Thromboembolische Komplikationen und die Bedeutung der Thrombo - philie in der Schwangerschaft

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1 Übersichtsarbeit 309 Thromboembolische Komplikationen und die Bedeutung der Thrombo - philie in der Schwangerschaft L. Gonser; A. Strölin Universitäts-Hautklinik der Eberhard-Karls-Universität Tübingen, Germany Schlüsselwörter Tiefe Beinvenenthrombose, Thromboembolie, Thrombophilie, Schwangerschaft Zusammenfassung Ziel: Überblick über Pathogenese, Prophylaxe und Therapie thromboembolischer Komplikationen. Methode: Literaturrecherche in Pubmed. Ergebnisse und Diskussion: In der Schwangerschaft verändert sich die plasmatische Gerinnung zugunsten der prokoagulatorischen Eigenschaften des Blutes, um dem Blutverlust bei der Geburt entgegenzuwirken. Venöse Thromboembolien (VTE) gehören in der westlichen Welt weiterhin zu den führenden Ursachen für schwerwiegende mütterliche Morbidität und Sterblichkeit. Das Risiko, eine venöse Thromboembolie zu erleiden, steigt in der Schwangerschaft um das 4-5-fache und in der Postpartum-Periode sogar um das 20-fache. Insbesondere bei Patientinnen mit einer erworbenen oder hereditären Thrombophilie kann es zu vaskulär bedingten Schwangerschaftskomplikationen kommen. Hierzu zählen die tiefe Beinvenenthrombose, die Lungenembolie, aber auch rezidivierende Aborte bei Antiphospholipid- Syndrom. Empfehlungen im Hinblick auf die Notwendigkeit einer prophylaktischen Gabe von niedermolekularem Heparin werden bei den verschiedenen Thrombophilien individuell getroffen. Sie sind abhängig von der Art Korrespondenzadresse Prof. Dr. med. Anke Strölin Universitäts-Hautklinik der Eberhard-Karls-Universität Tübingen Liebermeisterstr. 25, Tübingen Tel / , Fax 07071/ anke.stroelin@med.uni-tuebingen.de der Thrombophilie, der Eigen- und Familienanamnese hinsichtlich tiefer Beinvenenthrombosen, Lungenembolien oder rezidivierender Aborte sowie dem Verlauf der Schwangerschaft. Eine generelle Empfehlung für eine prophylaktische Heparinisierung bei laborchemisch nachgewiesener Thrombophilie gibt es nicht. Als antikoagulatorische Therapie der Wahl bei thromboembolischen Komplikationen in der Schwangerschaft gelten die niedermolekularen Heparine, da sie nebenwirkungsarm und nicht teratogen sind. Die Therapie der akuten VTE sollte in der Regel bis 6 Wochen post partum bei einer Gesamtdauer von mindestens 3 Monaten durchgeführt werden. Liegt ein Antiphospholipid-Syndrom vor, wird zusätzlich Acetylsalicylsäure ( mg/tag) empfohlen. Da ein Großteil der tiefen Beinvenenthrombosen in der Schwangerschaft proximal auftreten, ist das Risiko eines postthrombotischen Syndroms hoch. Zur Minimierung von Früh- und Spätkomplikationen bei Thromboembolien in der Schwangerschaft ist eine frühzeitige Diagnostik sowie eine risikoadaptierte Prophylaxe entscheidend. Keywords Deep vein thrombosis, thromboembolism, thrombophilia, pregnancy Zitierweise dieses Beitrages/Cite as: Thromboembolic complications and the importance of thrombophilia in pregnancy Phlebologie 2013; 42: DOI: /phleb Eingereicht: 7. August, 2013 Angenommen: 9. August, 2013 English version available at: Summary Aim: Overview on pathogenesis, prophylaxis and therapy of thromboembolic complications. Methods: Literature search in Pubmed. Results and discussion: In pregnancy, changes in plasma coagulation favour the procoagulant properties to prevent blood loss during delivery. Venous thromboembolism is still one of the leading causes of serious maternal morbidity and mortality in the western world. The risk of developing venous thromboembolism (VTE) is 4 5-fold higher during pregnancy and twenty times higher postnatal. Vascular complications such as deep vein thrombosis (DVT) and pulmonary embolism may occur in pregnancy, especially in patients with acquired or hereditary thrombophilia, as well as recurrent abortion in patients with antiphospholipid syndrome. Recommendations concerning the necessity of prophylactic low molecular weight heparin (LMWH) are made individually, depending on the type of thrombophilia and past medical or family histories of deep vein thrombosis, pulmonary embolism or recurrent abortion, as well as the course of pregnancy. There is no general recommendation for prophylactic heparinisation in patients with