Aus der Hals-Nasen-Ohren-Klinik, Kopf- und Halschirurgie der Universität Erlangen-Nürnberg Direktor: Prof. Dr. med. Heinrich Iro

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1 Aus der Hals-Nasen-Ohren-Klinik, Kopf- und Halschirurgie der Universität Erlangen-Nürnberg Direktor: Prof. Dr. med. Heinrich Iro Retrospektive Erhebung zum Krankheitsverlauf von Patienten mit nicht-plattenepithelialen Tumoren der Nasenhöhle und der Nasennebenhöhlen Inaugural-Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg vorgelegt von Christine Müller-Hümmrich geb. Hümmrich-Korm aus Kronach

2 Gedruckt mit Erlaubnis der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Dekan: Referent: Korreferent: Pof. Dr. Dr. h.c. J. Schüttler Prof. Dr. C. Alexiou Priv.-Doz. Dr. M. Koch Dr. med. S. Mayr Tag der mündlichen Prüfung: 16. November 2011

3 Gewidmet meinen Großeltern

4 Inhaltsverzeichnis 1. Zusammenfassung Hintergrund und Ziele Methoden Ergebnisse Schlussfolgerung 2 2. Summary Background and Objectives Methods Results Conclusion 4 3. Einleitung Anatomie der Nasenhöhle und der Nasennebenhöhlen Nasenhaupthöhle Kieferhöhle Siebbeinhöhle Stirnhöhle Keilbeinhöhle Ausbreitungswege der Nasen- und Nasennebenhöhlentumore Nase Kieferhöhle Siebbeinhöhle Stirnhöhle Keilbeinhöhle Tumordiagnostik Tumorklassifikation Klassifikation nach Sébileau Klassifikation nach Öhngren AO-Klassifikation nach Schwab 15

5 UICC-Klassifikation Tumorhistologie und histopathologisches Grading Tumorhistologie Adenokarzinom Sarkom Adenoidzystisches Karzinom Malignes Melanom Olfaktorisches Neuroblastom Histopathologisches Grading C Faktor Residualtumor- (R-) Klassifikation Stadieneinteilung Therapie Patienten und Methoden Ergebnisse Geschlechts- und Altersverteilung Geschlechtsverteilung Altersverteilung Lokalisation des Primärtumors Seitenlokalisation T-Klassifikation Regionäre Lymphknotenmetastasen (N-Kategorie) Fernmetastasen (M-Kategorie) UICC-Stadium Infiltration von Schädelbasis und ZNS Orbitainfiltration Therapie des Primärtumors Adenokarzinome Therapiemodalitäten Operationstechnik Therapie bei Orbitainfiltration Therapie bei Infiltration von Schädelbasis und ZNS Histopathologisches Grading 49

6 pt-klassifikation R-Klassifikation Sarkome Therapiemodalitäten Operationstechnik Therapie bei Orbitainfiltration Therapie bei Infiltration von Schädelbasis und ZNS Histopathologisches Grading pt-klassifikation R-Klassifikation Olfaktorische Neuroblastome Therapiemodalitäten Operationstechnik Therapie bei Orbitainfiltration Therapie bei Infiltration von Schädelbasis und ZNS Histopathologisches Grading pt-klassifikation R-Klassifikation Adenoidzystische Karzinome Therapiemodalitäten Operationstechnik Therapie bei Orbitainfiltration Therapie bei Infiltration von Schädelbasis und ZNS Histopathologisches Grading pt-klassifikation R-Klassifikation Maligne Melanome Therapiemodalitäten Operationstechnik Therapie bei Orbitainfiltration Therapie bei Infiltration von Schädelbasis und ZNS Histopathologisches Grading pt-klassifikation R-Klassifikation Sonstige Karzinome 67

7 Therapiemodalitäten Operationstechnik Therapie bei Orbitainfiltration Therapie bei Infiltration von Schädelbasis und ZNS Histopathologisches Grading pt-klassifikation R-Klassifikation Überlebensraten bei Tumortherapie Tod und Todesursache Rezidive Diskussion Histologie Lokalisation des Primärtumors T-Klassifikation UICC-Stadium Infiltration von Schädelbasis und ZNS Orbitainfiltration Therapie des Primärtumors Therapiemodalitäten Therapiemodalitäten in Abhängigkeit von der T-Kategorie Operationstechniken Therapie bei Orbitainfiltration Therapie bei Schädelbasisinfiltration Histopathologisches Grading R-Klassifikation Rezidive Zusammenfassung Literaturverzeichnis Anhang Danksagung 113

8 11. Lebenslauf 114

9 1. Zusammenfassung Hintergrund und Ziele Malignome der Nase und der Nasennebenhöhlen stellen vergleichsweise seltene Tumoren dar und weisen eine Menge unterschiedlicher histologischer Entitäten auf. Trotz einer Vielzahl an Behandlungskonzepten bestehen weiterhin Meinungsverschiedenheiten bezüglich der idealen Therapiestrategie. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, den Erkrankungsverlauf und die Behandlungskonzepte bei Patienten mit nicht-plattenepithelialen Tumoren der Nase und der Nasennebenhöhlen darzustellen sowie die Prognosekriterien für ein rezidivfreies Überleben zu untersuchen Methoden Im Zeitraum von September 1970 bis August 2006 wurden an der Hals-Nasen-Ohren- Klinik, Kopf- und Halschirurgie der Universität Erlangen-Nürnberg 232 Patienten mit nicht-plattenepithelialen Malignomen der Nase und der Nasennebenhöhlen behandelt. Die Krankenakten dieser Patienten wurden anhand eines speziell hierfür entwickelten Dokumentationsbogens ausgewertet. Für eine den jeweiligen Tumor betreffende spezifische Evaluation wurde das Gesamtkollektiv in folgende histologische Gruppen aufgeteilt: Adenokarzinome (n = 58), Sarkome (n = 34), Olfaktoriusneuroblastome (n = 32), Adenoidzystische Karzinome (n = 27), Maligne Melanome (n = 21) sowie Sonstige Karzinome (n = 60) Ergebnisse Die rezidivfreie Fünfjahresüberlebensrate für alle Patienten lag bei 41,9%. Die Nasenhaupthöhle stellte mit 56,9% die häufigste Tumorlokalisation dar. T3- und T4- Kategorien dominierten, womit sich auch die hohe Rate von 29,7% an Schädelbasisinfiltration mit oder ohne ZNS-Befall sowie die hohe Rate von 31,0% an Orbitabeteiligung erklärt. Bei der Mehrheit der Patienten erfolgte mit 41,8% eine Kombination aus chirurgischer Tumorresektion und postoperativer Radiatio, wobei als Operationstechnik überwiegend ein externer Zugangsweg gewählt wurde. Obwohl in 67,2% der Fälle ein R0-Status erreicht wurde, lag die Rezidivrate bei 43,5%.

10 2 Zu einer deutlichen Prognoseverschlechterung führten Schädelbasisinfiltration mit oder ohne ZNS-Beteiligung, Orbitainfiltration, das Vorliegen von fortgeschrittenen Tumorstadien und Rezidiven sowie ein schlechter histopathologischer Differenzierungsgrad. Eine kombiniert chirurgisch-radiotherapeutische Behandlung sowie das Erlangen eines R0-Status stellten hingegen signifikant positive Prognosefaktoren dar Schlussfolgerung Ein operativer Eingriff bei Malignomen der Nase und der Nasennebenhöhlen nimmt entscheidenden Einfluss auf die Prognose, sofern eine R0-Resektion erzielt werden kann. Aufgrund des jedoch meist fortgeschrittenen Tumorstadiums, der Rezidivhäufigkeit sowie der schlechten Überlebensprognose sind eine gezielte Vorsorge, eine frühzeitigere Diagnose sowie die Verbesserung der Kontrolle des lokalen Tumorgeschehens notwendig, um zukünftig die Prognose bei diesen Tumoren zu verbessern.

