Backgrounder: Polycythaemia vera Der unterschätzte Blutkrebs

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1 Backgrounder: Polycythaemia vera Der unterschätzte Blutkrebs Polycythaemia vera (PV) ist eine seltene, maligne Bluterkrankung, die durch eine erhöhte Hämatopoese gekennzeichnet ist. Ursache ist in den meisten Fällen eine Überaktivierung des JAK-STAT-Signalweges AB, die zu verstärkter Zellproliferation und Zelldifferenzierung führt. Dies resultiert in einem erhöhten Risiko für thromboembolische Komplikationen. Symptome wie z.b. schwere Erschöpfung (Fatigue) und brennender Juckreiz (Pruritus) bedingen eine hohe und im Verlauf zunehmende Krankheitslast für die betroffenen Patienten sowie eine Einschränkung der Leistungsfähigkeit. Aufgrund des unspezifischen Beschwerdebildes bleibt die PV vor allem in der frühen Phase oft unerkannt. Aktuelle Therapien zielen insbesondere auf die Reduktion des Thromboembolie-Risikos ab, haben aber mitunter nur geringe Auswirkungen auf die Senkung der Symptomlast. 1,2 Die Polycythaemia vera (PV) zählt neben der Primären Myelofibrose (PMF), der Essentiellen Thrombozythämie (ET) und anderen zu den Philadelphia-Chromosom-negativen Myeloproliferativen Neoplasien (MPN). Diese hämatoonkologische Erkrankung ist durch eine gesteigerte Erythropoese, Granulopoese und Megakaryopoese gekennzeichnet. 1 Darüber hinaus kann die PV in eine sekundäre Akute Myeloische Leukämie (saml) oder in eine sekundäre Myelofibrose (Post-PV Myelofibrose) übergehen. 3 Die PV-Inzidenz liegt bei etwa zwei Fällen pro Personen pro Jahr, 4 womit die Zahl der jährlichen Neuerkrankungen in Deutschland bei ca. 800 bis Personen beträgt. Das mediane Alter bei Diagnosestellung liegt zwischen 60 und 65 Jahren. 1 Abb. 1: Einteilung der Myeloproliferativen Neoplasien nach Klassifikation der World Health Organization WHO (2008). 5,6,7 BCR-ABL: Fusionsgen (Philadelphia-Chromosom), das bei Chronischer Myeloischer Leukämie vorliegt. A JAK: Januskinase. B STAT: Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription. 1

2 Ursache der PV: Überaktivität der Januskinase 2 Bei der Mehrzahl von Patienten mit Polycythaemia vera liegt eine Punktmutation im Gen der Januskinase(JAK)2 vor. Januskinasen sind für die intrazelluläre Weiterleitung von Proliferationssignalen über den JAK-STAT-Signalweg verantwortlich, die durch Rezeptorbindung von Zytokinen und Wachstumshormonen ausgelöst werden. Bei der Polycythaemia vera handelt es sich in 95% der Fälle um eine JAK2-V617F-Mutation im Exon 14, in 3% im Exon Die Mutation führt zu einer konstitutiven Kinase-Aktivierung und resultiert in einer gesteigerten Zellproliferation, von der insbesondere die Erythropoese, aber auch die Granulopoese und Megakaryopoese betroffen sind. 1 PV-Patienten weisen zusätzlich eine erhöhte Produktion an proinflammatorischen Zytokinen und Wachstumsfaktoren auf, 8 die für eine Vielzahl der Krankheitssymptome verantwortlich ist. Im Unterschied zu ET und PMF treten bei PV keine Mutationen im Calreticulin-Gen auf. 9 Abb. 2: Überaktivierung von JAK2 führt zur unkontrollierten Zellproliferation. 10 Die mutationsbedingte konstitutive Aktivität der Januskinase 2 bei PV führt zur Überaktivierung des JAK-STAT-Signalweges, aus der eine unkontrollierten Hämatopoese, Granulopoese und Megakarypoese resultiert. Wichtige Manifestationen: Erythrozytose und erhöhter Hämatokrit Die mit der Krankheit einhergehende Überproduktion von Erythrozyten sowie erhöhte Hämatokritwerte sind charakteristisch für die PV. Konsekutiv kommt es zu einer gesteigerten Blutviskosität, die das Auftreten von Thromboembolien begünstigt. 11 So sind 45% aller Todesfälle bei PV auf thromboembolische Komplikationen zurückzuführen. 12 Im späteren Verlauf der Erkrankung kann es auch zur Ausbildung einer Splenomegalie kommen. 1 Weiterhin besteht bei PV die Gefahr einer Transformation der Erkrankung: so gehen ca. 10% aller Fälle in eine sekundäre Myelofibrose, etwa 6% in eine sekundäre akute Leukämie über 3,13 Verlaufsformen, die mit einer drastisch verkürzten Lebenserwartung verbunden sind. 14,15 2