asymptomatic thrombophilia. LMWHs are the standard anticoagulants for thromboembolism in pregnancy, as they have few side effects and are not teratogenic. Anticoagulation for acute VTE should usually be given for six weeks after delivery and for a total of at least three months. Additionally, acetylsalicylic acid ( mg/day) is recommended for patients with antiphospholipid syndrome. As DVT in pregnancy often occurs in proximal veins, the risk of post-thrombotic syndrome is high. Prophylaxis appropriate to individual risk and early diagnosis is important to minimise short- and long-term complications of thromboembolism in pregnancy. Schattauer 2013 Phlebologie 6/2013

2 310 L. Gonser; A. Strölin: Thromboembolische Komplikationen und Thrombophilie in der Schwangerschaft Ziel Ziel unserer Arbeit war es, einen Überblick über Pathogenese, Prophylaxe und Therapie thromboembolischer Komplikationen in der Schwangerschaft zu geben, wobei insbesondere auch auf die Bedeutung der Thrombophilie eingegangen werden soll. Einleitung In der Schwangerschaft verändert sich die plasmatische Gerinnung physiologischerweise zugunsten der prokoagulatorischen Eigenschaften des Blutes, um dem Blutverlust bei der Geburt entgegenzuwirken. So kommt es zu einem Anstieg einer Reihe von Gerinnungsfaktoren (II, V, VII, VIII, X), zu einem Anstieg von PAI-1, PAI-2 und dem von-willebrand-faktor, zu einem Abfall von Protein S, einer erhöhten Resistenz gegen aktiviertes Protein C sowie zu einer Aktivitätsabnahme von Antithrombin (1 6). Insbesondere bei Patientinnen mit erworbenen oder hereditären thrombophilen Risikofaktoren kann es zu vaskulär bedingten Schwangerschaftskomplikationen kommen. Hierzu zählen die tiefe Beinvenenthrombose, die Lungenembolie, aber auch rezidivierende Aborte bei Antiphospholi - pid-syndrom. Wichtige expositionelle Risikofaktoren für eine venöse Thromboembolie (VTE) in der Schwangerschaft sind Immobilität, Infekte, Schwangerschaftskomplikationen wie bspw. Mehrlingsschwangerschaft, (Prä-)Eklampsie, HELLP-Syndrom, Hyperemesis gravidarum oder postpartale Blutung, hormonelle (Über-)Stimulation und operative Eingriffe, insbesondere Sectio (7). Unter den dispositionellen Riskikofaktoren spielen in der Schwangerschaft die VTE oder Thrombophlebitis in der Eigen - anamnese, Alter >35 Jahre, Übergewicht/ Adipositas, positive Familienanamnese sowie das Vorliegen einer Thrombophilie eine besondere Rolle. Das Risiko einer VTE in der Schwangerschaft ist bei vorangegangener VTE 3 4-fach erhöht, bei Z.n. Thrombophlebitis sogar 6 7-fach (8, 9). Das Risiko, eine VTE zu erleiden, besteht bereits bei Eintritt der Schwangerschaft, persistiert über die Schwangerschaft und gipfelt postpartal. So steigt das Risiko einer VTE in der Schwangerschaft um das 4 5-fache, in der Postpartum-Periode sogar um das 20-fache (10). In Abhängigkeit weiterer erworbener und hereditärer Risikofaktoren erhöht sich das Risiko einer VTE zusätzlich (11). So ist insbesondere bei VTE oder Thrombophlebitis in der Vorgeschichte und/oder Thrombophilie das Risiko einer (erneuten) VTE in der Schwangerschaft erhöht (9, 12 16). Bei den Thrombosen in der Schwangerschaft handelt es sich in 80 % der Fälle um venöse Thrombosen, die bei 20 % der Patienten mit einer Lungenembolie assoziiert sind (17, 18). Thrombosen in der Schwangerschaft betreffen, begünstigt durch die Überquerung der A. iliaca communis mit mechanischer Alteration der Venenwand, in ca. 95 % die linke Seite (19). In der westlichen Welt stellen VTE mit 10 % der Todesfälle die führende Ursache mütterlicher Mortalität dar. Darüber hinaus gehören VTE in der westlichen Welt zu den führenden Ursachen für schwerwiegende mütterliche Morbidität (20, 21). Ein Großteil der tiefen Beinvenenthrombosen in der Schwangerschaft tritt proximal auf, sodass das Risiko eines postthrombotischen Syndroms hoch ist. Effektive, individuell-risikoadaptierte Primärprävention, frühzeitige Diagnostik und Akutbehandlung venöser Thromboembolien in der Schwangerschaft sind daher wichtig zur Reduktion der mütterlichen Morbidität und Mortalität. Methoden Basierend auf einer selektiven Literaturrecherche in Pubmed wurden die für die klinische Praxis wichtigsten Aspekte zusammengefasst. Suchbegriffe waren tiefe Beinvenenthrombose, Thromboembolie, Thrombophilie und