Beobachtungsstudie: Erhebung des Schwangerschaftsverlaufs bei Patientinnen mit BCR-ABL-negativen chronischen myeloproliferativen Erkrankungen

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1 Beobachtungsstudie: Erhebung des Schwangerschaftsverlaufs bei Patientinnen mit BCR-ABL-negativen chronischen myeloproliferativen Erkrankungen Koordination: Dr. med. Anja Sabine Struve 1 und Prof. Dr. med. Martin Griesshammer 2 1 Medizinische Universitätsklinik Ulm, Abteilung Innere Medizin III, Robert-Koch-Str. 8, Ulm, sabine.struve@uniklinik-ulm.de, Tel. 0731/500-0 / Fax: 0731/ Johannes Wesling Klinikum Minden, Klinik für Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin, Hans-Nolte-Strasse 1, Minden, martin.griesshammer@klinkum-minden.de, Tel. 0571/ Fax: Prospektive und Retrospektive Daten-Erhebung im Rahmen einer Beobachtungsstudie des European LeukemiaNet Projektes Protokoll vom

2 2 1. Hintergrund Die BCR-ABL negativen chronischen myeloproliferativen Erkrankungen treten gehäuft bei Frauen im gebärfähigen Alter auf (1). Hierzu gehören die essentielle Thrombozyhämie (ET), die Polyzyhämia vera (PV) und die primäre Myelofibrose (PMF). Die Prognose dieser Erkrankungen wird in erster Linie durch das Auftreten von thromboembolischen Komplikationen bestimmt (2). Da auch eine normale Schwangerschaft einem prothrombotischen Zustand entspricht ist eine Schwangerschaft bei einer Patientin mit einer BCR-ABL negativen chronischen myeloproliferativen Erkrankung mit einem deutlich erhöhten Risiko assoziiert (3). Dies betrifft sowohl die Mutter als auch das Kind. Bisher gibt es nur wenige Informationen über das Ergebnis und den Verlauf von derartigen Schwangerschaften (4). In der Literatur liegen noch die meisten Daten für Schwangerschaften bei der ET vor (4). Für die PV liegen nur vereinzelte Daten vor und bei der PMF gibt es nur 4 Fallberichte (5-9). Erhebliche Unsicherheit besteht daher bezüglich dem Management bei Schwangerschaft und vorliegender chronischer myeloproliferativer Erkrankung (9). 2. Literaturübersicht und bisherige Ergebnisse von Schwangerschaft bei ET Bisher wurde über ca. 400 Schwangerschaften bei etwa 200 Patientinnen mit ET berichtet (4). Es handelt sich hierbei durchweg um retrospektive Fallberichte mit jeweils unterschiedlichem Vorgehen und Ergebnis. Hierbei gibt es immer einen gewissen Bias eher über komplizierte Verläufe zu berichten. Wir haben uns daher in einer rezenten Literaturanalyse auf Publikationen von > 5 schwangeren ET Patientinnen oder > 10 Schwangerschaften bei ET Patientinnen beschränkt (4). Auf diese Weise haben wir insgesamt 291 Schwangerschaften bei 160 Frauen auswerten können. Die Erfolgsrate (Lebendgeburt) lag bei 61%. Die Fehlgeburtenrate lag bei 39%. In ca. zwei Dritteln der Fälle lag hier ein Spontanabort im ersten Trimester der Schwangerschaft vor. Andere Komplikationen wie Totgeburt nach der 24 Schwangerschaftswoche oder Frühgeburt traten bei 10 % bzw. 14 % der Fehlgeburten auf. Interessanterweise sind die Komplikationen auf mütterlicher Seite vergleichsweise gering. So kommt es nur bei 3 % der Schwangerschaften zu Thrombosen. Schwere Blutungen treten bei 2 % der Schwangerschaften auf (10). Diese eher niedrige Komplikationsrate auf der mütterlichen Seite erklärt sich vielleicht dadurch, dass die ET Patientinnen altersbedingt zu der sogenannten Niedrig-Risiko Gruppe hinsichtlich ET bedingter Komplikationen gehören. Die Thrombozytenzahl nimmt interessanterweise bei vielen ET Patientinnen im Verlauf der Schwangerschaft kontinuierlich ab (7). Dieser Abfall der Thrombozytenzahl ist deutlich ausgeprägter als der

