MPN in der Regelversorgung in Deutschland (NIHO-MPN-Register)

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1 M. Heinz, H. T. Steinmetz, Gemeinschaftspraxis für Onkologie und Hämatologie, Köln. 16. März 2018 MPN in der Regelversorgung in Deutschland (NIHO-MPN-Register) Register zur Darstellung der Behandlungsrealität bei Myeloproliferativen Neoplasien Im Mai 2016 hat das offene, multizentrische, nicht interventionelle Register zur Darstellung der Behandlungsrealität bei Myeloproliferativen Neoplasien (MPN) in der Regelversorgung in Deutschland (NIHO-MPN-Register) begonnen. Die ursprüngliche Planung sah eine Aufnahme von Patienten aus bis zu 100 Praxen/Ambulanzen in Deutschland bis zum Mai 2018 vor, doch bereits bis August 2017 (14,5 Monate) sind Patienten in das Register aufgenommen worden. Eine erste Datenanalyse über 857 Patienten konnte auf der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO 2017) vorgestellt werden (Poster 549). Von den Hämatologen wurden die Essentielle Thrombozythämie (38%), die Polycytaemia Vera (30%) und die Myelofibrose (19%) als die 3 häufigsten Diagnosen angegeben. Bei 649 Patienten (75,7%) lag neben der klinischen Diagnose des Hämatologen auch die histologische Diagnose eines Pathologen vor, die bei 68 von 649 Patienten (10,5%) diskrepant war. Bei kommenden Auswertungen werden die Therapiestrategien bei den verschiedenen MPN-Subklassen im Vordergrund stehen. Im Jahr 2008 wurde die WHO-Klassifikation der Myeloischen Neoplasien revidiert (Vardimann 2009) und beschreibt seitdem 5 Krankheitsgruppen: 1. Akute myeloische Leukämien (AML) und verwandte Vorläufer-Neoplasien 2. Myelodysplastische Syndrome (MDS) 3. Myeloproliferative Neoplasien (MPN) 4. Myelodysplastische/Myeloproliferative Neoplasien (MDS/MPN Hybrid) 5. Myeloische und lymphoide Neoplasien mit Eosinophilie und Aberrationen von PDGFRA, PDGFRB oder FGFR1 Unter dem Begriff Myeloproliferative Neoplasien (MPN) werden seitdem folgende 8 Entitäten zusammengefasst: 1. Chronisch myeloische Leukämie (CML), BCR-ABL1-positiv 2. Polycytaemia Vera (PV) 3. Essentielle Thrombozythämie (ET) 4. Primäre Myelofibrose (PMF) 5. Chronische Eosinophilen-Leukämie (CEL-NOS) 6. Chronische Neutrophilen-Leukämie (CNL) 7. Mastozytose (SM)