Schwangerschaft. Eine Durchsicht der Literaturangaben der Primärliteratur ergänzte die elektronische Suche. Ergebnisse Bedeutung der Thrombophilie in der Schwangerschaft Die physiologischen prothrombotischen Veränderungen der Gerinnung in der Schwangerschaft werden durch das Vorliegen einer Thrombophilie verstärkt. In den letzten Jahren hat die Thrombophilie als Risikofaktor für Schwangerschaftskomplikationen an Aufmerksamkeit gewonnen. Zu den häufigsten Schwangerschaftskomplikationen gehören heutzutage VTE, Präeklampsie und Schwangerschaftsverlust. Hereditäre Thrombophilien gehen mit einem erhöhten Risiko für eine VTE einher, wobei das Risiko in der Schwangerschaft steigt (8, 22, 23). Darüber hinaus sind thrombotische Prozesse durch eine gestörte Plazenta-Durchblutung möglicherweise auch an weiteren ernsthaften Schwangerschaftskomplikationen wie rezidivierendem Schwangerschaftsverlust, Prä - eklampsie, intrauteriner Wachstumsretardierung, niedrigem Geburtsgewicht und Plazentalösung beteiligt (24, 25). Thrombophilie und schwangerschafts-assoziierte VTE Etwa 50 % der Patientinnen, die während der Schwangerschaft eine VTE erleiden, sind Trägerinnen von genetisch determinierten Thrombophilie-Markern (26 28). Isoliert betrachtet bedingen die meisten genetischen Risikofaktoren eine milde Steigerung des Thromboserisikos. Häufig führt erst die Kombination hereditärer und erworbener Risikofaktoren zur Manifestation thromboembolischer Komplikationen. Die Thrombophilie spielt in Schwangerschaft und Wochenbett somit eine größere Rolle als sonst (29). Bei Patientinnen mit hereditärer Thrombophilie steigt das Thromboserisiko in der Schwangerschaft in Abhängigkeit von der Familienanamnese hinsichtlich einer Thrombophilie sowie hinsichtlich einer stattgehabten Thrombose. Daten, die diesen Zusammenhang belegen, liegen für die heterozygote und homozygote Fakor-V-Leiden-Mutation, die heterozygote Prothrombin-G20210A-Mutation, für den Protein-C- sowie den Protein-S-Mangel und für den Antithrombin-Mangel vor ( Tab. 1). Phlebologie 6/2013 Schattauer 2013

3 L. Gonser; A. Strölin: Thromboembolische Komplikationen und Thrombophilie in der Schwangerschaft 311 Bei heterozygoter Faktor-V-Leiden-Mutation beträgt das absolute Thromboserisiko in der Schwangerschaft bei Fehlen weiterer Risikofaktoren und negativer thrombophiler Familienanamnese lediglich 0,3 1,2 %. Bei positiver thrombophiler Familienanamnese steigert sich dieses Risiko auf 3,1 %. Bei homozygoter Faktor-V-Leiden-Mutation mit negativer thrombophiler Familienanamnese liegt das absolute Thromboserisiko in der Schwangerschaft bei 3,4 4,8 % und erhöht sich bei positiver thrombophiler Familienanamnese auf 14 %. Bei heterozygoter Prothrombin-G20210A-Mutation steigt das Risiko für eine schwangerschaftsassoziierte VTE von 0,6 1 % bei negativer thrombophiler Familienanamnese auf 2,6 % bei positiver thrombophiler Familienanamnese. Bei homozygoter Prothrombin-G20210A-Mutation beträgt das absolute Thromboserisiko bei negativer thrombophiler Familienanamnese 2,6 3,7 %. Bei gleichzeitigem Vorliegen von heterozygoter Faktor-V-Leiden-Mutation und Prothrombin- G20210A-Mutation liegt das absolute Thromboserisiko in der Schwangerschaft bei 5 %. Daten zur Risikosteigerung bei positiver thrombophiler Familienanamnese liegen für die homozygote Prothrombin-G20210A-Mutation sowie die Kombination aus heterozygoter Faktor-V-Leiden- Mutation und Prothrombin-G20210A-Mutation aufgrund der Seltenheit dieser Konstellationen nicht vor. Der Einfluss von Mangelzuständen der Gerinnungsfaktoren Protein C, Protein S und Antithrombin auf das Thromboserisiko in Schwangerschaft und Wochenbett ist im Gegensatz zum guten Kenntnisstand hinsichtlich der Faktor-V-Leiden-Mutation und der Prothrombin-G20210A-Mutation bisher weniger gut definiert. Bei diesen Mangelzuständen sind relatives und absolutes Thromboserisiko zudem abhängig von der Art des Defektes und der Restaktivität des Proteins. Schätzungen für das absolute Thromboserisiko in der Schwangerschaft liegen für den Protein-C-Mangel bei 0,4 0,7 % bei unauffälliger Familienanamnese und bei ca. 1,7 % bei auffälliger Familienanamnese. Bei Protein-S-Mangel steigert sich das Thromboserisiko in der Schwangerschaft von 0,3 0,5 % bei unauffälliger auf ca. 6,6 % Tab. 1 Relatives und geschätztes absolutes Risiko für VTE in der Schwangerschaft bei hereditärer Thrombophilie in Abhängigkeit von der Familienanamnese (29). Risikofaktor Frauen mit einer VTE in der Vorgeschichte haben ein erhöhtes Risiko für eine VTE in der Schwangerschaft. Hierbei ist das Rezidivrisiko in der Schwangerschaft abhängig vom Auslösemechanismus der VTE sowie dem Vorliegen einer Thrombophilie. Bei Frauen mit Thrombophilie und idiopathi- Faktor-V-Leiden- Mutation Heterozygot Homozygot Prothrombin- Mutation (G20210A) Heterozygot Homozygot Faktor-V-Leiden- Mutation und Prothrombin-Mutation (G20210A) Heterozygot Protein-C-Mangel Protein-S-Mangel Antithrombin-Mangel Relatives Thromboserisiko 8,32 34,4 6,8 26,4 bei auffälliger Familienanamnese. Bei Antithrombinmangel beträgt das Thromboserisiko in der Schwangerschaft 0,4 4,1 % bei unauffälliger und ca. 3 % bei auffälliger Familienanamnese. Während Mangelzustände der Gerinnungsfaktoren Protein C, Protein S und Antithrombin, basierend auf älteren Studien mit wichtigen methodischen Defiziten, lange Zeit als Hoch-Risiko-Thrombophilien galten, konnten neuere Studien im Gegensatz zu den früheren Studien das hohe Rezidiv-Risiko einer VTE in der Schwangerschaft bei diesen Thrombophilien allerdings nicht bestätigen (22, 25, 29 31). Thrombophilie und Präeklampsie 50 4,8 7,2 3,2 4,7 64 Absolutes Thromboserisiko in Schwangerschaft und Wochenbett Unauffällige Familienanamnese 0,8 1,2% 3,4 4,8% 0,6 1,0% 2,6 3,7% 5% 0,4 0,7% 0,3 0,5% 0,4 4,1% Auffällige Familienanamnese 3,1% 14% 2,6% n.v. n.v. 1,7% 6,6% 3,0% Frauen mit Antiphospholipid-Antikörpern stellen unter den Thrombophilie-Patientinnen eine wichtige Ausnahme hinsichtlich Schwangerschaftskomplikationen dar. Diese haben ein hohes Risiko sowohl für VTE, Schwangerschaftsverlust als auch für Präeklampsie (32). Faktor-V-Leiden-Mutation, MTHFR677C/T-Polymorphismus und andere hereditäre Formen der Thrombophilie erhöhen das Risiko für Prä - eklampsie möglicherweise moderat, allerdings ist die Studienlage hierzu ungenügend (33 37). Thrombophilie und Schwangerschaftsverlust Während der Zusammenhang mit Antiphospholipid-Antikörpern und Aborten als gesichert gilt, ist dies für andere Thromboserisikofaktoren noch in Diskussion (38). Daten hinsichtlich eines Zusammenhangs zwischen Schwangerschaftsverlust und Mangel an Antithrombin, Protein C oder Protein S, Hyperhomozysteinämie, Faktor-V-Leiden-Mutation sowie Prothrombin-G20210A-Mutation liegen vor, sind jedoch nicht übereinstimmend (25, 39 54). Prophylaxe und Therapie der VTE in der Schwangerschaft Schattauer 2013 Phlebologie 6/2013

4 312 L. Gonser; A. Strölin: Thromboembolische Komplikationen und Thrombophilie in der Schwangerschaft scher VTE ist das Rezidivrisiko mit 20 % am höchsten. Dagegen beträgt das Rezidivrisiko bei Thrombophilie und risiko-assoziierter VTE nur 13 %. Während das Risiko für VTE in der Schwangerschaft ohne Vorliegen einer nachweisbaren Thrombophilie bei idiopathischer VTE bei 7,7 % liegt, sinkt es bei risiko-assoziierter VTE bzw. bei negativer Eigenanamnese für VTE auf <1 % (13). Zur optimalen Prophylaxe und Akutbehandlung der VTE empfiehlt sich aufgrund des individuell unterschiedlichen Thrombose-Risikos eine Einteilung in drei Risikogruppen (gering erhöhtes, mäßig erhöhtes und stark erhöhtes Risiko) ( Tab. 2). Ein mit 0 3 % gering erhöhtes Risiko besteht bei Z.n. VTE mit transientem Risikofaktor und ohne Hormonassoziation sowie bei der Mehrzahl der Thrombophilien ohne VTE in der Vorgeschichte. Hier ist eine Antikoagulation mit niedermolekularen Heparinen (NMH) nur bei Hinzutreten weiterer Risikofaktoren sowie in den ersten sechs Wochen post partum erforderlich. Bei Z.n. idiopathischer oder hormon-assoziierter VTE sowie bei den meisten Thrombophilien mit Z.n. VTE ist das Risiko mäßig erhöht auf 4 20 %. In dieser Risikogruppe sollte die Antikoagulation ab dem ersten Trimenon mit I.E. anti- Xa/kg/Tag NMH erfolgen und bis sechs Wochen postpartal fortgeführt werden. Ein mit % stark erhöhtes Risiko besteht bei einem Antiphospholipid-Syndrom mit positiver Eigenanamnese für VTE, akuter VTE sowie rezidivierenden VTE in der Vorgeschichte. Bei stark erhöhtem Risiko ist ab dem ersten Trimenon eine Antikoagulation mit I.E. antixa/kg/tag NMH indiziert, diese kann postpartal auf Coumarin umgestellt werden (30, 55 57). Als Ergänzung zur medikamentösen Prophylaxe und Therapie der VTE mit NMH ist die Kompressionstherapie essenziell. Diese kann mit Kreuzverbänden oder Kompressionsstrümpfen der CCL 2 erfolgen. Bei akuter VTE in der Schwangerschaft erfolgt die Therapie, bestehend aus Antikoagulation und Kompressionstherapie, über die gesamte Schwangerschaft, wird postpartal über einen Zeitraum von mindestens sechs Wochen fortgeführt und sollte eine minimale Dauer von drei Monaten nicht unterschreiten (30, 58, 59). Liegt ein Antiphospholipid-Syndrom vor, wird zusätzlich Acetylsalicylsäure ( mg) empfohlen. Greer et al. fanden bei Frauen mit akuter VTE in der Schwangerschaft, die mit NMH in der therapeutischer Dosierung behandelt wurden, ein Rezidivrisiko von nur 1,15 %. Zudem konnte gezeigt werden, dass NMH in der Schwangerschaft nicht mit einem erhöhten Risiko schwerer peripartaler Blutungen assoziiert sind. Des Weiteren trat in keiner der Schwangerschaften eine heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT) auf (60). Auch in der von Bauersachs et al. durchgeführten Studie war die Rate klinisch relevanter Blutungen bei Frauen, die nach vorhergehender Risikostratifizierung Dalteparin in risikoadaptierter Dosierung erhalten hatten, mit 4,6 % niedrig. Zudem wurde ebenfalls bei keiner dieser Patientinnen eine HIT beobachtet. Nur eine der 810 in die Studie eingeschlossenen Frauen erlitt eine osteoporotische Fraktur. Die Rate schwerer kongenitaler Defekte unterschied sich mit 2,5 % nicht von der Allgemeinbevölkerung (55). Diskussion Die vorliegenden Daten unterstreichen die Bedeutung der Eigen- und Familienanamnese hinsichtlich einer hereditären Thrombophilie für das Risiko einer schwangerschafts-assoziierten VTE (29 31). Die hereditäre Thrombophilie spielt möglicherweise auch hinsichtlich weiterer vaskulärer Schwangerschaftskomplikationen eine Rolle. Insbesondere Frauen mit Antiphospholipid-Antikörpern haben neben einem erhöhten Risiko für VTE auch ein hohes Risiko für Schwangerschaftsverlust und Präeklampsie (32). Für andere Thrombophilien ist dieser Zusammenhang dagegen bei insgesamt schwacher Studienlage nicht ausreichend belegt (25, 39 47, 49 54). Das Risiko für VTE steigt zudem bei Hinzutreten weiterer schwangerschafts-abhängiger und schwangerschafts-unabhängiger Risikofaktoren (11). Bei Frauen mit VTE in der Vorgeschichte ist das Rezidivrisiko in der Schwangerschaft darüber hinaus abhängig vom Auslösemechanismus der VTE (13). Aufgrund des individuell sehr unterschiedlichen Thromboserisikos in der Schwangerschaft ist sowohl bei Frauen mit bekannter Thrombophilie als auch bei Frauen ohne bekannte Thrombophilie eine Einschätzung der individuellen Thrombo- Tab. 2 Risiko für VTE in der Schwangerschaft und Therapieempfehlungen (30, 55 57). Risiko-Gruppe Risikofaktoren Risiko absolut Therapieempfehlung I gering erhöht II mäßig erhöht III stark erhöht Z.n. VTE bei transientem Risikofaktor (nicht hormon-assoziiert) Thrombophilie ohne Thrombosen (Ausnahmen) Z.n. idiopathischer VTE Z.n. VTE und Thrombophilie Z.n. hormon-assoziierter VTE Akute VTE Rezidivierende VTE Antiphospholipid-Syndrom Antithrombin-Mangel und Z.n. VTE 0 3 % 4 20 % % Kompression NMH bei zusätzlichen Risikofaktoren sowie postpartal für 6 Wochen (beginnend am Abend der Entbindung) Kompression NMH ab 1. Trimenon ( antixa/kg/tag) bis 6 Wochen postpartal (ab Wehenbeginn bis Abend der Entbindung pausieren) Kompression NMH ab 1. Trimenon ( antixa/kg/tag) bis Wehenbeginn peripartal ggf. Umstellung auf UFH postpartal Umstellung auf Coumadin Phlebologie 6/2013 Schattauer 2013

5 L. Gonser; A. Strölin: Thromboembolische Komplikationen und Thrombophilie in der Schwangerschaft 313 segefährdung und darauf aufbauend eine fundierte Stratifizierung zur risiko-adaptierten Prophylaxe erforderlich, um die Prävalenz der schwangerschafts-assoziierten VTE zu senken und gleichzeitig eine Übertherapie zu vermeiden. Unter Berücksichtigung der aktuellen Studienlage sollte hierzu eine Einteilung in drei Risikogruppen (gering erhöhtes, mäßig erhöhtes und stark erhöhtes Risiko) erfolgen und dementsprechend eine der jeweiligen Riskogruppe angepasste Therapie durchgeführt werden ( Tab. 2) (30, 55 57). Gemäß diesen Empfehlungen sollte die Entscheidung zu einer prophylaktischen Gabe von NMH bei