3 3 durchschnittliche Abfall der Plättchenzahl von 20 % während einer normalen Schwangerschaft (4). Die Ursachen hierfür sind nicht bekannt. In einer Analyse von mehr als 100 Schwangerschaften konnte das Vorliegen einer JAK2 Mutation als signifikanter Risikofaktor für thromboembolischen Komplikationen bei schwangeren ET Patientinnen identifiziert werden (11). 2. Literaturübersicht und bisherige Ergebnisse von Schwangerschaft bei PV Verglichen mit der Situation bei der ET ist eine Schwangerschaft bei der PV sehr selten, zumal Frauen seltener von einer PV als Männer betroffen sind. Das mediane Altern bei der Diagnose einer PV liegt bei 60 Jahren und nur 15% der Patienten sind bei Diagnosestellung unter 40 Jahre. In der bisher größten Studie an einem einzelnen Zentrum wurden über 18 Schwangerschaften bei 8 PV Patientinnen berichtet (8). In einem Review, der die vorherige Studie beinhaltete, wurde über 36 Schwangerschaften bei 18 PV Patientinnen berichtet (9). Die Erfolgsrate (Lebendgeburt) lag bei 58% (21 von 36 Schwangerschaften). Da drei der 21 lebend geborenen Kinder im weiteren Verlauf perinatal verstarben lag die Erfolgsrate dann bei 50% (18 der 36 Schwangerschaften). Ähnlich wie bei der ET war ein Spontanabort im ersten Trimester der Schwangerschaft mit 22 % die häufigste Komplikation (8 der 36 Schwangerschaften). Verglichen mit der ET war allerdings die mütterliche Morbidität deutlich höher. Acht PV Patientinnen erlitten signifikante Komplikationen: ein Todesfall durch Lungenembolie, 4 Präeklampsien, 2 postpartale Lungenembolien und eine schwere Blutung. 3. Behandlungsoptionen bei Schwangerschaft und ET Aspirin in niedriger Dosierung (100 mg/tag) wird am häufigsten eingesetzt (12). In Metaanalysen gibt es Hinweise auf einen günstigen Einfluss von Aspirin auf den Schwangerschaftsverlauf (4). Problematisch ist der Einsatz von Aspirin allerdings bei sehr hohen Plättchenzahlen (> 1000 x 10 9 /l), da es hier bedingt durch ein erworbenes von Willebrandsyndrom zu einer deutlich erhöhten Blutungsneigung kommen kann. Analog zu der Situation bei anderen thrombophilen Zuständen ist der Einsatz von Heparinen insbesondere niedermolekularen Heparinen zu diskutieren (13). Diese sollten im Regelfall in der postpartalen Phase für mindestens 6 Wochen gegeben werden, da hier das Risiko von thromboembolischen Komplikationen besonders hoch ist. Außerdem steigen in dieser Phase die Thrombozytenzahlen meist sehr schnell wieder auf die Ausgangswerte und gelegentlich auch im Sinne eines Rebound Phänomens darüber hinaus an. Für den Fall, dass eine zytoreduktive Therapie erforderlich ist sollte diese mit Interferon alpha durchgeführt werden (14). Hydroxyurea ist wegen seiner mutagenen Effekte kontraindiziert. Auch der Einsatz von

4 4 Anagrelide ist wegen der Plazentagängigkeit der Substanz mit der Gefahr einer schweren Thrombozytopenie für den Fetus problematisch. Eine Thrombozytapherese ist nur in Ausnahmefällen bei sehr hohen Thrombozytenzahlen (> x 10 9 /l) und akuter Gefährdung indiziert. Bei der PV und Schwangerschaft sind Aderlässe bei Hämatokritwerten über 40% indiziert um die Rheologie günstig zu beeinflussen (9). Da Schwangerschaften bei PV grundsätzlich mit einem höheren Risiko thromboembolischer Komplikationen assoziiert sind sollte bei anamnestisch bekannten PV bedingten Komplikationen frühzeitig eine zytoreduktive Therapie mit Interferon zusätzlich zur ASS Therapie erwogen werden. 4. Planung einer Schwangerschaft bei BCR-ABL negativen chronischen myeloproliferativen Erkrankungen Vor einer geplanten Schwangerschaft sollten Mutter und Vater gründlich über die Probleme und Risiken unterrichtet werden. Die Abschätzung des individuellen Risikos hängt natürlich von der speziellen Situation und Vorgeschichte der Patientin ab (vorausgegangene thromboembolische Komplikationen, frühere Aborte, weitere thrombophile Marker etc.). Wir empfehlen hier zunächst die Durchführung eines Thrombophiliescreenings (4). Neben der kontinuierlichen hämatologischen Betreuung sollte auch frühzeitig ein mit Hochrisikoschwangerschaften erfahrener Geburtshelfer hinzugezogen werden. Eine bereits bestehende Schwangerschaft ist im Regelfall keine Indikation für einen therapeutischen Abort. Teratogene Medikamente wie Hydroxyurea sollten sofort oder bei geplanter Schwangerschaft ca. 6 Monate vor der Konzeption abgesetzt werden. Falls eine zytoreduktive Therapie zwingend erforderlich ist kann auf Interferon alpha umgestellt werden (14). 5. Management von Schwangerschaft bei BCR-ABL negativen chronischen myeloproliferativen Erkrankungen Neben den regelmäßigen Blutbildkontrollen (alle 4 Wochen bis zur 24. Woche, dann alle 2 Wochen) sollten auch Ultraschalluntersuchungen zu bestimmten Zeitpunkten erfolgen (12., 20., 26., 30., 34. und 38. Woche). Um frühzeitig eine plazentare Dysfunktion zu erkennen wird ein Doppler der A. uterina in der 20. und 24. Woche empfohlen (4,9). Wichtig sind auch die regelmäßigen Kontrollen von Blutdruck und Urinanalysen, da es bei ET Patientinnen in der Schwangerschaft gehäuft zum Auftreten von Eklampsien kommt. Ein auf bisherigen Literaturdaten basierender Vorschlag zu einem Management bei BCR-ABL negativen chronischen myeloproliferativen Erkrankungen wurde von uns kürzlich publiziert (4).

5 5 6. European LeukemiaNet Registry: Prospektive und Retrospektive Daten-Erhebung im Rahmen der Beobachtungsstudie des European LeukemiaNet Projektes Aufgrund der Seltenheit und dem bisher nur ungenügend durch Daten untermauerten therapeutischen Vorgehen bei dem Problem Schwangerschaft bei BCR-ABL negativen chronischen myeloproliferativen Erkrankungen wurde innerhalb des European LeukemiaNet Projektes ein Register zur Dokumentation von Schwangerschaften bei bcr/abl-negativen chronischen myeloproliferativen Erkrankungen implementiert (15). Die entsprechenden case reports forms (CRFs) und weitere Informationen sind via Internet (htttp:// oder über den Kontakt mit einem der Autoren zu erhalten. Auf Anfrage übersenden wir auch gerne einen für dieses Projekt erarbeiten Managementvorschlag (4) oder stehen für einen konsiliarischen Rat zur Verfügung. In jedem Fall sollte eine Dokumentation über die oben erwähnten CRFs erfolgen, so dass zukünftig auf der Basis dieser Erfahrungen ein durch Daten besser abgesichertes und erfolgreicheres Ergebnis erzielt werden kann. 7. Dokumentation im Rahmen der Beobachtungsstudie des European LeukemiaNet Projektes Nach allgemeiner Aufklärung der Patientinnen über die verfügbare Datenlage und die individuelle Situation erfolgt die spezielle Aufklärung über den Sinn der vorliegenden Beobachtungsstudie von Schwangerschaften bei BCR-ABL negativen chronischen myeloproliferativen Erkrankungen. Wegen der Seltenheit und dem bisher nur ungenügend durch Daten untermauerten therapeutischen Vorgehen bei dem Problem Schwangerschaft von BCR-ABL negativen chronischen myeloproliferativen Erkrankungen soll innerhalb des European LeukemiaNet Projektes ein Register implementiert werden (14). Nach über 100 dokumentierten Schwangerschaften soll eine Auswertung und Publikation der bisherigen Erkenntnisse erfolgen. Basierend auf diesen Ergebnissen soll dann eine genauere Risikoeinschätzung und evidenzbasierte Präzisierung therapeutischer Empfehlungen erfolgen. Die Dokumentation der Patientinnen erfolgt über die im Anhang hinterlegten Doku- Bögen: 1. Erhebungsbogen, 2. Frühere Schwangerschaften und 3. aktuelle Schwangerschaft.