11 2. Summary Background and Objectives Tumors of the nose and paranasal sinuses are comparatively uncommon tumors and a lot of different histological types are found. Although a variety of treatment modalities exists, there is still great controversy about the ideal treatment. The purpose of this study is to demonstrate course of disease and treatment modalities used in patients with non-squamous cell carcinoma of the nose and paranasal sinuses as well as to investigate prognostic criteria for disease-free survival Methods From September 1970 to August 2006 a total of 232 patients with non-squamous cell carcinoma of the nose and paranasal sinuses were treated in the Department of Otorhinolaryngology, Head- and Neck-Surgery at the University of Erlangen- Nuremberg. All patients` charts were evaluated using a case report which was specially designed for this purpose. For a tumor-specific evaluation the total collective was devided up in the following histological types: Adenocarcinomas (n = 58), sarcomas (n = 34), olfactorious neuroblastomas (n = 32), adenoid cystic carcinomas (n = 27), malignant melanomas (n = 21) and other carcinomas (n = 60) Results The 5-year disease-free survival for all patients was 41,9%. Nasal cavity was the most frequent tumor site (56,9%). T3- and T4-categories dominated accounting the high rate of orbita involvement (31,0%) and skull base invasion with or without CNS involvement (29,7%). The majority of patients (41,8%) received a combined surgery with postoperative radiotherapy, using an extern approach most frequently. Despite gaining clear margins (67,2%) disease recurrence were noted in 43,5%. Involvement of the skull base, with or without CNS invasion, orbital involvement, advanced tumor stages, disease recurrence and low-grade tumors presented as significant negative prognostic factors on disease-free survival whereas a combination of surgery and radiation as well as receiving R0-Status resulted in better prolongation of disease-free survival.

12 2.4. Conclusion 4 Using a surgical approach in tumors of the nose and paranasal sinuses is of high influence on prognosis, provided that R0-resection can be achieved. Due to advanced tumor stages, the frequency of recurrence and poor survival prognosis, a specific precaution, an earlier diagnosis, as well as the improvement of local tumor control, are necessary to get more favourable outcomes of these tumors in the future.

13 3. Einleitung 5 Malignome der Nasenhöhle sowie der Nasennebenhöhlen stellen sich mit 0,3-1% aller Tumoren und 3-5% aller Karzinome des oberen Aerodigestivtraktes als relativ selten dar [81]. Die Inzidenzrate beträgt 1-2% der Bevölkerung, sie unterliegt jedoch regionären Schwankungen [56]. Während sie in den USA und in Europa bei 0,1-1,2% (im Durchschnitt 1,0%) liegt [53, 84], beträgt sie in Japan hingegen 2,6-3,5%. Als Ursache für diese geographisch unterschiedlichen Inzidenzen werden genetische Faktoren sowie die Exposition gegenüber bestimmten Karzinogenen diskutiert [56]. Die Mehrheit der Tumoren bleibt unabhängig von ihrer Dignität lange Zeit symptomlos, da das Hohlraumsystem von Nase und Nasennebenhöhlen ein ausgedehntes Tumorwachstum gestattet, bevor funktionelle Beeinträchtigungen auftreten [15]. Somit werden diese Malignome sehr häufig erst in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert und die Patienten weisen oft bereits eine orbitale und/oder intrakranielle Beteiligung des Tumorgeschehens auf, woraus die relativ schlechte Prognose dieser Malignome resultiert [57, 22]. Zudem limitiert der ungünstige Sitz dieser Karzinome in der Nähe zu lebenswichtigen Strukturen wie Orbita, Dura, Gehirn, Hirnnerven und Karotiden nicht selten die Idealforderung der vollständigen Tumorentfernung im Gesunden und erfordert vor allem sorgfältige radiologische und neurologische Behandlungskonzepte während des gesamten Krankheitsverlaufes [16]. In Anbetracht der niedrigen Inzidenz sowie der vielfältigen Beschwerdesymptomatik ist es äußerst schwierig klinisch randomisierte Studien durchzuführen, um unterschiedliche Behandlungsansätze vergleichen sowie allgemein verbindliche Angaben über Fünfjahresüberlebensraten geben zu können. Daher ist es nicht ungewöhnlich, wenn bei Tumoren der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen über Heilungsziffern zwischen 25% und 65% berichtet wird. Das Ziel, eine Verbesserung der Prognose dieser Tumoren zu erlangen, wird sich weiterhin als eine diffizile Aufgabe erweisen, selbst angesichts der Fortschritte in Operations- und Bestrahlungstechnik sowie der Entwicklung neuer chemotherapeutischer Wirkstoffe [57, 60].

14 3.1. Anatomie der Nasenhöhle und der Nasennebenhöhlen 6 Die Kenntnis von der Anatomie der Nase und Nasennebenhöhlen ist für ein besseres Verständnis über die Ausbreitungswege der nasalen und sinunasalen Tumoren wichtig. Die Mehrheit der Tumoren ist in der Kieferhöhle lokalisiert. Dem schließen sich die Siebbeinhöhle sowie die Nasenhöhle an. Die Stirn- oder Keilbeinhöhle sind nur selten betroffen [15] Nasenhaupthöhle Die Nasenhaupthöhle wird durch das Septum nasi in der Medianlinie in die rechte und linke Nasenhöhle getrennt. Somit wird die mediale Wand vom Septum nasi gebildet, das sich aus dem knorpeligen Cartilago septi sowie den beiden knöchernen Bestandteilen, der Lamina perpendicularis ossis ethmoidalis und dem Vomer zusammensetzt. Die laterale Wand besteht aus Teilen des Os ethmoidale, der Maxilla, des Os palatinum, des Os lacrimale sowie des Processus pterygoideus. Des Weiteren trägt sie die Nasenmuscheln, von denen die obere und mittlere Muschel zum Os ethmoidale gehören während die untere einen selbstständigen Knochen darstellt. Durch diese drei Muscheln wird der gemeinsame Nasengang (Meatus nasi communis) in einen oberen, mittleren und unteren Nasengang unterteilt. Im unteren Nasengang, der sich zwischen Nasenhöhlenboden und unterer Nasenmuschel befindet, mündet der Ductus nasolacrimalis, durch den die Tränenflüssigkeit abfließt. In den mittleren Nasengang, zwischen unterer und mittlerer Muschel münden der Hiatus semilunaris der Kieferhöhle, der Ductus nasofrontalis der Stirnhöhle sowie die vorderen Siebbeinzellen. Der obere Nasengang, der durch die mittlere und obere Muschel begrenzt wird, stellt das Mündungsgebiet für die Keilbeinhöhle und die hinteren Siebbeinzellen dar. Das Dach der Nasenhöhle setzt sich aus dem Nasenbein, dem Keilbeinkörper und der Lamina cribrosa der Schädelbasis zusammen. Durch den von hinten gegen die Nasenhöhle vorspringenden Keilbeinkörper wird das Dach fast um die Hälfte schmäler als der Boden. Dieser entspricht dem harten Gaumen und beinhaltet im vorderen Abschnitt den Canalis incisivus mit dem N. nasopalatinus [8, 69].

15 Kieferhöhle (Sinus maxillaris) 7 Die Kieferhöhlen sind die größten Nasennebenhöhlen. Sie liegen in der Maxilla und ihre Form gleicht der einer vierseitigen Pyramide, deren Basis die mediale Kieferhöhlenwand bildet. Diese mediale Wand, in der das Ostium maxillare liegt, entspricht der lateralen Wand der Nasenhaupthöhle. Das Dach wird vom Orbitaboden gebildet, in dem der N. infraorbitalis verläuft. Dieser verlässt am Foramen infraorbitale die faziale Kieferhöhlenwand und strahlt in die Gesichtsweichteile ein. Die dorsale Wand grenzt an die Fossa pterygopalatina, welche das Ganglion pterygopalatinum, die Arteria maxillaris und die Äste des Nervus trigeminus enthält. Der Boden steht in enger Beziehung zur Alveolarbucht, wodurch ein Eindringen der Wurzeln des ersten und zweiten Molaren möglich ist [8,69] Siebbeinhöhle (Sinus ethmoidalis) Die Siebbeinhöhlen setzen sich in der Regel aus 8 10 Cellulae ethmoidales zusammen, die sehr größenvariabel sind und sich, je nach Mündung, in eine vordere und hintere Gruppe einteilen lassen. Die vorderen Siebbeinzellen münden mit mehreren kleinen Öffnungen in den mittleren Nasengang, die hinteren in den unteren Nasengang. Das Dach wird vom Os frontale der Schädelbasis gebildet, der Boden lateral von der Kieferhöhle. Medial grenzen die Siebbeinzellen an die mittlere und obere Nasenmuschel, lateral werden sie durch die Lamina papyracea zur Orbita hin abgegrenzt. Dorsal der Cellulae ethmoidales befindet sich die Keilbeinhöhle [8, 69] Stirnhöhle (Sinus frontalis) Die paarigen Stirnhöhlen liegen im Os frontale und können in ihrer Ausdehnung sehr variieren. Durch das Septum interfrontale werden sie in rechte und linke Stirnhöhle getrennt. Den Boden bildet das Orbitadach, in dem der erste Trigeminusast nach vorne zum Foramen supraorbitale verläuft.