2 8. Myeloproliferative Neoplasie, unklassifizierbar (MPN-u) Ein wesentlicher Grund für die Revision der WHO-Klassifikation waren neue Erkenntnisse in der Knochenmark-Histologie und der Pathophysiologie, vor allem das zunehmende Wissen über genetische Veränderungen, wie z.b. die Entdeckung des FIP1L1-PDGFRA-Fusionsgens bei Patienten mit Hypereosinophilem Syndrom/Chronischer Eosinophilen-Leukämie oder die Identifikation der aktivierenden Mutation (V617F) im Gen der Januskinase-2 (JAK2) bei Patienten mit PMF, PV oder ET. Durch diese Erkenntnisse wurden die diagnostischen Möglichkeiten erweitert und es haben sich neue Ansatzpunkte für Therapien ergeben. So wie bereits seit Ende der 90er Jahren bei der CML durch die Einführung von Imatinib, einem Inhibitor der durch das BCR-ABL-Fusionsprotein aktivierten Tyrosinkinase, ein therapeutischer Durchbruch gelungen ist, sind mittlerweile auch mehrere Inhibitoren der aktivierten Januskinase (JAK2-Inhibitoren) in Entwicklung. Die erste dieser Substanzen (Ruxolitinib) ist im Jahr 2012 zur Therapie der primären Myelofibrose (MF) bzw. Post-PV- oder Post-ET-MF zugelassen worden. So kann die Lebenserwartung von Patienten mit Hochrisiko-Myelofibrose durch Ruxolitinib deutlich verbessert und an die natürliche, altersadaptierte Sterberate angeglichen werden. Myeloproliferative Neoplasien sind seltene Erkrankungen, so beträgt die Inzidenz der Myelofibrose z.b. nur 0,5-1/ Einwohner, allerdings nimmt die Zahl der betreuten Patienten in den hämatologischen Zentren ständig zu. Dieser Zuwachs kann durch den meist chronischen, langjährigen Verlauf und die stetige Verbesserung der Therapie erklärt werden. Die pathophysiologischen und molekulargenetischen Erkenntnisse haben zu der revidierten Einteilung der MPN durch die WHO geführt und in Zukunft kann mit weiteren Revisionen gerechnet werden. Auch haben sich die diagnostischen Möglichkeiten und die Diagnosekriterien verändert. Die Entscheidung für eine bestimmte Therapie orientiert sich aber immer noch kaum an molekular-pathologischen Befunden als vielmehr an der klinischen Symptomatik und Blutbildwerten. Es ist deshalb das Ziel des krankheitsbezogenen MPN-Registers, den Verlauf und aktuelle Behandlungsstrategien der Erkrankung in der Regelversorgung hämatologischer undonkologischer Schwerpunktpraxen und hämatologischer und onkologischer Ambulanzen von Krankenhäusern zu beschreiben. Der Schwerpunkt des Registers liegt auf der Erfassung der Diagnostik, der Therapie und des Verlaufs der Erkrankung. Die Frage ist, inwieweit diemodernen diagnostischen und therapeutischen Methoden in der Regelversorgung angewendet werden, wie sich das Therapieverhalten im Hinblick auf die neuen molekularen Erkenntnisse und Definitionen (WHO) in der Regelversorgung darstellt und ob sich Unterschiede im Verlauf der Erkrankung ergeben. Eine enge Zusammenarbeit mit der akademischen GSG-MPN-Studiengruppe sollte dazu beitragen, neue wissenschaftliche Erkenntnisse zeitnah in der Regelversorgung zu kommunizieren und umzusetzen. Das Aufdecken eines klinischen Bedarfs und unbeantworteter Fragen durch das Register soll dazu beitragen, sinnvolle neue Projekte oderstudienfragestellungen zu entwickeln. Methodik

3 Nachdem sich ein Zentrum einmalig auf der Studienplattform, dem Oncalizer von GermanOncology hat registrieren lassen und den entsprechenden Teilnahmevertrag unterzeichnet hat, können Patienten aufgenommen werden, die folgende Einschlusskriterien erfüllen: Diagnose einer MPN außer CML, wenn die Diagnosekriterien für MPN (Onkopedia) erfüllt sind. Regelmäßige Betreuung durch das Zentrum. Schriftliches Einverständnis zur pseudonymisierten Dokumentation. Die Dokumentation erfolgt online im Oncalizer. Es werden Basisdaten des Patienten, Diagnostik, Begleiterkrankungen und Medikation erhoben. Die Verlaufskontrolle erfolgt quartalsweise, aktuell für 2 Jahre von allen Patienten. Plausibilitätskontrollen erfolgen durch automatische Routinen bei der Dateneingabe und im Verlauf mit Rückfragen durch den Administrator. Die Auswertung erfolgt mittels Excel in Form einer deskriptiven Statistik. Ergebnisse Die erste Zwischenauswertung erfolgte an einem Datensatz vom und wurde auf der Jahrestagung der DGHO 2017 vorgestellt. Von Mai 2016 bis August 2017 (14,5 Monate) wurden von 42 hämatologischen Praxen Patienten registriert (Abb. 1), von denen 857 (84%) auswertbar waren, davon 54% Frauen und 46% Männer mit einem mittleren Alter von 65 Jahren (Tab. 1). Bei den Basis-Parametern bei Diagnosestellung (Tab. 2) fällt auf, dass bei 80% der Patienten eine molekulargenetische Diagnostik durchgeführt wurde. Abb. 1: Verlauf der Rekrutierung. Tab. 1: Registrierte und auswertbare Patienten. Patienten registriert + auswertbar n % registrierte Patienten % auswertbare Patienten ,9%

4 Tab. 2: Basis-Parameter bei Primärdiagnose. Alter Median (min-max) 66 ( ) Mittel (SD) 65 (14) - Frauen ,8% Männer ,2% Patienten Basis-Parameter n= % < ,1 Hkt % ,9 > ,1 42 4,9 < Thrombozyten/µl > ,0 21,5 62,4 10,9 4,2 Leukozyten/µl < , , ,8 > ,7 Splenomegalie Ja Nein ,7 42,2 27,1 JAK2- Mutation Calretikulin- Mutation ,0 4,2 MPL- 11 1,3 Molekulargenetik Mutation 16 1,9 Sonstige Triplenegativ ,2 20,4 Diese erste Auswertung hat sich auf die Frage konzentriert, durch wen die Diagnose der MPN letztendlich gestellt wird. Bei 649 von 857 Patienten (76%) wurde eine histologische Diagnose durch einen Pathologen dokumentiert (Tab. 4), während die klinische Diagnose eines Hämatologen bei allen Patienten vorlag (Tab. 3). Bei 68 von 649 Patienten (10,5%) wurde eine

5 diskrepante Diagnose zwischen Pathologe und Hämatologe festgestellt (Tab. 4). Des Weiteren wurde eine erste vorläufige Analyse an 652 diesbezüglich auswertbarer Patienten durchgeführt, die zeigte, dass Hydroxyurea das am häufigsten angewendete Medikament in der Erstlinienbehandlung ist (Tab. 5). Tab. 3: Diagnose durch den Hämatologen. Diagnose durch den Hämatologen n= % Abweichende Diagnose des Pathologen n=68 (7,9%) Keine KMP n=208 Polycytaemia Vera ,9 20 (7,8%) 77 Myelofibrose ,7 9 (5,6%) 4 Essentielle Thrombozythämie ,4 29 (8,8%) 100 MPN unklassifiziert 96 11,2 10 (10,4%) 25 Sek. Myelofibrose 7 0,8 0 1 nach PV Sek. Myelofibrose 8 0,9 0 1 nach ET Mastozytose 1 0,1 0 0 Tab. 4: In grün: Diskrepante Diagnosen zwischen Pathologie und Hämatologie. Diagnose Pathologen Hämatologen PV MF ET umpnmf-mf-mastozytose Summe PV ET PV MF ET umpn MF-PV MF-ET Mastozytose Summe

6 Tab. 5: Präliminäre Auswertung der Erstlinientherapie im Beobachtungszeitraum. Medikamentöse Erstlinientherapie je ärztl. Diagnose (vorläufige Angaben) Therapie PV MF ET umpnmf-mf-mastozytose Summe PV ET Anagrelide Busulfan Hydroxyurea Interferon Prednisolon Ruxolitinib Rituximab Aderlass/w+w 44/70 10/44 7/30 6/28 2/ /183 Summe Zusammenfassende Beurteilung In überraschend kurzer Zeit konnte durch niedergelassene Hämatologeneine große Zahl von Patienten mit MPN erfasst werden. Bei einem Viertel der Patienten (24%) wurde die Diagnose ohne eine Knochenmarkpunktion, alleine durch klinische und laborchemische Befunde gestellt. Eine molekulargenetische Analyse wurde bei ca. 80% der Patienten durchgeführt, auch wenn sich daraus derzeit keine Therapieindikation ergibt. Bei etwa 10% der Diagnosen fanden wir eine Diskrepanz zwischen der Pathologen-Diagnose und der klinischen Hämatologen-Diagnose. Derzeit ist noch nicht geklärt, warum diese unterschiedliche Beurteilung zustande gekommen ist und welche Bedeutung ihr zukommt. In zukünftigen Auswertungen soll der Frage nachgegangen werden, welche Symptome, Befunde oder Diagnosen zu welcher Therapie führen und in welcher Frequenz und welchersequenz die verschiedenen Therapiestrategien angewendet werden. Interessenkonflikte: Es besteht kein Interessenkonflikt. Danksagung: Wir danken allen Dokumentaren und Hämatologen für die hervorragende Zusammen-arbeit und Novartis Oncology Deutschland für die finanzielle Unterstützung, mit der das Register erst ermöglicht wurde.

7 Melanie Heinz Onkologie-Köln Praxis am Sachsenring Köln Tel.: 0221/ Dr. med. H. Tilman Steinmetz Onkologie-Köln Praxis am Sachsenring Köln Tel.: 0221/

8 ABSTRACT M. Heinz, H. T. Steinmetz, Gemeinschaftspraxis Onkologie und Hämatologie, Köln In May 2016 we started an open, multicenter, non-interventional registry to describe the real-life treatment of Myeloproliferative Neoplasia (MPN) in regular care in Germany (NIHO-MPN-registry). 1,000 patients from up to 100 office-based practices or outpatient clinics should be included until May By August 2017, after a 14.5 month-long running period, 1,021 patients were already included. A first analysis of 857 patients could be presented at the annual meeting of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO, abstract and poster 549). Essential thrombocythemia (38%), polycythemia vera (30%), and primary myelofibrosis (19%) were the most frequent diagnosis of hematologists. In 649 (75.7%) of patients a clinical diagnosis of the hematologist and a histological diagnosis of the pathologist was documented, which was discrepant in 68 (10.5%) of patients. In future analysis we will focus on the therapies given at different MPN-subclasses. Keywords: Myeloproliferative neoplasias, MPN register, MPN subclasses