3 PV schränkt die Leistungsfähigkeit ein PV-Patienten leiden oft unter einem breiten Spektrum von schwerwiegenden Symptomen, die sich mit fortschreitendem Krankheitsverlauf meist verschlimmern. Besonders belastend ist für die Betroffenen die chronische Erschöpfung (Fatigue) am Tag, verbunden mit Schlaflosigkeit in der Nacht. Aquagener Pruritus, ein brennender Juckreiz, der bei Wasserkontakt ausgelöst wird, führt zudem zu einer starken Beeinträchtigung im Alltag. 2 Gerade zu Beginn sind die Symptome relativ unspezifisch, weshalb sie oft nicht bemerkt oder falsch zugeordnet werden. In einer Studie litten 71% der PV-Patienten unter Pruritus, knapp 15% berichteten, dadurch schwer beeinträchtigt zu sein. 2 In einer anderen Untersuchung wurden PV-Patienten zum Einfluss der Erkrankung auf ihr Alltagsleben befragt. Bei 78% löste die Krankheit schwere Sorgen aus, 63% fühlten sich in ihren familiären und sozialen Aktivitäten eingeschränkt. 16 Darüber hinaus fehlten PV-Patienten mit hoher Symptomlast krankheitsbedingt häufiger am Arbeitsplatz als Patienten mit leichter Symptomatik. 16 Abb. 3: Symptome der Polycythaemia vera. 12 3

4 Diagnostische Parameter bei Polycythaemia vera Labordiagnostisch zeigt das Blutbild bei PV eine Erythrozytose bei gleichzeitiger Leukozytose und/oder Thrombozytose. 1 Differenzialdiagnostisch ist die Erkrankung von einer sekundären Erythrozytose oder primären Erythrozytose mit gestörter Erythropoetin (EPO)-Genregulation abzugrenzen. 1 Die Diagnose der PV erfolgt entsprechend den von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) herausgegebenen Kriterien; wesentlich sind hierbei der Hämoglobinwert sowie der Nachweis der JAK2 V617F-Mutation oder einer Mutation im Exon Abb. 4: Diagnose der PV gemäß WHO. 17 Behandlungsziele Aufgrund des hohen Risikopotenzials ist das vorrangige Behandlungsziel die Reduktion thromboembolischer Ereignisse. Des Weiteren ist die Therapie auf eine Verlängerung der Lebenserwartung durch Verhinderung von späten Komplikationen, wie sekundärer Myelofibrose und Akuter Myeloischer Leukämie ausgerichtet. 3 Die Verbesserung der Lebensqualität durch Beseitigung oder Linderung belastender Symptome, die von den Patienten häufig als sehr einschränkend empfunden werden, stellt einen weiteren wichtigen Aspekt der Behandlungsstrategie dar. 7 Große Bedeutung kommt in der Therapie der Senkung des Hämatokritwertes auf unter 45% zu, um thromboembolische Ereignisse wie Lungenembolie oder Schlaganfall zu reduzieren. So weisen Patienten mit einem Hämatokrit zwischen 45% und 50% im Vergleich zu Patienten mit Werten unter 45% eine fast vierfach höhere Wahrscheinlichkeit auf, an thrombotischen oder kardiovaskulären Komplikationen zu versterben. 18 Um die Lebensqualität zu verbessern, sollten PV-assoziierte Symptome, zu denen auch die Splenomegalie gehört, durch die Therapie vermindert werden. 1 In der Behandlung der PV kommen Aderlässe (Phlebotomie) und Thrombozytenaggre- 4