16 Die dorsale Wand stellt einen Teil der vorderen Schädelbasis dar und die Vorderwand entspricht den supraorbitalen Stirnpartien [8, 69] Keilbeinhöhle (Sinus sphenoidalis) Die paarigen Keilbeinhöhlen liegen im Keilbeinkörper am Übergang von vorderer zu mittlerer Schädelbasis und werden durch ein medianes Septum sphenoidale in einen rechten und linken Teil getrennt. In der Vorderwand befindet sich das Ostium, welches hinter der oberen Nasenmuschel mündet. Die Seitenwand liegt in unmittelbarer Nähe des Canalis opticus, der A. carotis interna, des Sinus cavernosus sowie der II. VI. Hirnnerven. Das Dach der Keilbeinhöhle grenzt an die Sella turcica mit der Hypophyse und den Boden bilden das Dach der Choanen sowie das Rachendach [8, 69] Ausbreitungswege der Nasen- und Nasennebenhöhlentumoren Tumoren der Nasenhöhle und der Nasennebenhöhlen können nach allen Richtungen in die sie angrenzenden Strukturen einwachsen. Nach Obliteration des initial betroffenen Sinus erfolgt eine lokale Ausbreitung durch direkte Knocheninfiltration, Drucknekrose oder über die Ostien [3, 4, 15] Nase Karzinome des Naseninneren füllen in der Regel zunächst die Nasenhöhle aus, bevor sie nach posterior in den Nasopharynx und die Keilbeinhöhle, nach lateral in die Kieferhöhle oder nach vorne oben in den Siebbeinkörper und die Orbita übergehen. Weiterhin ist ein Ausbreiten nach oben hinten in die vordere Schädelgrube und nach medial zur kontralateralen Nasenhöhle möglich [3, 4, 15].

17 9 Abb. 1 Ausbreitungswege zweier Tumoren in der Nasenhöhle [4] Kieferhöhle Bei Kieferhöhlenkarzinomen kommt es oft frühzeitig zur Knocheninvasion und je nach Ursprungslokalisation, zum Durchbruch nach medial in die Nasenhöhle und die Siebbeinzellen, nach kranial in die Orbita oder nach dorsal in die Fossa pterygopalatina. Des Weiteren kann eine Infiltration der Wangenweichteile und des Processus alveolaris erfolgen [3, 4, 15] Siebbeinhöhle Siebbeintumoren können sich in die Nasen- und Kieferhöhle ausbreiten, sowie nach lateral in die Orbita oder nach kranial in die Stirnhöhle und vordere Schädelgrube. Weiterhin ist ein Durchbrechen des Tumors nach dorsal in die Keilbeinhöhle und den Nasopharynx sowie nach medial durch das Septum in das kontralaterale Siebbein möglich [3, 4, 15].

18 10 Abb. 2 Ausbreitungswege eines Tumors links im Siebbein und rechts in der Kieferhöhle [4] Stirnhöhle Bei Stirnhöhlenmalignomen kann es zu einem Übertritt nach posterior in die vordere Schädelgrube kommen sowie nach kaudal in die Siebbeinzellen und die Orbita [3, 4, 15]. Abb. 3 Ausbreitungswege eines Tumors in der Stirnhöhle bzw. am Boden der Nasenhöhle und Kieferhöhle [4]

19 Keilbeinhöhle 11 Keilbeinhöhlentumore können nach lateral in den Sinus cavernosus und die mittlere Schädelgrube sowie nach anterior in den Nasopharynx infiltrieren [3, 4, 15] Tumordiagnostik Sofern die Anamneseerhebung und erste klinische Untersuchungen, welche Inspektion, Palpation, Endoskopie sowie Prüfung des Hirnnervenstatus (Riechprüfung, Visus, Optomotorik, Trigeminus etc.) beinhalten, auf ein Karzinom hinweisen, wird eine gezielte Diagnostik erforderlich [15]. Zu deren Aufgaben zählen einerseits die bildgebenden Verfahren sowie andererseits die histologische Klassifikation mittels Biopsie bzw. Probeexzision für ein histologisches Typing und Grading. Des Weiteren erfolgt das Staging (Festlegung des Tumorstadiums), um die Tumorausdehnung, den Befall von Nachbarstrukturen sowie Metastasen zu erfassen [81, 3, 4]. Die Prognose und Therapie sind entsprechend abhängig vom histologischen Typ, dem Ursprungsort sowie dem Ausmaß des Tumorgeschehens [81, 88]. Die bildgebende Diagnostik der Nasenhöhle und der Nasennebenhöhlen ist von maßgeblicher anatomischer Bedeutung zur Beurteilung suspekter Neoplasien. Hierbei werden allerdings Ultraschall- und Röntgenübersichtsaufnahmen nur zur Orientierung herangezogen, da sie keine Angaben über die genauen Tumorgrenzen zulassen. Gegensätzlich hierzu eröffnet die coronare Computertomographie eine erheblich präzisere Möglichkeit zur Darstellung der Tumorlokalisation sowie zur Beurteilung der knöchernen Begrenzungen hinsichtlich benachbarter Strukturen, wodurch sie zum Mittel der Wahl wird [9, 40, 42]. Die Computertomographie wird vorzugsweise angewandt in Regionen mit dünnen Knochenanteilen (Nasennebenhöhlen, Orbita etc.), während die Magnetresonanztherapie vor allem in Bereichen, die Weichgewebsstrukturen enthalten, durchgeführt wird. Sie bietet die Möglichkeit der Weichgewebedifferenzierung, der exakten Veranschaulichung von Lymphknoten sowie Gefäßen ohne Verwendung von Kontrastmittel, wodurch dies als Ergänzung zu CT-Untersuchungen dienen kann.

20 12 Bei der Tumornachsorge, die den posttherapeutischen Vergleich beinhaltet sowie der Erkennung von Rezidiven spielt die CT-Kontrolle zusätzlich eine wichtige Rolle [67, 26, 75]. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Vorteile des CT`s neben geringerem Kostenaufwand und höherer Verfügbarkeit in der guten Darstellung von knöchernen Begrenzungen sowie geringeren Störungen durch Bewegungsartefakte liegen, da pro Schnittbild deutlich weniger Zeit notwendig ist. Im Gegensatz dazu ist das MRT dem CT in der genaueren Weichteildifferenzierung überlegen. Nichtsdestotrotz ist bei beiden Verfahren die bestätigende histologische Untersuchung und Diagnostik unumgänglich [67, 13, 14]. Die Probeexzision wird zur Vermeidung von Artefakten, wie z. B. durch Gewebeeinblutungen erst nach Abschluss der bildgebenden Diagnostik durchgeführt. Je nach Lokalisation des Tumors und Erreichbarkeit wird der Zugangsweg gewählt. Hierbei unterscheidet man die endonasale, die transorale sowie die endoskopisch/transmaxilläre Entnahme [15]. Zusätzlich zur Erfassung der Tumorbegrenzungen ist die Untersuchung nach regionären Lymphknotenmetastasen mittels Sonographie und Hals-CT, nach Fernmetastasen in Lunge (Röntgen-Thorax, CT), Skelett (Szintigraphie), Leber (Sonographie, Szintigraphie) sowie Gehirn (CT, MRT) notwendig. Mittels Skelettszintigraphie, die vorwiegend zur Metastasensuche verwendet wird, können Knochenfiliae diagnostiziert werden [60] Tumorklassifikation Die Tumorklassifikation soll Hinweise auf die Prognose des Heilungsverlaufes beim einzelnen Patienten geben, zu geeigneten Behandlungsstrategien führen, den Vergleich von Behandlungsergebnissen ermöglichen und somit den Informationsaustausch zwischen den Kliniken erleichtern. Dabei muss zusätzlich zur Größe der Ausgangsort des Tumors, seine Histologie (typing), sein Malignitätsgrad (grading) sowie seine anatomische Ausbreitung (staging) beachtet werden [60].