6 6 7. Literatur 1. Griesshammer M, Heimpel H, Pearson TC. Essential thrombocythemia and pregnancy. Leuk Lymphoma. 1996; 22: Griesshammer M. Risk factors for thrombosis and bleeding and their influence on therapeutic decisions in patients with essential thrombocythemia. Semin Thromb Hemost. 2006;32: Griesshammer M, Bergmann L, Pearson T. Fertility, pregnancy and the management of myeloproliferative disorders. Baillieres Clin Haematol. 1998; 11: Griesshammer M, Struve S, Barbui T: Mangement of Philadelphia negative chronic myeloprolifative disorders in pregnancy. Blood reviews, 2008; 22: Taylor UB, Bardeguez AD, Iglesias N, Gascon P. Idiopathic myelofibrosis in pregnancy: a case report and review of the literature. Am J Obstet Gynecol. 1992;167: Gotic M, Cvetkovic M, Bozanovic T, Cemerikic V. [Successful treatment of primary myelofibrosis with thrombocytosis during pregnancy with alfa-interferon]. Srp Arh Celok Lek. 2001;129: Griesshammer M, Grunewald M, Michiels JJ. Acquired thrombophilia in pregnancy: essential thrombocythemia. Semin Thromb Hemost. 2003; 29: Robinson S, Bewley S, Hunt BJ, Radia DH, Harrison CN. The management and outcome of 18 pregnancies in women with polycythemia vera. Haematologica. 2005;90: Harrison C. Pregnancy and its management in the Philadelphia negative myeloproliferative diseases. Br J Haematol. 2005;129: Bangerter M, Guthner C, Beneke H, Hildebrand A, Grunewald M, Griesshammer M. Pregnancy in essential thrombocythaemia: treatment and outcome of 17 pregnancies. Eur J Haematol. 2000; 65: Passamonti F, Randi ML, Rumi E, et al. Increased risk of pregnancy complications in patients with essential thrombocythemia carrying the JAK2 (617V>F) mutation. Blood. 2007;110: Griesshammer M, Struve S, Harrison CM. Essential thrombocythemia/polycythemia vera and pregnancy: the need for an observational study in Europe. Semin Thromb Hemost. 2006; 32: Sanson BJ, Lensing AW, Prins MH, et al. Safety of low-molecular-weight heparin in pregnancy: a systematic review. Thromb Haemost. 1999;81: Martinelli P, Martinelli V, Agangi A, et al. Interferon alfa treatment for pregnant women affected by essential thrombocythemia: case reports and a review. Am J Obstet Gynecol. 2004;191: Griesshammer M, Struve S. Schwangerschaft bei essentieller Thrombozythämie. Kompetentznetz akute und chronische Leukämien. Rundbreif 12. Juni 2008;

