewährte Methode zur palliativen Therapie multipler Knochenmetastasen und verbessert möglicherweise die Prognose. Bei weiter fortschreitender Erkrankung besteht zunehmend das Risiko für skelettale Komplikationen und therapieassozierten Knochensubstanzverlust. Mit Bisphosphonaten und anderen Osteoklasteninhibitoren wie dem monoklonalen Antikörper Denosumab stehen wirksame Substanzen für die systemische Therapie zur Verfügung. Literatur: Prof. Dr. med. Ursula Nestle Klinik für Strahlenheilkunde Freiburg i.br. uniklinik-freiburg.de ONKOLOGIE heute 06/2013