21 13 Die Richtlinie zur Klassifikation maligner Tumoren stellt im Allgemeinen die international verbindliche TNM-Klassifikation der International Union Against Cancer dar. Die TNM-Klassifikation beschreibt die Ausdehnung des Primärtumors (T), das Fehlen oder Vorhandensein sowie gegebenenfalls die Zahl und die Ausdehnung von regionären Lymphknotenmetastasen (N) sowie von Fernmetastasen (M) [86]. Grundsätzlich unterscheidet man zwischen der klinischen prätherapeutischen ctnm- Klassifikation und der postoperativen bzw. pathohistologischen ptnm-klassifikation. Die ctnm-klassifikation basiert hierbei auf den Befunden, die mittels klinischer Untersuchung, bildgebender Verfahren, Biopsie oder anderen apparativen Untersuchungsverfahren erhoben wurden. Nach erfolgter Tumorresektion kann die pathologische ptnm-klassifikation durchgeführt werden [86]. Des Weiteren enthält die TNM-Klassifikation die Definition des histopathologischen Gradings (G) sowie zusätzliche Kennzeichnungen wie den C-Faktor und die R- Klassifikation (siehe Kapitel 3.6. und 3.7.) [86]. Die aktuelle organspezifische TNM-Klassifikation der UICC gilt nur für Karzinome der Nasenhöhle, Kiefer-und Siebbeinhöhle [86]. Für Keilbeinhöhlen- und Stirnhöhlenkarzinome fehlt somit bisher noch eine offizielle TNM-Klassifikation nach den Regeln der UICC. Die Schwierigkeit hierbei stellt die diffizile Beurteilung des Nasennebenhöhlensystems dar sowie die Tatsache, dass alle bisherigen Klassifikationen sowohl von der klinischen als auch röntgenologischen Beurteilung der anatomischen Tumorausdehnung abhängig sind [86, 4, 17]. Die gängigsten Klassifikationen für Tumoren der Nase und Nasenhöhle werden im Folgenden aufgezeigt Klassifikation nach Sébileau Sébileau hat bereits im Jahr 1906 als einer der ersten eine topographische Einteilung der Tumoren im Bereich des Gesichtschädels eingeführt: Durch zwei horizontale Ebenen, die parallel auf Höhe der Orbita- bzw. Kieferhöhlenböden verlaufen, entstehen 3 Lokalisationsebenen.

22 14 Die untere Etage schließt dabei den Oberkiefer-Alveolarfortsatz, den Gaumen, das Velum sowie den Nasen- und Kieferhöhlenboden ein. Die mittlere Etage erfasst die Kieferhöhle und Nasenhaupthöhle zwischen Nasenboden und Kieferhöhlendach bzw. Orbitaboden. Die obere Etage baut auf die mittlere Etage auf und enthält die Orbita- Siebbeinregion, den kraniofazialen Übergang zur Schädelbasis und somit den parameningealen Bereich. Prognostisch ungünstiger wird hierbei die schädelbasisnahe Lokalisation eingestuft [59]. Abb. 4 Etagengliederung nach Sébileau [4] Klassifikation nach Öhngren Bei der Klassifikation nach Öhngren werden durch eine imaginäre Diagonalebene zwischen innerem Augenwinkel und äußerem Kieferwinkel zwei topographische Bereiche unterschieden. Im postero-superioren Abschnitt (Suprastruktur) sowie medial im Ethmoid gelegene Tumoren sollen eine deutlich ungünstigere Prognose haben als Tumoren im antero-inferioren Abschnitt (Infrastruktur) bzw. medial im Bereich der Nasenhöhle [62].

23 15 Abb. 5 Öhngren-Ebene [62] AO-Klassifikation nach Schwab Schwab unterteilte die Lokalisationen der Tumoren in Bezirke und Unterbezirke auf und fasste anschließend in T-Kategorien zusammen, wodurch alle Karzinome der Nase und Nasennebenhöhlen definiert werden können. Hierbei wird auf die Etagengliederung der Nase und Nasennebenhöhlen nach Sébileau zurückgegriffen. Da zudem der von der WHO entwickelte Tumorlokalisationsschlüssel (ICD-0) im Nasen- und Nasennebenhöhlenbereich nur die anatomischen Lokalisationen innere Nase, Kieferhöhle, Siebbeinhöhle, Stirnhöhle und Keilbeinhöhle aufführt, wurde hierbei auf die in Tabelle 1 dargestellte Klassifizierung nach Schwab zurückgegriffen [71, 72].

24 16 Bezirke Innere Nase Vordere Begrenzung: Vestibulum nasi Hintere Begrenzung: Choanalränder und hinterer Septum-Rand Obere Etage der Nebenhöhlen entspricht der oberen Etage nach Sébileau Mittlere Etage der Nebenhöhlen entspricht der mittleren Etage nach Sébileau Nachbarbezirke untere Etage der Nebenhöhlen entspricht der unteren Etage nach Sébileau Orbita Unterbezirke Nasenboden Nasendach einschließlich obere Muschel laterale Nasenwand einschließlich mittlere und untere Muschel mediale Nasenwand maxillo-ethmoidaler Winkel Siebbein Keilbeinhöhle Stirnhöhle oberer hinterer Bezirk der Kieferhöhle (Suprastruktur) unterer vorderer Bezirk der Kieferhöhle (Infrastruktur) Teile der Mundschleimhaut oberer Alveolarfortsatz und Gingiva harter Gaumen Tabelle 1 Definition der Regionen der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen nach der AO- Klassifikation [71, 72] Tis T1 T2 T3 T4 TX Carcinoma in situ Tumor beschränkt auf einen Unterbezirk Tumor beschränkt auf einen Bezirk Tumor geht über einen Bezirk hinaus, bleibt aber auf das Organ beschränkt oder befällt einen Nachbarbezirk Tumor dehnt sich auf mehr als einen Nachbarbezirk aus oder überschreitet die Grenzen des Organs noch weiter Mitbefall von: Haut, Flügelgaumengrube, Schädelbasis, Schädelgrube, Endokranium, Stirnbein, Nasopharynx, Fossa infratemporalis u.a. Die Minimalerfordernisse zur Beurteilung des Primärtumors liegen nicht vor Tabelle 2 Definition der T-Kategorien der inneren Nase und Nasennebenhöhlen nach Schwab [71, 72]

25 UICC-Klassifikation Die geltenden Richtlinien für Karzinome der inneren Nase, Kieferhöhle und Siebbeinhöhle werden im Folgenden aufgeführt. T1 T2 T3 T4a T4b Tumor auf einen Unterbezirk der Nasenhöhle oder Siebbeinzellen beschränkt, mit oder ohne Arrosion des Knochens Tumor in zwei Unterbezirken eines Bezirkes oder Ausbreitung auf einen Nachbarbezirk innerhalb des Nasen-Siebbeinzellen-Areals, mit oder ohne Arrosion des Knochens Tumor breitet sich in die mediale Orbita oder den Orbitaboden aus oder in Kieferhöhle, harten Gaumen oder Lamina cribrosa Tumor infiltriert eine oder mehrere der folgenden Strukturen: Inhalt der vorderen Orbita, Haut von Nase oder Wange, minimale Ausbreitung in vordere Schädelgrube, Processus pterygoideus, Keilbeinhöhle oder Stirnhöhle Tumor infiltriert eine oder mehrere der folgenden Strukturen: Orbitaspitze, Dura, Gehirn, mittlere Schädelgrube, Hirnnerven ausgenommen den maxillären Ast des N. trigeminus V2, Nasopharynx, Clivus Tabelle 3 Definition der T-Kategorie bei Karzinomen der Nasenhöhle und der Siebbeinzellen [86] Die pathologische Klassifikation des Primärtumors pt entspricht der T-Kategorie nach der pathohistologischen Aufarbeitung des entnommenen Präparates. Abb. 6 Abb. 7 T1-Klassifikation eines T4b-Klassifikation eines Tumors Tumors der Siebbeinzellen [85] der Siebbeinzellen [85]

26 18 TX T0 Tis T1 T2 T3 T4a T4b Primärtumor kann nicht beurteilt werden Kein Anhalt für Primärtumor Carcinoma in situ Tumor auf die antrale Schleimhaut begrenzt, ohne Arrosion oder Destruktion des Knochens Tumor mit Arrosion oder Destruktion des Knochens (ausgenommen die posteriore Wand) einschließlich Ausdehnung auf harten Gaumen und/oder mittleren Nasengang Tumor infiltriert eine oder mehrere der folgenden Strukturen: Knochen der dorsalen Wand der Kieferhöhle, Subkutangewebe, Boden oder mediale Wand der Orbita, Fossa pterygopalatina, Sinus ethmoidalis Tumor infiltriert eine oder mehrere der folgenden Strukturen: Inhalt der vorderen Orbita, Wangenhaut, Processus pterygoideus, Fossa infratemporalis, Lamina cribrosa, Siebbeinzellen, Stirnhöhle Tumor infiltriert eine oder mehrere der folgenden Strukturen: Orbitaspitze, Dura, Gehirn, mittlere Schädelgrube, Hirnnerven ausgenommen den maxillären Ast des N. trigeminus V2, Nasopharynx, Clivus Tabelle 4 Definition der T-Kategorie bei Karzinomen der Kieferhöhle [86] Abb. 8 Abb. 9 T1-Klassifikation T4a-Klassifikation eines eines Kieferhöhlenkarzinoms [85] Kieferhöhlentumors [85]