7 7 8. Dokumentationsbögen a) Erhebungsbogen Schwangerschaftsverlauf bei Patientinnen mit BCR-ABL-negativen chronisch myeloproliferativen Erkrankungen Koordination: Prof. Dr. med. Martin Griesshammer; Dr. med. Sabine Struve Medizinische Universitätsklinik Ulm, Abteilung Innere Medizin III, Robert-Koch-Str. 8, Ulm Tel. 0731/500-0; Fax: 0731/ formulare Erhebungsbogen Patientennummer Zentrumsnummer wird von der Studienzentrale vergeben Patienteninitialen (Vor- u. Nachname) Geburtsdatum Beurteilungsdatum Chronisch myeloproliferative Erkrankung Erstdiagnosedatum Laborwerte am Leukozyten G/l Hämoglobin, g/l Thrombozyten G/l Hämatokrit % LDH U/l Knochenmarkdiagnostik nicht durchgeführt Diagnose Molekulardiagnostik JAK2-Mutation: negativ positiv unbekannt Milzgröße Splenomegalie nein ja Milzgröße cm unter RB Sonographie am Milzlänge, cm Bisheriger klinischer Krankheitsverlauf und bisherige Therapie Allgemeine Anamnese Begleiterkrankungen

8 8 Kardiovaskuläre Risikofaktoren nein ja nein ja Nikotin (>10 Zig/die) Diabetes mellitus Hypercholesterinämie Hypertonie (>160/95 mmhg) Thrombophilie Screening nein ja Ergebnisse: Familiäre Thromboembolien venös arteriell keine Ort, Datum Unterschrift/ Stempel

9 9 b) Anmanese früherer Schwangerschaften Schwangerschaftsverlauf bei Patientinnen mit BCR-ABL-negativen chronisch myeloproliferativen Erkrankungen Koordination: Prof. Dr. med. Martin Griesshammer; Dr. med. Sabine Struve Medizinische Universitätsklinik Ulm, Abteilung Innere Medizin III, Robert-Koch-Str. 8, Ulm Tel. 0731/500-0; Fax: 0731/ formulare Schwangerschaftsanamnese Patientennummer : Zentrumsnummer: wird von der Studienzentrale vergeben Patienteninitialen (Vor- u. Nachname): Geburtsdatum: Beurteilungsdatum: Nr. der Schwangerschaft: Anzahl aller vorausgegangener Schwangerschaften Entbindungsdatum: SSW: Geburtsgewicht: g Geschlecht: männlich weiblich Entbindungsmodus: spontan Sectio Vaginal-OP Placentamorphologie (makro-/mikroskopisch) Präpartaler Verlauf Thrombozyten: maximal G/l SSW: minimal G/l SSW: Hämatokrit: maximal % SSW: minimal % SSW: Medikamente Postpartaler Verlauf Thrombozyten: maximal G/l Datum: minimal G/l Datum: Hämatokrit: maximal % Datum: minimal % Datum:

10 10 Medikamente Komplikationen prä- und postpartal (bitte Zeitpunkt des Auftretens mit angeben) Datum Unterschrift/Stempel

11 11 c) Erhebungsbogen aktuelle Schwangerschaft Schwangerschaftsverlauf bei Patientinnen mit BCR-ABL-negativen chronisch myeloproliferativen Erkrankungen Koordination: Prof. Dr. med. Martin Griesshammer; Dr. med. Sabine Struve Medizinische Universitätsklinik Ulm, Abteilung Innere Medizin III, Robert-Koch-Str. 8, Ulm Tel. 0731/500-0; Fax: 0731/ formulare Aktuelle Schwangerschaft Patientennummer : Zentrumsnummer: wird von der Studienzentrale vergeben Patienteninitialen (Vor- u. Nachname): Geburtsdatum: Beurteilungsdatum: Nr. der Schwangerschaft: Anzahl aller vorausgegangener Schwangerschaften Entbindungsdatum: SSW: Geburtsgewicht: g Geschlecht: männlich weiblich Entbindungsmodus: spontan Sectio Vaginal-OP Placentamorphologie (makro-/mikroskopisch) Präpartaler Verlauf Thrombozyten: maximal G/l SSW: minimal G/l SSW: Hämatokrit: maximal % SSW: minimal % SSW: Medikamente Postpartaler Verlauf Thrombozyten: maximal G/l Datum: minimal G/l Datum: Hämatokrit: maximal % Datum: minimal % Datum:

12 12 Medikamente Komplikationen prä- und postpartal (bitte Zeitpunkt des Auftretens mit angeben) Datum Unterschrift/Stempel