den verschiedenen Thrombophilien in Abhängigkeit von der Art der Thrombophilie, der Eigen- und Familienanamnese hinsichtlich VTE und rezidivierenden Aborten sowie dem Verlauf der Schwangerschaft individuell getroffen werden. Nach Sectio ist eine Heparinprophylaxe ohne Vorliegen weiterer Risikofaktoren nicht indiziert, bei Hinzutreten weiterer Risikofaktoren sollte die Indikation zur postpartalen Thrombosepropyhlaxe jedoch großzügig gestellt werden (61). Eine generelle Empfehlung für eine prophylaktische Heparinisierung bei laborchemisch nachgewiesener Thrombophilie gibt es nicht. Eine Indikation zur Thromboseprophylaxe in der Schwangerschaft ergibt sich bei Patientinnen ohne abgelaufene VTE bei schwerer Thrombophlie (homozygote Faktor-V-Leiden-Mutation, homozygote Prothrombin-G20210A-Mutation oder Kombination aus heterozygoter Faktor-V-Leiden- und Prothrombin-G20210A-Mutation), insbesondere bei positiver Familienanamnese, sowie bei milder Thrombophilie und positiver Famlien anamnese, vor allem bei Vorliegen zusätzlicher Risikofaktoren. Anforderungen an Maßnahmen zur Prävention und Akutbehandlung der VTE in Schwangerschaft und Wochenbett bestehen in einer ausreichenden Wirksamkeit und Sicherheit für Mutter und Kind bei guter Praktikabilität und günstigem Kostenprofil. Da geeignete orale Präparate fehlen, wird die Antikoagulation zur Prophylaxe und Therapie der VTE in der Schwangerschaft überwiegend mit parenteralen Antikoagulanzien durchgeführt. Cumarine werden wegen des nachgewiesenen transplazentaren Übertritts mit erhöhtem Embryo- und Fetopathie-Risiko in der Schwangerschaft in der Regel nicht eingesetzt. Trotz fehlender Zulassung in der Schwangerschaft sind NMH neben den unerlässlichen physikalisch-mechanischen Maßnahmen (Kompressionstherapie) Mittel der Wahl sowohl zur Prophylaxe als auch zur Therapie der schwangerschaftsassoziierten VTE, da sie nicht plazentagängig und nebenwirkungsarm sind. Der Vorteil von NMH gegenüber unfraktionierten Heparinen (UFH) ergibt sich unter anderem aus einem verbesserten Verhältnis von antihrombotischem Anti-Xa zu antikoagulatorischem Anti-IIa mit dementsprechend reduziertem Blutungsrisiko. Weitere Vorteile der NMH bestehen in einer stabilen und vorhersehbaren Pharmakokinetik mit erhöhter Bioverfügbarkeit und Halbwertszeit, der subkutanen Applikation sowie einem günstigeren Nebenwirkungsprofil mit geringerem Risiko für Osteoporose und HIT (62, 63). Die Daten von Greer et al. sowie von Bauersachs et al. bestätigen, dass NMH zur Behandlung und Prophylaxe der VTE in der Schwangerschaft effektiv und sicher sind, insbesondere nach vorhergehender Risikostratifizierung (55, 60). Der Einsatz der alternativen Antikoagulanzien Fondaparinux und Danaparoid ist auf seltene Ausnahmefälle bei Heparinunverträglichkeit beschränkt. In der Stillzeit werden sowohl NMH als auch Cumarinderivate zur Antikoagulation eingesetzt. Bei den Cumarinderivaten sollte Warfarin bevorzugt werden, da es im Gegensatz zu Phenprocoumon nicht in die Muttermilch übertritt. NMH gehen ebenfalls nicht in die Muttermilch über (31, 59). Unter Berücksichtigung aller Faktoren bleibt die Entscheidung für eine antikoagulatorische Prophylaxe oder Therapie eine individuelle Entscheidung. Diese sollte unter Berücksichtigung aller individueller Faktoren und der wissenschaftlichen Datenlage getroffen werden. Hierbei ist zum Wohle der Patientin und des Kindes eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit von Gynäkologen, Hämostaseologen und Phlebologen erforderlich. Literatur 1. Bremme KA. Haemostatic changes in pregnancy. Best Pract Res Clin Haematol 2003; 16(2): Cerneca F, et al. Coagulation and fibrinolysis changes in normal pregnancy. Increased levels of procoagulants and reduced levels of inhibitors during pregnancy induce a hypercoagulable state, combined with a reactive fibrinolysis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1997; 73(1): Clark P et al. Activated protein C sensitivity, protein C, protein S and coagulation in normal pregnancy. Thromb Haemost 1998; 79(6): Medcalf RL. The undecided serpin. The ins and outs of plasminogen activator inhibitor type 2. Febs J 2005; 272: Stirling Y. et al. Haemostasis in normal pregnancy. Thromb Haemost 1984; 52(2): Comp PC, et al. Functional and immunologic protein S levels are