27 19 NX N0 N1 N2 N2a N2b N2c N3 Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden Keine regionären Lymphknotenmetastasen Metastase(n) in solitärem ipsilateralem Lymphknoten, 3 cm oder weniger in größter Ausdehnung Metastase(n) in solitärem ipsilateralem Lymphknoten, mehr als 3 cm, aber nicht mehr als 6 cm in größter Ausdehnung, oder in multiplen ipsilateralen Lymphknoten, keiner mehr als 6 cm in größter Ausdehnung oder in bilateralen oder kontralateralen Lymphknoten, keiner mehr als 6 cm in größter Ausdehnung Metastase(n) in solitärem ipsilateralem Lymphknoten, mehr als 3 cm, aber nicht mehr als 6 cm in größter Ausdehnung Metastasen in multiplen ipsilateralen Lymphknoten, keiner mehr als 6 cm in größter Ausdehnung Metastasen in bilateralen oder kontralateralen Lymphknoten, keiner mehr als 6 cm in größter Ausdehnung Metastase(n) in Lymphknoten, mehr als 6 cm in größter Ausdehnung Anmerkung: In der Mittellinie gelegene Lymphknoten gelten als ipsilateral. Tabelle 5 Definition der N-Kategorie bei Kopf- und Halstumoren [86] Die pathologische Klassifikation pn regionärer Lymphknoten entspricht der N- Kategorie nach der pathohistologischen Aufarbeitung des entnommenen Präparates. MX M0 M1 Fernmetastasen können nicht beurteilt werden Keine Fernmetastasen Fernmetastasen Tabelle 6 Definition der M-Kategorie für Fernmetastasen [86] Die pathologische Klassifikation pm der Fernmetastasen entspricht der M-Kategorie nach der pathohistologisches Aufarbeitung des entnommenen Präparates.

28 20 Zusätzlich kann die Lokalisation der Metastasen angegeben werden und die Kategorie M1 dementsprechend spezifiziert werden [86]: Lunge PUL Knochen OSS Pleura PLE Leber HEP Peritoneum PER Hirn BRA Nebenniere ADR Lymphknoten LYM Haut SKI Knochenmark MAR Andere Organe OTH Tabellen 7 und 8 Lokalisation der Fernmetastasen [86] 3.5. Tumorhistologie und histopathologisches Grading Tumorhistologie In mehr als 80% der Fälle handelt es sich bei Tumoren der Nasenhöhle und der Nasennebenhöhlen histologisch um epitheliale Malignome (z.b. Plattenepithel-, Adenooder Adenoidzystische Karzinome), während Neubildungen mesenchymalen Ursprungs wie Osteo- oder Chondrosarkome sowie maligne Lymphome sehr viel seltener sind [65]. In der vorliegenden Arbeit wurden die verschiedenen nicht-plattenepithelialen Tumoren in 6 histologische Klassen zusammengefasst: Adenokarzinome, Adenoidzystische Karzinome, Sarkome, Maligne Melanome sowie Olfaktoriusneuroblastome. Tumoren, die keiner dieser Gruppen zugeordnet werden konnten, wurden unter Sonstige Karzinome zusammengefasst (siehe Kapitel 4). Im Folgenden wird ein kurzer Überblick über die jeweiligen histologischen Klassen gegeben.

29 Adenokarzinom 21 Mit einer Häufigkeit von 8-14% ist das Adenokarzinom nach dem Plattenepithelkarzinom (60%) der zweithäufigste bösartige Tumor der Nasenhöhle und der Nasennebenhöhlen [74, 91, 50]. Männer werden hierbei vorwiegend befallen. Das durchschnittliche Erkrankungsalter liegt bei 60 Jahren [50]. Das Adenokarzinom nimmt epidemiologisch eine Sonderstellung ein, da es bevorzugt nach beruflicher Holzstaubexposition auftritt, wobei zwischen Einwirkung der Noxen und Ausbruch eine Latenz von weit über 15 Jahren liegt [50, 5]. Der Tumor ist vor allem im mittleren Nasengang, im Nasendach sowie im Siebbein lokalisiert [78]. Man unterscheidet Adenokarzinome, die von den Schleimdrüsen ausgehen sowie die vom intestinalen Typ, wobei letztere in 3 Wachstumsformen vorkommen: Papillär, breit-aufsitzend und alveolär-mukoid [60]. Die Rate der Halslymphknotenmetastasen liegt bei 4-8%, die der Fernmetastasen zwischen 2% und 13% [38, 1]. Die Therapie der Wahl stellt die radikale Operation dar, gegebenenfalls ergänzt durch kleinvolumige postoperative Radiatio. Während die Strahlentherapie als geplante präoperative Bestrahlung möglich ist bzw. angezeigt wird, wenn eine Operation nicht in Frage kommt, ist die Chemotherapie lediglich als Palliativmaßnahme nach Ausschöpfung aller anderen Behandlungsmaßnahmen indiziert. In mehr als der Hälfte der Fälle treten Lokalrezidive auf [50]. Die rezidivfreie Fünfjahresüberlebensrate bei Adenokarzinomen der Nasenhöhle und der Nasennebenhöhlen beträgt 49,5% [50] Sarkom Sarkome stellen mit weniger als 1% eine Gruppe relativ seltener Tumoren dar und machen circa 5-15% der Malignome in der Kopf-Hals-Region aus [47]. Das Durchschnittsalter der erkrankten Patienten liegt bei Jahren, wobei die Häufigkeit bei Männern und Frauen ungefähr gleich liegt [90]. Sarkome lassen sich in Knochen- und Weichgewebssarkome unterteilen. Während die Knochensarkome in Osteosarkom, Ewing-Sarkom, Maligner Riesenzelltumor sowie Malignes Adamantinom unterteilt werden, schließen die Weichgewebssarkome eine

30 22 inhomogene Gruppe von über 100 unterschiedlichen Tumoren ein. Die Ätiologie bei Sarkomen der Kopf-Hals-Region ist bislang häufig unklar. Man stellt jedoch einen Zusammenhang mit vorausgegangener Bestrahlung sowie genetische Faktoren dar [79]. Die häufigsten im Kopf-Hals-Bereich auftretenden Sarkome sind Osteosarkome, Rhabdomyosarkome, maligne pleomorphe Sarkome sowie Angiozytome. Allerdings bleiben bis zu 20% der Sarkome unklassifiziert [79]. Die Symptome ähneln denen anderer Tumoren in diesem Bereich und bei Diagnosestellung liegen meist schon fortgeschrittene Stadien vor. Ausgedehnte Knochen- und Weichgewebsdestruktionen sind hierbei nicht selten [39]. Sarkome metastasieren vorwiegend hämatogen, speziell in die Lungen. Circa 80% aller Fernmetastasen entstehen innerhalb von 2 bis 3 Jahren nach Diagnosestellung. Regionäre Metastasen in den Lymphknoten werden mit weniger als 5% relativ selten nachgewiesen, wobei bestimmte Formen wie Rhabdomyosarkome, maligne Synoviatumoren oder undifferenzierte Sarkome bis zu 30% regionär metastasieren können [29]. Die Therapiestrategien sind bislang umstritten, man setzt jedoch großes Vertrauen in eine Kombination aus Bestrahlung und Chemotherapie. Trotz optimaler Therapie sterben aber 50% der Patienten mit einem Sarkom tumorbedingt [39]. Die Fünfjahresüberlebensrate liegt bei 15-20% [30] Adenoidzystisches Karzinom Das adenoidzystische Karzinom gehört in die Gruppe der gut differenzierten Adenokarzinome und stellt knapp 5% der sinunasalen Tumoren dar [49]. Das Durchschnittsalter der erkrankten Patienten liegt bei Jahren, wobei Frauen davon häufiger betroffen sind als Männer. Der Tumor ist oft in der Schleimhaut des Gaumens und der Kieferhöhle lokalisiert, aber auch im Naseninneren. Von dort aus wächst er in Richtung Orbita, Schädelbasis, Endokranium und harten Gaumen. Da Gefäße und Nervenscheiden bevorzugte Leitschienen darstellen, kommt es zu einer frühzeitigen Mitbeteiligung der Hirnnerven. Histopathologisch lassen sich 3 Subtypen unterscheiden: Glandulär (kribriform), duktulär und basaloid.