5 gationshemmer (z.b. Acetylsalicylsäure) zum Einsatz. Allerdings müssen über 50% der Betroffenen im Zeitraum von fünf Jahren die Phlebotomie-Therapie beenden, meist wegen Unverträglichkeit oder aufgrund der Progression der Erkrankung. 19,20 Bei hohem Risiko für Thromboembolien oder bei Fortschreiten der PV stellt die zytoreduktive Therapie mit Hydroxycarbamid (Hydroxyurea, HU) eine Alternative zur Phlebotomie dar. 1 In einer retrospektiven Studie sprachen nach den Kriterien des European LeukemiaNet 66% der Patienten nur unvollständig auf die Therapie an; in 10% der Fälle lag eine Resistenz gegenüber HU vor. 21 Zudem können bei der Behandlung schwere Nebenwirkungen wie Hautulzerationen auftreten. 22 Weiterhin nehmen die aktuell verfügbaren Therapien nur einen begrenzten Einfluss auf die Symptomlast der PV-Patienten. So war beispielsweise der meist als sehr belastend empfundene aquagene Pruritus laut einer Studie nur in 5,6% aller Fälle mittels Phlebotomie und zytoreduktiver Therapie zu beseitigen. 15 Neue Perspektiven für den Therapiefortschritt Bisherige Ansätze zur Behandlung der PV sind nur begrenzt in der Lage, die Situation der Patienten zu verbessern. So werden die komplexen und unspezifischen Symptome von den Betroffenen vor allem zu Beginn nicht als Anzeichen einer Erkrankung eingeordnet. Ein verstärktes Bewusstsein für PV sowie optimierte Kommunikation zwischen Arzt und Patient sind notwendig, um die effiziente Behandlung der PV sicherzustellen. Darüber hinaus lassen sich die notwendigen Therapieziele mit den bisherigen Behandlungsmöglichkeiten nur bedingt in die Realität umsetzen. 2 Durch die Zulassung von Jakavi (Ruxolitinib) steht nun eine neue Therapieoption für Erwachsene mit Polycythaemia vera, die resistent oder intolerant gegenüber Hydroxycarbamid sind, zur Verfügung. Dieser Vertreter der neuen Substanzklasse der JAK-Inhibitoren kann einen wichtigen Beitrag leisten, die Behandlungsziele zu erreichen. Im Mittelpunkt stehen dabei die Verbesserung des Blutbildes, die Reduktion des Thromboembolie-Risikos, vor allem aber auch die nachhaltige Senkung der Symptomlast. Die Zulassung von Jakavi markiert somit einen wichtigen Meilenstein auf dem Weg zu einer neuen Therapie von Patienten mit PV in der EU. Referenzen 1 Lengfelder E, Baerlocher G, Gisslinger H, Petrides PE, Griesshammer M.: Leitlinie Polycythaemia vera. Stand: März Online verfügbar unter: Letzter Zugriff am 11. Februar Siegel FP, Tauscher J, Petrides PE: Aquagenic pruritus in polycythemia vera: characteristics and influence on quality of life in 441 patients. Am J Hematol 2013; 88(8): Tefferi A: Essential thrombocythemia, polycythemia vera, and myelofibrosis: current management and the prospect of targeted therapy. Am J Hematol 2008; 83(6): Johansson P: Epidemiology of the myeloproliferative disorders polycythemia vera and essential thrombocythemia. Semin Thromb Hemost 2006; 32(3): Thiele J, Barbui T, Vannucchi AM, Tefferi A et al.: The 2008 WHO diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis. Curr Hematol Malig Rep 2009; 4: Tefferi A, Vardiman JW: The 2008 World Health Organization classification system for myeloproliferative neoplasms. Leukemia 2008; 22: Quintas-Cardama A, Cortes J: Molecular biology of bcr-abl1-positive chronic myeloid leukemia. Blood 2009; 113: Ishii T, Zhao Y, Shi J, Sozer S, Hoffman R, Xu M: T cells from patients with polycythemia vera elaborate growth factors which contribute to endogenous erythroid and megakaryocyte colony formation. Leukemia 2007; 21(12): Nangalia J, Massie CE, Baxter EJ et al.: Somatic CALR mutations in myeloproliferative neoplasms with nonmutated JAK2. N Engl J Med 2013; 369(25):

6 10 Levine RL, Pardanani A, Tefferi A, Gilliland DG et al.: Role of JAK2 in the pathogenesis and therapy of myeloproliferative disorders. Nat Rev Cancer 2007; 7(9): Kroll MH, Michaelis LC, Verstovsek S: Mechanisms of thrombogenesis in polycythemia vera. Blood Rev 2014;S X(14) Marchioli R, Finazzi G, Landolfi R et al.: Vascular and neoplastic risk in a large cohort of patients with polycythemia vera. J Clin Oncol 2005; 23(10): Gangat N, Strand J, Li CY, Wu W, Pardanani A, Tefferi A: Leukocytosis in polycythaemia vera predicts both inferior survival and leukaemic transformation. Br J Haematol 2007; 138: Passamonti F, Rumi E, Caramella M et al.: A dynamic prognostic model to predict survival in post-polycythemia vera myelofibrosis. Blood 2008; 111(7): Tam CS, Nussenzveig RM, Popat U et al.: The natural history and treatment outcome of blast phase BCR-ABLmyeloproliferative neoplasms. Blood 2008; 112(5): Mesa R, Miller CB, Thyne MM et al.: Impact of Myeloproliferative Neoplasms (MPNs) on Patients Overall Health and Productivity: Results from the MPN LANDMARK SURVEY in the United States. ASH Annual Meeting 2014, San Francisco, USA, December 6-9, 2014; Abstract Barbui T, Thiele J, Gisslinger H et al. The 2016 Revision of WHO classification of myeloproliferative neoplasms: Clinical and molecular advances. Blood Rev 2016; pii: S X(16) Marchioli R, Finazzi G, Specchia G et al.: Cardiovascular events and intensity of treatment in polycythemia vera. N Engl J Med 2013; 368: Najean Y, Rain JD: The very long-term evolution of polycythemia vera: an analysis of 318 patients initially treated by phlebotomy of 32P between 1969 and Semin Hematol 1997; 34: Barbui T, Finazzi G: Treatment of polycythemia vera. Haematologica 1998; 83: Alvarez-Larrán A, Pereira A, Cervantes F et al.: Assessment and prognostic value of the European LeukemiaNet criteria for clinicohematologic response, resistance, and intolerance to hydroxyurea in polycythemia vera. Blood 2012; 119(6): Guillot B, Bessis D, Dereure O. Mucocutaneous side effects of antineoplastic chemotherapy. Expert Opin Drug Saf 2004; 3: