Chronische myeloproliferative Erkrankungen

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1 Chronische myeloproliferative Erkrankungen Weiterbildung Labmed Dr. Luzius Schmid Leitender Arzt für Hämatologie, IKCH Seite

2 Allgemeines Seite

3 Hämopoietische Stammund Vorläuferzellen Stammzellen Pluripotent Frühe Vorläuferzellen CFU GEMM Lymphatisch BFU E Späte Vorläuferzellen CFU E CFU Meg CFU GM CFU Ba CFU Eo Thymus Reife Blutzellen B T Erythrozytezyten Thrombo- Monozyten Neutro- phile Basophile Eosinophile Lymphozyten Seite

4 Chronische myeloproliferative Erkrankungen Einteilung (WHO) Polycythaemia vera Essentielle Thrombocythaemie Nicht näher klassifizierbar Chronische myeloische Leukämie Chronische Myelofibrose (Nicht dargestellt: Chronische eosinophile Leukämie/Hypereosinophilie-Syndrom und chronische neutrophile Leukämie) Seite

5 Polycythaemia vera Seite

6 Polycythaemia vera Definition Klonale Erkrankung der pluripotenten hämopoietischen Stammzelle Gesteigerte Proliferation aller Zellreihen Exzessiv gesteigerte Proliferation der erythrozytären Zellreihe und ihrer Vorläufer Typische Symptome und Zeichen sind durch die Vermehrung der zirkulierenden Erythrozytenmasse im Blut verursacht Seite

7 Polycythaemia vera Diagnosekriterien (1) A1 Erhöhte Erythrozytenmasse (>25 % über Norm; oder Hämatokrit > 0.60 bei Männern bzw. > 0.56 bei Frauen) A2 Ausschluss einer sekundären Polyglobulie (normale arterielle O 2 -Sättigung und kein erhöhtes Serumerythropoietin) A3 A4 Palpable Splenomegalie Nachweis der JAK2 V617F-Mutation (oder eine andere zytogenetische Abnormität; BCR/ABL ausgeschlossen) ASH Education Program 2005: 201 Seite

8 Polycythaemia vera Diagnosekriterien (2) B1 B2 B3 B4 Thrombozytose (> 400 x 10 9 /l) Neutrophilie (> 10 x 10 9 /l; bei Rauchern: > 12.5 x 10 9 /l) Radiologisch nachgewiesene Splenomegalie Endogen gewachsene erythroide Kolonien (BFU e bzw. CFU e ) oder tiefes Erythropoietin im Serum ASH Education Program 2005: 201 Seite

9 Polycythaemia vera Diagnosekriterien (3) Die Diagnose ist sehr wahrscheinlich, wenn: Kriterien A1 und A2 zutreffen und ein weiteres A-Kriterium oder mindestens 2 B-Kriterien vorhanden sind ASH Education Program 2005: 201 Seite

10 Polycythaemia vera Diagnosekriterien (4) Knochenmarksmorphologie: Histologie aussagekräftiger als Zytologie Nach WHO - Einteilung sogenanntes B - Kriterium Im ASH - Ranking nicht mehr aufgeführt Index der alkalischen Leukozytenphosphatase im peripheren Blut: nicht mehr aufgeführt Seite

11 Polycythaemia vera JAK2 V617F Mutation Polycythaemia vera: 70 bis 100 % Essentielle Thrombozythaemie: 50 % Chronische Myelofibrose: 50 % Seltener bei anderen hämatologischen Neoplasien: Akute myeloische Leukämie Chronische myelomonozytäre Leukämie Chronische myelodysplastische Syndrome ASH Education Program 2005: 201 Seite

12 Polycythaemia vera JAK2 V617F Mutation Entleerte Eisenspeicher Genetische Modifikatoren Erythropoietinhomöostase Männliches Geschlecht Genetische Modifikatoren V617F Homozygotie Thrombozythämie V617F Polycythaemia vera Campbell PJ et al: Lancet 2005: In Press Seite

13 Polycythaemia vera Symptome (%) Atemnot Parästhesien Sehstörungen Schwitzen Schwindel Juckreiz Müdigkeit Kopfschmerzen Seite

14 Polycythaemia vera Befunde (%) Hoher Blutdruck 32 Hepatomegalie 40 Konjunktivale Plethora 59 Plethora 67 Splenomegalie Seite

15 Polycythaemia vera Typisches Blutbild Starke Erhöhung von Hämatokrit, Hämoglobin und Erythozytenkonzentration Vermehrte Aniso- und Poikilozytose Erhöhte Retikulozytenzahl Häufig leichte Granulozytose Häufig deutlich erhöhte Thrombozytenkonzentration Häufig erhöhter Index der alkalischen Leukozytenphosphatase (ALP) Seite

16 Polycythaemia vera Knochenmarksmorphologie Zelldichte stark erhöht Massiv gesteigerte Erythopoiese mit Reifungsstörungen Meistens gesteigerte Megakaryopoiese mit Nachweis von Mikromegakaryozyten Häufig Eosinophilie Gelegentlich leichte Basophilie Fehlendes RES-Eisen Verminderter Sideroblastenindex Seite

17 Polycythaemia vera Differentialdiagnose Gruppe Zirkulierendes Erythrozyten- Volumen Plasmavolumen Erythropoietin im Serum Pathogenese Polycyt- haemia vera erhöht normal- erniedrigt sehr tief Stammzell- krankheit Poly- globulie erhöht normal- erniedrigt erhöht Überproduktion von Erythro- poietin Pseudopolyglobulie normal erniedrigt normal Stress Rauchen Dehydratation Seite

18 (Sekundäre) Polyglobulie Pathophysiologie Mechanismus Verminderte O 2 - Konzentration im arteriellen Blut Erythropoietin-Produktion durch Tumorzellen Erythropoietin-Produktion durch Nierengewebe Beispiele Aufenthalt in grosser Höhe Lungenkrankheiten Nierenzellkarzinom Leberkarzinom Ovarialkarzinom Nierenzysten Hydronephrose Nierentransplantation Seite

19 Polycythaemia vera Behandlung: Empfehlungen 1. Aderlässe. Ziel: Hämatokrit < Nierig - dosiertes Aspirin, sofern nicht kontra - indiziert (Thrombozyten > 1500 x 10/l) 3. Proliferationshemmung in Betracht ziehen bei: Unverträglichkeit der Aderlässe Thrombozytose Symptomatischer und/oder progredienter Splenomegalie 4. Art der Proliferationshemmung: Alter < 40 Jahre: Interferon Alter > 40 Jahre: Hydroxyurea (1,(2 (1 Anagrelide und Aderlass als Alternative (2 Bei sehr alten Leuten 32 P oder intermittierend Busulfan ASH Education Program 2005: 203 Seite

20 Chronische myeloische Leukämie Seite

21 Chronische myeloische Leukämie Definition Klonale Erkrankung der pluripotenten hämopoietischen Stammzelle Erste neoplastische Krankheit mit konsistent nachgewiesenem genetischem Marker: Philadelphia-Chromosom, BCR/ABL-Fusionstranskript Exzessiv gesteigerte Proliferation der granulozytären Zellreihe und ihrer Vorläufer Hämatologische Neoplasie mit gesteigerter Proliferation aller Zellreihen Seite

22 Chronische myeloische Leukämie Spontaner Verlauf Chronische Phase Akzelerierte Phase Fortgeschrittene Phasen Blastenkrise Mediane Dauer 5 6 Jahre Stabilisation Mediane Dauer 6 9 Monate Medianes Überleben 3 6 Monate Seite

23 Chronische myeloische Leukämie Symptome (%) Bauchschmerz 33 Blaue Flecken 35 Abdominaler Druck 38 Gewichtsverlust 61 Müdigkeit Seite

24 Chronische myeloische Leukämie Klinische Befunde (%) Palpable Lymphome 8 Fieber 11 Retinablutungen 21 Hämorrhagische Diathese 27 Splenomegalie Seite

25 Chronische myeloische Leukämie Blutbild Leukozytose (Medianwert 161x10 9 /l) Granulozytose mit Linksverschiebung bis zu den Blasten und ausgeprägten Reifungsstörungen Häufig Eosinophilie und Basophilie mit Linksverschiebung Thrombozytenzahl normal oder erhöht, atypische Formen Hämoglobin normal oder leichte Anämie, gelegentlich einzelne Erythroblasten (Verminderter Index der alkalischen Leukozytenphosphatase) Seite

26 Chronische myeloische Leukämie Knochenmark: Morphologie Stark erhöhte Zelldichte Massiv gesteigerte Granulopoiese mit Links - verschiebung und Reifungsstörungen Meistens gesteigerte Megakaryopoiese mit Nach - weis von Mikromegakaryozyten Häufig Eosinophilie Gelegentlich leichte Basophilie Gelegentlich Pseudo Gaucher - Zellen Normaler bis leicht gesteigerter Gehalt an retikulären Fasern Seite

27 Chronische myeloische Leukämie Philadelphia-Chromosom Seite

28 Chronische myeloische Leukämie t(9;22)-translokation 9 9 q+ 22 Ph ( or 22q-) bcr bcr-abl abl Fusionsprotein mit TYROSIN- KINASE- Aktivität Seite

29 BCR-ABL-Gen und angenommene Fusionsproteine Chromosom 22 Chromosom 9 c-bcr c-abl 2-11 p210 Bcr-Abl 2-11 p185 Bcr-Abl Exons CML Bruchpunkte Introns ALL Bruchpunkte Nach Melo JV et al. Blood 1996; 88: Seite

30 p-210 BCR/ABL -Fusionsprotein Tyrosinkinase Extrazellulärer Raum Y177 Zytoplasma SH3 SH2 SH1 BAP-1 GRB2 CBL SHC CRKL Seite

31 Chronische myeloische Leukämie Nachweis von BCR/ABL (FISH) Interphase Metaphase Bild von Charles Sawyers, UCLA Seite

32 Chronische myeloische Leukämie BCR/ABL-Fusionstransskript: (RT-PCR) Seite

33 Chronische myeloische Leukämie Diagnostik (Zusammenfassung) Klinik: Splenomegalie Typisches Blutbild (Tiefer Index der alkalischen Leukozytenphosphatase) Typische Knochenmarksmorphologie Ph 1 -Chromosom in den hämopoietischen Zellen bcr-abl-fusionstransskript: Nachweis und quantitative Bestimmung Seite

34 Chronische myeloische Leukämie Differentialdiagnose Reaktive Leukozytose (leukämoide Reaktion): Klinik: Infektion, Erholung nach zytostatischer Behandlung, hämopoietische Wachstumsfaktoren Andere myeloproliferative Erkrankungen: Chronische Myelofibrose: Markfibrose, extramedulläre Blutbildung, kein Ph 1 -Chromosom Chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML): Eher tiefe Thrombozytenzahlen, Monozytose, kein Ph 1 -Chromosom, kein BCR/ABL-Fusions-transkr. Seite

35 Chronische myeloische Leukämie Akzelerierte Phase Neu auftretende Allgemeinsymptome: Fieber, Schwitzen, Gewichtsverlust Zunehmende Hepato- Splenomegalie und/oder andere extramedulläre Infiltrationen Zunehmender Anteil an Blasten und Promyelozyten Oft Anämie und/oder Thrombozytopenie Gelegentlich ausgeprägte Baso- und/oder Eosinophilie Weniger gutes Ansprechen auf medikamentöse Therapie Seite

36 Chronische myeloische Leukämie Blastenkrise Gleicht morphologisch einer akuten Leukämie Prognose ungünstig in der Regel nur kurzfristiges Ansprechen auf eine Therapie Zytogenetisch häufig zusätzliche Abnormitäten wie z.b. Trisomie 8 oder 9 in 30 % der Fälle lymphoide und in 70 % myeloische Ausprägung der Blasten Seite

37 Chronische myeloische Leukämie Therapeutische Optionen Neu: Tyrosinkinase-Hemmung Allogene Stammzelltransplantation Interferon--basierte Regimes Konventionelle Chemotherapie mit Hydroxyurea bzw. Busulfan Experimentelle Therapien Seite

38 Allgemeine Voraussetzungen für eine ideale molekulare Therapie Eine einzige genetische Störung bei der Mehrzahl der Patienten mit einer bestimmten Erkrankung Die genetische Störung ist als Ursache für die Auslösung der Erkrankung definiert Die Störung ist in normalen hämopoietischen Zellen nicht vorhanden Seite

39 BCR-/ABL als Angriffspunkt für die Behandlung BCR-ABL ist in 95% der Patienten mit CML vorhanden BCR-ABL ist die Ursache für die Entstehung der Erkrankung BCR-ABL Tyrosinkinase wird intrazellulär aktiviert und ist für die Funktion der CML- Zellen erforderlich Imatinib: zielt auf die Ursache der CML Seite

40 Struktur von Imatinib (STI571) Glivec R C 29 H 31 N 7 O CH 4 SO 3 Klasse: Phenylaminopyrimidine Molekulargewicht Seite

41 Wirkung von Imatinib (STI571) Glivec R Bcr-Abl Bcr-Abl ATP Substrat Imatinib Substrat Goldman JM, Melo JV. N Engl J Med. 344: (modifiziert) Seite

42 Essentielle Thrombocythaemie Seite

43 Essentielle Thrombocythaemie Blutbild Massive Thrombozytose (häufig > 1000 x 10 9 /l) Qualitative Veränderungen der Thrombopoiese: Riesenthrombozyten, Megakaryozytenkernreste Hämoglobin normal oder leichte Anämie Leukozyten leicht erhöht oder normal Häufig erhöhter Index der alkalischen Leukozytenphosphatase (in zirka 60 % der Fälle) Seite

44 Essentielle Thrombocythaemie Knochenmark: Morphologie Zelldichte normal oder leicht erhöht Massiv gesteigerte Megakaryopoiese Nachweis von Mikromegakaryozyten Häufig Eosinophilie Gelegentlich leichte Basophilie Gelegentlich Pseudo-Gaucher-Zellen Häufig leicht gesteigerter Gehalt an retikulären Fasern Seite

45 Chronische idiopathische Fibrose Seite

46 Chronische idiopathische Myelofibrose Blutbild Extramedulläre Blutbildung: Deutliche Leukozytose Granulozytose mit massiver Linksverschiebung bis zu den Blasten und deutlichen Atypien Häufig erhöhter Index der alkalischen Leukozytenphosphatase Thrombozyten normal bis vermindert. Unreife Formen: Riesenthrombozyten, Reste von Megakaryozyten Nachweis von Erythroblasten und massiven qualitativen Veränderungen der Erythrozyten Seite

47 Chronische idiopathische Myelofibrose Knochenmark: Morphologie Punctio sicca: Massiv gesteigerter Gehalt an Bindegewebs-fasern: Knochenmarksfibrose Bei akut auftretenden Formen: DD AML FAB M7 Seite