31 23 Typische Kennzeichen des adenoidzystischen Karzinoms sind ein langsames Wachstum, frühzeitiger Hirnnervenbefall sowie Schmerzen bereits im Anfangsstadium der Tumorentwicklung. Während lokoregionale Metastasen selten auftreten, ist eine hämatogene Fernmetastasierung in Lunge, Skelett, Leber, Hirn und Haut, oft erst Jahre nach der Primärtherapie, häufig möglich [60, 73]. Eine radikale Tumorentfernung sollte stets versucht werden. Da sich wegen der diffusen Infiltration peripher gelegene Tumorzellnester mit dem Ersteingriff oftmals nicht erreichen lassen, kann mit wiederholten Operationen der Ortsrezidive sowie etwaiger regionaler Metastasen eine Verlängerung des Patientenlebens erzielt werden. Wegen der Strahlenresistenz des Tumorgewebes ist eine postoperative Radiatio nicht sinnvoll. Eine günstigere Maßnahme stellt hingegen die Bestrahlung als Palliativmaßnahme dar. Unter diesem Aspekt kann auch gelegentlich durch eine Chemotherapie die Lebensqualität des inoperablen Patienten verbessert werden [60, 73]. Da auch nach 10 Jahren oder später noch ein Auftreten von Rezidiven möglich ist, sollte bei adenoidzystischen Karzinomen eine lebenslange Tumornachsorge erfolgen. Die Fünfjahresüberlebensrate liegt zwischen 50% und 60%, wobei sich der tubuläre Typ als prognostisch günstiger darstellt als der basaloide Typ, da bei letzterem in über einem Drittel der Fälle nach 5 Jahren Rezidive oder Metastasen beobachtet werden [60, 73] Malignes Melanom Maligne Melanome machen zwischen 2,4% und 4% aller Neoplasien der inneren Nase aus [68]. Das durchschnittliche Erkrankungsalter liegt zwischen dem 6. und 7. Lebensjahrzehnt, wobei Frauen häufiger betroffen sind als Männer [60]. Der Tumor kommt überwiegend in der Schleimhaut des vorderen Septums sowie den Muscheln vor und wird eher selten in den Nasennebenhöhlen beobachtet [60]. Kennzeichnend ist seine Neigung zur Bildung amelanotischer Tumorherde und Satellitentumoren [78]. Maligne Melanome weisen ein infiltrierendes Wachstum auf und metastasieren in etwa 30% der Fälle, zunächst überwiegend in die regionären Lymphknoten [6].

32 24 Da die Tumoren symptomarm sind und Blutungen sowie Nasenatmungsbehinderungen erst bei fortgeschrittenem Tumorwachstum oder nach mechanischen Irritationen auftreten, werden sie in den sinunasalen Bereichen oft erst spät entdeckt. Als therapeutische Maßnahme sollte eine Operation mit ausreichendem Sicherheitsabstand durchgeführt werden, was allerdings in sinunasalen Regionen kaum zu realisieren ist [60]. Aufgrund der beim Malignen Melanom notwendigen hohen Strahlendosen sowie dessen weitgehender Chemotherapieresistenz sind diese beiden Behandlungen bei vorheriger Operation nur von begrenztem Wert. Für fortgeschrittene Tumorstadien werden zwar adjuvante Therapiemaßnahmen (Immuntherapie, postoperative Radiatio, adjuvante systemische Chemotherapie) empfohlen, dennoch ist ihr Nutzen noch nicht sicher erwiesen [60]. Die Prognose ist zum einen abhängig vom Tumordurchmesser und der Tiefeninvasion, zum anderen von der histologischen Subklassifikation des Tumors. Die durchschnittliche Fünfjahresüberlebensrate bei Malignen Melanomen beträgt zwischen 30% und 40% [60] Olfaktoriusneuroblastom Das Olfaktoriusneuroblastom stellt 3% - 4,8% aller Nasentumoren dar. Männer und Frauen sind davon in etwa gleich oft betroffen und das Erkrankungsalter weist zwei Gipfel, in der 2. und 6. Dekade, auf [60]. Bis heute ist die Ätiologie noch nicht geklärt. Es wird jedoch z. T. davon ausgegangen, dass das Olfaktoriusneuroblastom embryogenetisch induziert ist [65]. Der Tumor ist mit wenigen Ausnahmen in den oberen Abschnitten der Nasenhaupthöhle lokalisiert, in der Rima olfactoria, im Bereich der Lamina cribrosa, der oberen Nasenmuschel sowie am oberen Nasenseptum [78]. Nach dem histologischen Aufbau werden 3 Subtypen unterschieden: Das Neuroblastom, das Neuroepitheliom und das Neurozytom. In 20% der Fälle treten regionale Lymphknotenmetastasen auf, in circa 30% Fernmetastasen in Lunge, Gehirn und Knochen [60]. Wegen seiner Entstehungsgeschichte muss beim Olfaktoriusneuroblastom mit Ausläufern längs der Riechfasern durch die Schädelbasis gerechnet werden, welche am ehesten durch ein MRT dargestellt werden [78].

33 25 Klinisch weist der Tumor aufgrund seiner Lokalisation in der Rima olfactoria lange keine Symptome auf. Erst in fortgeschrittenen Stadien tritt eine behinderte Nasenatmung, rezidivierende Epistaxis sowie vor allem Hyp- bzw. Anosmie auf. Teilweise äußern sich diese Malignome allerdings auch erst nach Infiltration des Endokraniums oder der Orbita durch Kopfschmerzen oder Visusminderung. Aufgrund des Schädelbasisbefalls sowie der Lokalisation und Ausdehnung des Tumors wird in der Regel ein kombiniert neuro-rhinochirurgischer Eingriff über einen transkraniellen Zugang durchgeführt. Zudem wird eine postoperative Radiatio empfohlen [65]. Die Fünfjahresüberlebensrate liegt bei 38-75%, wobei mit 50% dennoch sehr häufig und oft sehr spät Rezidive auftreten [60] Histopathologisches Grading Der Differenzierungsgrad eines malignen Tumors kann durch Angabe des histopathologischen Gradings (G) näher spezifiziert werden [86]. GX G1 G2 G3 G4 Differenzierungsgrad kann nicht bestimmt werden Gut differenziert Mäßig differenziert Schlecht differenziert Undifferenziert Tabelle 9 Definition des histopathologischen Gradings [86]

34 3.6. C-Faktor 26 Der C-Faktor (C = Abkürzung von Certainty, Diagnosesicherung ) gibt Auskunft über die von den verwendeten diagnostischen Methoden abhängige Zuverlässigkeit der Klassifikation. Hierbei entspricht im Allgemeinen die klinische TNM-Klassifikation den verschiedenen Sicherheitsgraden C1, C2 und C3 und die pathologische ptnm- Klassifikation dem Sicherheitsgrad C4 [85]. C1 C2 C3 C4 C5 Ergebnisse aufgrund diagnostischer Standardmethoden, z. B. Inspektion, Palpation und Standard-Röntgenaufnahmen, intraluminale Endoskopie bei bestimmten Organen Ergebnisse aufgrund spezieller diagnostischer Maßnahmen, z. B. bildgebender Verfahren: Röntgenaufnahmen in speziellen Projektionen, Schichtaufnahmen, Computertomographie (CT), Sonographie, Lymphographie, Angiographie, nuklearmedizinische Untersuchungen, Magnetresonanztomographie (MRT), Endoskopie, Biopsie und zytologische Untersuchung Ergebnisse aufgrund chirurgischer Exploration einschließlich Biopsie und zytologischer Untersuchung Ergebnisse nach definitiver Chirurgie und pathologischer Untersuchung des Tumorresektats Ergebnisse aufgrund einer Autopsie Tabelle 10 Definitionen des C-Faktors [85] 3.7. Residualtumor- (R-) Klassifikation Durch die R-Klassifikation wird das Fehlen oder Vorhandensein von Residualtumoren (Resttumoren) nach chirurgischer Behandlung beschrieben [85]. RX R0 R1 R2 Vorhandensein von Residualtumor kann nicht beurteilt werden Kein Residualtumor Mikroskopischer Residualtumor Makroskopischer Residualtumor Tabelle 11 Definition der R-Klassifikation [85]

35 Stadieneinteilung Die Stadieneinteilung mittels der TNM-Klassifikation gilt sowohl für die UICC- als auch für die AO-Klassifikation. Die Stadieneinteilung hat zum Ziel, eine gewisse Homogenität in Bezug auf die Überlebensraten innerhalb der jeweiligen Gruppen sowie eine Prognosehierarchie zwischen den einzelnen Gruppen zu gewinnen [86]. Stadium 0 Tis N0 M0 Stadium I T1 N0 M0 Stadium II T2 N0 M0 Stadium III T1, T2 N1 M0 T3 N0, N1 M0 Stadium IVA T1, T2, T3 N2 M0 T4a N0, N1, N2 M0 Stadium IVB T4b Jedes N M0 Jedes T N3 M0 Stadium IVC Jedes T Jedes N M1 Tabelle 12 Stadiengruppierung von Karzinomen der Nasenhöhle und der Nasennebenhöhlen [86] 3.9. Therapie Die wichtigsten drei Therapiemethoden bei Karzinomen der inneren Nase und der Nasennebenhöhlen stellen chirurgische Verfahren, Radiotherapie und antineoplastische Chemotherapie dar, wobei diese Therapieprinzipien häufig miteinander kombiniert werden. In der Regel erfolgt eine aus Operation und Radiotherapie bestehende Behandlung der Tumoren. Hat der Tumor bereits lebenswichtige Strukturen infiltriert und destruiert, sind die Grenzen einer kurablen Chirurgie überschritten. Die Wiederherstellung von Form und Funktion mittels rekonstruktiver Maßnahmen ist ein notwendiges Ziel nach erfolgter Tumorresektion.

36 28 Die Radiotherapie wird meist mit ultraharten Strahlen oder der Supervolttherapie mit einer Tumordosis von etwa Gy durchgeführt. Sie kann als einzige Behandlungsart im Sinne einer primären Bestrahlung chirurgisch nicht kurabler Tumoren oder als Ergänzungsbehandlung zur operativen Therapie durchgeführt werden. Dabei geht die Operation meist der Radiatio voraus. [60, 2]. Die Chemotherapie wird hingegen meist nur im Rahmen einer Palliativbehandlung angewendet, jedoch gewinnt die simultane Radiopolychemotherapie zunehmend an Bedeutung. Die am häufigsten eingesetzten Kombinationen der Chemotherapie enthalten Cisplatin und 5-Fluoruoracil (5-FU) [60]. Nach Behandlungsabschluss maligner Geschwülste steht eine regelmäßige Tumornachsorge im Vordergrund. Im ersten Jahr werden in vierwöchigen, im zweiten Jahr in achtwöchigen und im dritten Jahr in dreimonatigen Abständen Kontrollen durchgeführt. Danach sind halbjährige Untersuchungsintervalle ausreichend, die jedoch lebenslang fortgeführt werden sollten [60].

37 29 4. Patienten und Methoden In dieser retrospektiven Studie wurden Krankenblattunterlagen von 232 Patienten mit malignen nicht plattenepithelialen Tumoren in der Nasenhöhle und im Nasennebenhöhlenbereich ausgewertet, die im Erhebungszeitraum vom bis zum an der Hals-Nasen-Ohren-Klinik, Kopf- und Halschirurgie der Universität Erlangen-Nürnberg behandelt wurden. Bei den Patienten handelte es sich um Personen mit malignen Prozessen, die ihren Ursprungsort primär in der Nase und den Nasennebenhöhlen hatten oder in diese einbrachen. Ausgeschlossen wurden Patienten, die ein Karzinom des Vestibulum nasi, das definitionsgemäß nicht zur inneren Nase gehört, aufwiesen, sowie Patienten, die anamnestisch an einem Plattenepitelkarzinom, einem invertierten Papillom, einem Plasmozytom sowie einem Non-Hodgkin-Lymphom erkrankten. Für eine den jeweiligen Tumor betreffende spezifische Darstellung des Krankheits- und Therapieverlaufes der einzelnen Patienten wurde das Gesamtkollektiv in bestimmte histologische Klassen unterteilt. Hieraus ergab sich eine Aufteilung in Adenokarzinome (58 Patienten), Sarkome (34 Patienten), Olfaktoriusneuroblastome (32 Patienten), Adenoidzystische Karzinome (27 Patienten) sowie Maligne Melanome (21 Patienten). Tumoren, die keiner dieser Klassen zugeordnet werden konnten, wurden unter der Kategorie Sonstige Tumoren (60 Patienten) zusammengefasst. Hierüber gibt Tabelle 13 einen detaillierten Überblick.

38 30 Karzinom Anzahl Anaplastisches Karzinom o. n. A. 13 Undifferenziertes Karzinom o. n. A. 12 Karzinom o.n. A. 8 Lymphom 5 Retikulosarkom 5 Lymphoepitheliales Karzinom 3 Malignes Hämangioendotheliom 3 Maligner Tumor o.n. A. 2 Übergangszellkarzinom o.n. A. 2 Hämangioendotheliom o.n.a. 2 Kleinzelliges Karzinom o.n. A. 1 Sinonasales Karzinom 1 Malignes Myoepitheliom 1 Mukoepidermoidkarzinom 1 Azinuszellkarzinom 1 Malignes epitheloidzelliges Hämangioendotheliom 1 Gesamt 60 Tabelle 13 Sonstige Karzinome Zur Erfassung des Krankheits- und Therapieverlaufes diente ein speziell hierfür entwickelter, mehrseitiger Dokumentationsbogen, welcher in Kapitel 9 abgebildet ist. Die entsprechenden Angaben wurden den jeweiligen Krankenakten der Hals-Nasen- Ohren-Klinik, Kopf- und Halschirurgie der Universität Erlangen-Nürnberg entnommen. Grundlage der Datenerfassung stellte zudem das klinische Krebsregister der Universität Erlangen-Nürnberg (TUREK) dar. Die Einteilung des Tumorstadiums erfolgte anhand der 7. Auflage der TNM- Klassifikation maligner Tumore [86]. Da im TUREK-Register vorhandene Angaben noch den Regeln der 3. Auflage zugrunde lagen, war es notwendig, diese entsprechend umzuarbeiten. Dabei wurde die eigens für Plattenepithelkarzinome zugelassene TNM-

39 Klassifikation aufgrund fehlender Klassifikationssysteme für die jeweiligen histologischen Entitäten analog angewandt. 31 In mehreren Fällen musste zur Vervollständigung der Daten auf die Krankenblattunterlagen mit- und weiterbehandelnder Kliniken zurückgegriffen werden, hierbei insbesondere auf die Strahlenklinik, die Neurochirurgische Klinik sowie die Mund-Kiefer-Gesichtschirurgische Klinik der Universität Erlangen-Nürnberg. Gegebenenfalls wurden weiterbehandelnde Ärzte, Patienten oder deren Angehörige direkt telefonisch um Auskunft gebeten. Ebenso wurde einige Male die Möglichkeit genutzt, Auskünfte über die Zustandskennung lebt/tot aus den Melderegistern der Einwohnermeldeämter über das Tumorzentrum zu erhalten. Als Stichtag für die Überlebensanalyse wurde der festgelegt. Jeder einzelne Dokumentationsbogen wurde mit einem Betreuer der Hals-Nasen-Ohren- Klinik, Kopf- und Halschirurgie Erlangen-Nürnberg anhand der Krankenakte durchgesprochen und, falls erforderlich, korrigiert. Zur Auswertung der Daten wurde das Programm SPSS für Windows, Version 16.0 verwendet. Die graphische Darstellung der erhobenen Daten erfolgte mit dem Programm Microsoft Office Word Aufgrund der Aufteilung des Gesamtkollektivs in einzelne histologische Klassen stellten sich diese als zahlenmäßig zu geringfügig dar, um aussagekräftige Überlebensprognosen nach der Kaplan-Meier-Methode erstellen zu können. Somit wurden Überlebensdaten mittels der Kaplan-Meier-Methode nur für das gesamte Patientengut analysiert. Um die statistische Unterschiede bezüglich des durchschnittlichen Überlebens sowie der rezidivfreien Überlebensraten zwischen den einzelnen Variablen zu ermitteln, wurde ein log-rank-test durchgeführt. Als statistisch signifikant wurden hierbei die Unterschiede gewertet, wenn der Wahrscheinlichkeitsfehler p kleiner als 0,05 war.

40 32 5. Ergebnisse 5.1. Geschlechts- und Altersverteilung Geschlechtsverteilung Das Gesamtkollektiv umfasste 232 Patienten, die in dem Zeitraum vom bis aufgrund eines Malignoms der Nase bzw. der Nasennebenhöhlen behandelt wurden. Hierbei handelte es sich um 123 Männer und 109 Frauen, woraus sich in etwa ein Verhältnis von 1,3:1 ergibt. Aus Tabelle 14 lässt sich die Geschlechtsverteilung des Patientenkollektivs, aufgesplittet in die einzelnen Histologieklassen, entnehmen. Geschlecht Männlich Weiblich Gesamt Adenokarzinom Sarkom Olfaktoriusneuroblastom Adenoidzystisches Karzinom Malignes Melanom Sonstige Karzinome Summe Tabelle 14 Geschlechtsverteilung des Patientenkollektivs Altersverteilung Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung betrug das mediane Alter aller Patienten 59 Jahre; bei Patienten mit einem Adenokarzinom 61 Jahre, mit einem Sarkom 43 Jahre sowie mit einem Olfaktoriusneuroblastom 54 Jahre. Patienten mit einem Adenoidzystischen Karzinom zeigten ein medianes Alter von 59 Jahren auf, mit einem Malignen Melanom

41 33 70 Jahre und bei Patienten mit Sonstigen Karzinomen lag dies bei 63,5 Jahren. Die folgenden Abbildungen geben eine Übersicht über die Altersverteilung der jeweiligen histologischen Subtypen. Abb. 10 Altersverteilung Adenokarzinome Abb. 11 Altersverteilung Sarkome