decreased during pregnancy. Blood 1986; 68(4): Toglia MR. Venous thromboembolism during pregnancy. N Engl J Med 1996; 335: Pabinger I. Temporary increase in the risk for recurrence during pregnancy in women with a history of venous thromboembolism. Blood 2002; 100: Langevelde K v. Increased risk of venous thrombosis in persons with clinically diagnosed superficial vein thrombosis: results from the MEGA study. Blood 2011; 118: Heit JA. Trends in the incidence of venous thromboembolism during pregnancy and postpartum: a 30-year population-based study. Ann Intern Med 2005; 143: Franchini M. Haemostasis and pregnancy. Thromb Haemost 2006; 95(6): Pabinger I, et al. Risk of pregnancy-associated recurrent venous thromboembolism in women with a history of venous thrombosis. J Thromb Haemost 2005; 3(5): Brill-Edwards P. et al. Safety of withholding heparin in pregnant women with a history of venous thromboembolism. Recurrence of Clot in This Pregnancy Study Group. N Engl J Med 2000; 343(20): Gerhardt A. Prothrombin and factor V mutations in women with a history of thrombosis during pregnancy and puerperium. N Engl J Med 2000; 342: Conard J. M.H. Horellou, and M.M. Samama, Inherited thrombophilia and gestational venous thromboembolism. Semin Thromb Hemost 2003; 29(2): Kher, A., R. Bauersachs, and J.D. Nielsen, The management of thrombosis in pregnancy: role of low-molecular-weight heparin. Thromb Haemost 2007; 97(4): James AH. Venous thromboembolism during pregnancy and the postpartum period: incidence, risk factors and mortality. Am J Obstet Gynecol 2006; 194: Pomp ER. Pregnancy, the postpartum period and prothrombotic defects: risk of venous thrombosis in the MEGA study. J Thromb Haemost 2008; 6: Schattauer 2013 Phlebologie 6/2013

6 314 L. Gonser; A. Strölin: Thromboembolische Komplikationen und Thrombophilie in der Schwangerschaft 19. Bergqvist A, Bergqvist D, Hallbook T. Deep vein thrombosis during pregnancy. A prospective study. Acta Obstet Gynecol Scand 1983; 62(5): McColl MD, et al. Prevalence of the post-thrombotic syndrome in young women with previous venous thromboembolism. Br J Haematol 2000; 108(2): Greer IA. Prevention of venous thromboembolism in pregnancy. Eur J Med Res 2004; 9(3): Conard J, et al. Thrombosis and pregnancy in congenital deficiencies in AT III, protein C or protein S: study of 78 women. Thromb Haemost 1990; 63(2): Pabinger I, Schneider B. Thrombotic risk in hereditary antithrombin III, protein C, or protein S deficiency. A cooperative, retrospective study. GTH Study Group on Natural Inhibitors. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996; 16(6): Brenner B. Haemostatic changes in pregnancy. Thromb Res 2004; 114(5 6): Robertson L, et al. Thrombophilia in pregnancy: a systematic review. Br J Haematol 2006; 132(2): Rosendaal FR. Venous thrombosis: prevalence and interaction of risk factors. Haemostasis 1999; 29 Suppl S1: Seligsohn U, Lubetsky A. Genetic susceptibility to venous thrombosis. N Engl J Med 2001; 344(16): Zotz RB, Gerhardt A, Scharf RE. Inherited thrombophilia and gestational venous thromboembolism.best Pract Res Clin Haematol 2003; 16(2): Sucker C. Venöse Thromboembolie und Schwangerschaft. vasomed 2012; 3: Bates SM, et al. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence- Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141(2 Suppl): e691s-736s. 31. Zotz RB, Sucker C, Gerhardt A. [Thrombophilia in pregnancy: venous thromboembolism, fetal loss, preeclampsia, intrauterine growth restriction]. Hämostaseologie 2008; 28(5): Triplett DA. Antiphospholipid antibodies and recurrent pregnancy loss. Am J Reprod Immunol 1989; 20(2): Brenner B, Lanir N, Thaler I. HELLP syndrome associated with factor V R506Q mutation. Br J Haematol 1996; 92(4): van Pampus MG, et al. High prevalence of hemostatic abnormalities in women with a history of severe preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1999; 180(5): Kosmas IP, Tatsioni A, Ioannidis JP. Association of Leiden mutation in factor V gene with hypertension in pregnancy and pre-eclampsia: a metaanalysis. J Hypertens 2003; 21(7): Kosmas IP, Tatsioni A, Ioannidis JP. Association of C677T polymorphism in the methylenetetrahydrofolate reductase gene with hypertension in pregnancy and pre-eclampsia: a meta-analysis. J Hypertens 2004; 22(9): Morrison ER, et al. Prothrombotic genotypes are not associated with pre-eclampsia and gestational hypertension: results from a large populationbased study and systematic review. Thromb Haemost 2002; 87(5): Pabinger I. Thrombophilia and its impact on pregnancy. Hämostaseologie 2008; 28(3): Preston FE, et al. Increased fetal loss in women with heritable thrombophilia. Lancet 1996; 348(9032): Kupferminc, M.J., Increased frequency of genetic thrombophilia in women with complications of pregnancy. N Engl J Med 1999; 340: Gris JC, et al. Antiphospholipid and antiprotein syndromes in non-thrombotic, non-autoimmune women with unexplained recurrent primary early foetal loss. The Nimes Obstetricians and Haematologists Study NOHA. Thromb Haemost 2000; 84(2): Gris JC, et al. Respective evaluation of the prevalence of haemostasis abnormalities in unexplained primary early recurrent miscarriages. The Nimes Obstetricians and Haematologists (NOHA) Study. Thromb Haemost 1997; 77(6): Martinelli I, et al. Mutations in coagulation factors in women with unexplained late fetal loss. N Engl J Med 2000; 343(14): Pihusch R, et al. Thrombophilic gene mutations and recurrent spontaneous abortion: prothrombin mutation increases the risk in the first trimester. Am J Reprod Immunol 2001; 46(2): Rasmussen A.; Ravn P. High frequency of congenital thrombophilia in women with pathological pregnancies? Acta Obstet Gynecol Scand 2004; 83(9): Grandone E, et al. Factor V Leiden is associated with repeated and recurrent unexplained fetal losses. Thromb Haemost 1997; 77(5): Rai R, et al. Factor V Leiden and acquired activated protein C resistance among 1000 women with recurrent miscarriage. Hum Reprod 2001; 16(5): Carp H, et al. Prevalence of genetic markers for thrombophilia in recurrent pregnancy loss. Hum Reprod 2002; 17(6): Dudding TE, Attia J. The association between adverse pregnancy outcomes and maternal factor V Leiden genotype: a meta-analysis. Thromb Haemost 2004; 91(4): Kovalevsky G, et al. Evaluation of the association between hereditary thrombophilias and recurrent pregnancy loss: a meta-analysis. Arch Intern Med, 2004; 164(5): Hashimoto K, et al. The factor V Leiden mutation in Japanese couples with recurrent spontaneous abortion. Hum Reprod 1999; 14(7): Lindqvist PG, et al. Activated protein C resistance (FV:Q506) and pregnancy. Thromb Haemost 1999; 81(4): Meinardi JR, et al. Increased risk for fetal loss in carriers of the factor V Leiden mutation. Ann Intern Med 1999; 130(9): Tormene D, et al. The risk of fetal loss in family members of probands with factor V Leiden mutation. Thromb Haemost 1999; 82(4): Bauersachs RM, et al. Risk stratification and heparin prophylaxis to prevent venous thromboembolism in pregnant women. Thromb Haemost 2007; 98(6): Ginsberg JS, Bates, SM. Management of venous thromboembolism during pregnancy. J Thromb Haemost 2003; 1(7): Samama MM, et al. Pregnancy-associated venous thromboembolism (VTE) in combined heterozygous factor V Leiden (FVL) and prothrombin (FII) A mutation and in heterozygous FII single gene mutation alone. Br J Haematol 2003; 123(2): Bates, S.M., Management of pregnant women with thrombophilia or a history of venous thromboembolism. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2007; Bates SM. Pregnancy-associated venous thromboembolism: prevention and treatment. Semin Hematol 2011; 48(4): Greer IA, Nelson-Piercy C. Low-molecular-weight heparins for thromboprophylaxis and treatment of venous thromboembolism in pregnancy: a systematic review of safety and efficacy. Blood 2005; 106(2): Cavazza S, et al. Thromboprophylaxis following cesarean delivery: one site prospective pilot study to evaluate the application of a risk score model. Thromb Res 2012; 129(1): Nelson-Piercy C, Peek MJ, Swiet MD. Obstetric physicians: are they needed? The workload of a medical complications in pregnancy clinic. J R Coll Physicians Lond 1996; 30(2): Warkentin TE, et al. Heparin-induced thrombocytopenia in patients treated with low-molecularweight heparin or unfractionated heparin. N Engl J Med 1995; 332(20): Das könnte Sie auch interessieren: Rath W, Thaler CJ. Hereditäre Thrombophilien und Plazentamedierte Schwangerschaftskomplikationen im II./III. Trimenon. 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