42 Abb Altersverteilung Olfaktoriusneuroblastome Abb. 13 Altersverteilung Adenoidzystische Karzinome Abb. 14 Altersverteilung Maligne Melanome

43 35 Abb. 15 Altersverteilung Sonstige Karzinome Die rezidivfreie Fünfjahresüberlebensrate für alle Patienten bezüglich ihrer Tumorhistologie lag bei 41,9% (p = 0,009), wobei die besten Prognosen mit rezidivfreien Fünfjahresüberlebensraten von 52,6%, 50,1% und 49,5% für Patienten mit Sarkom, Adenoidzystischem Karzinom sowie Adenokarzinom aufgezeigt werden konnten, während sich die schlechteste rezidivfreie Fünfjahresüberlebensrate mit 37,8% beim Malignen Melanom ergab Lokalisation des Primärtumors Mit einer Anzahl von 132 Patienten war die Nasenhaupthöhle am häufigsten von einem Karzinom betroffen, gefolgt vom Siebbeinbereich, in dem bei 53 Patienten ein Malignom diagnostiziert wurde. An dritter Stelle der Häufigkeitsverteilung stand die Kieferhöhle mit 27 Patienten. Nur relativ selten befand sich der Tumor in der Keilbeinhöhle (9 Patienten) sowie in der Stirnhöhle (3 Patienten). Nasennebenhöhlenmalignome können zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bereits schon so ausgedehnt sein, dass der Ursprungssinus nicht mehr eruierbar ist. So lag auch im eigenen Patientengut bereits bei 8 Patienten ein Tumorbefall von mehreren Nasennebenhöhlen vor. Tabelle 15 gibt einen zusammenfassenden Überblick über die Lokalisationen des Primärtumors. Nasen- haupt- Kieferhöhle Siebbein Tumorlokalisation Stirnhöhle Keilbeinhöhle Mehrere Nasenneben- Gesamt

44 36 höhle höhlen Adenokarzinom Sarkom Olfaktoriusneuroblastom Adenoidzystisches Karzinom Malignes Melanom Sonstige Karzinome Summe Tabelle 15 Lokalisation des Primärtumors Die rezidivfreien Fünfjahresüberlebensraten betrugen 41,1% bei Tumorsitz in der Nasenhaupthöhle, 47,4% bei Kieferhöhlenmalignomen und 43,4% bei Tumorlokalisation im Siebbein. Patienten mit einem Malignom in der Stirnhöhle sowie in der Keilbeinhöhle lebten weniger als 5 Jahre nach Diagnosestellung Seitenlokalisation Die Seitenlokalisation stellte sich bei den jeweiligen Histologieklassen annähernd symmetrisch dar. Aus Tabelle 16 wird die entsprechende Verteilung ersichtlich. Seitenlokalisation Rechts Links Mitte Beidseits Gesamt Adenokarzinom Sarkom Olfaktoriusneuroblastom Adenoidzystisches Karzinom Malignes Melanom Sonstige Summe Tabelle 16 Seitenlokalisation des Primärtumors

45 T-Klassifikation Aus den folgenden Abbildungen wird ersichtlich, dass sich zum Zeitpunkt der Diagnosestellung der Großteil der Patienten in einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium befand. So ließen sich ausgehend vom Gesamtkollektiv, mehr als drei Viertel der Patienten den Kategorien T3 und T4 zuordnen. Die Abbildungen 16 bis 22 spiegeln die Verteilung der T-Kategorie, aufgesplittet in die einzelnen histologischen Entitäten, wieder. Abb. 16 T-Klassifikation der 232 Patienten Abb. 17 T-Klassifikation der 58 Patienten mit Adenokarzinom

46 38 Abb. 18 T-Klassifikation der 34 Patienten mit Sarkom Abb. 19 T-Klassifikation der 32 Patienten mit Olfaktoriusneuroblastom Abb. 20 T-Klassifikation der 27 Patienten mit Adenoidzystischem Karzinom

47 39 Abb. 21 T-Klassifikation der 21 Patienten mit Malignem Melanom Abb. 22 T-Klassifikation der 60 Patienten der Kategorie Sonstige Karzinome Bei 21 der insgesamt 232 Patienten wurde die Ausdehnung des Primärtumors ohne apparative Diagnostik ermittelt, so dass der C-Faktor hier C1 beträgt. Bei 9 Patienten wurde mittels Diagnosesicherung am Resektat der C-Faktor C4 festgestellt. Die restlichen 202 Patienten wiesen den Sicherungsgrad C2 auf. Somit wurde bei der Mehrheit der Patienten die Ausdehnung des Tumors mittels apparativer Diagnostik festgestellt. Hierbei fanden vor allem Computertomographie sowie Magnetresonanztomographie und in einigen Fällen auch Skelettszintigraphie Anwendung. Die durchschnittliche rezidivfreie Überlebenszeit für alle Patienten mit einer T1- Kategorie betrug 5,79 Jahre, bei einer T4b-Kategorie sank diese bereits auf 3,0 Jahre.

48 40 Rezidivfreie Fünfjahresüberlebensraten konnten zwischen 64,8% (T1-Kategorie) und 20,8% (Kategorie T4b) für Tumoren der Nasenhaupthöhle sowie der Nasennebenhöhlen ermittelt werden Regionäre Lymphknotenmetastasen (N-Kategorie) Die folgende Tabelle zeigt den Befall der regionären Lymphknoten innerhalb der einzelnen histologischen Klassen auf. N-Kategorie N0 N1 N2a N2b N2c N3 Gesamt Adenokarzinom Sarkom Olfaktoriusneuroblastom Adenoidzystisches Karzinom Malignes Melanom Sonstige Karzinome Summe Tabelle 17 Lymphknotenbefall Bei 136 Patienten wurde der Lymphknotenstatus ohne apparative Diagnostik erfasst, d. h. rein palpatorisch, so dass ein Sicherungsfaktor C1 vorliegt. Bei den übrigen 96 Patienten wurde zur Diagnosesicherung die ultrasonographische Untersuchung der

49 Halsweichteile sowie in einigen Fällen die Computertomographie eingesetzt, woraus sich der Sicherungsfaktor C2 ergibt Fernmetastasen (M-Kategorie) Insgesamt wurden bei 9 Patienten Fernmetastasen diagnostiziert. So wiesen 3 Patienten mit Adenokarzinom Fernmetastasen auf, wovon bei zweien eine T4b-Kategorie vorlag sowie bei einem eine T1-Kategorie. Jeweils zwei Patienten mit Malignem Melanom (T4a-Kategorie) sowie Sarkom (T4a- bzw. T4b-Kategorie) zeigten einen positiven M- Status auf. Des Weiteren lag ein M1-Status vor bei einem Patienten mit Olfaktoriusneuroblastom (T4a-Kategorie) und bei einem Patienten der Gruppierung Sonstige Karzinome (T4b-Kategorie). Häufigster Primärtumorsitz beim Vorliegen von Fernmetastasen stellte mit 7 Patienten die Nasenhaupthöhle dar, gefolgt von der Kieferhöhle mit 3 Patienten. Bei den 27 Patienten mit einem Adenoidzystischen Karzinom sowie den restlichen 197 Patienten wurden keine Fernmetastasen bei primärer Diagnosestellung nachgewiesen. Bei 163 Patienten lag der Sicherungsgrad C1 vor, bei 68 Patienten C2. Bei einem Patienten ergab ein intraoperativer Zufallsbefund mittels Probefreilegung den Faktor C UICC-Stadium Entsprechend der Einteilung der UICC wurde aus der TNM-Formel das Stadium ermittelt. Aus den folgenden Abbildungen 23 bis 29 wird die Verteilung des UICC- Stadiums, aufgeteilt in die einzelnen histologischen Klassen, ersichtlich.

50 42 Abb. 23 Stadienverteilung der 232 Patienten Abb. 24 Stadienverteilung der 58 Patienten mit Adenokarzinom Abb. 25 Stadienverteilung der 34 Patienten mit Sarkom

51 43 Abb. 26 Stadienverteilung der 32 Patienten mit Olfaktoriusneuroblastom Abb. 27 Stadienverteilung der 27 Patienten mit Adenoidzystischem Karzinom Abb. 28 Stadienverteilung der 21 Patienten mit Malignem Melanom

52 44 Abb. 29 Stadienverteilung der 60 Patienten der Kategorie Sonstige Karzinome 5.7. Infiltration von Schädelbasis und ZNS Aufgrund des meist fortgeschrittenen Tumorstadiums bei Diagnosestellung weisen die Patienten oftmals bereits eine intrakranielle und/oder orbitale Beteiligung auf. Bei 163 der 232 Patienten lag kein Befall von Schädelbasis und ZNS vor. 46 Patienten wiesen eine Infiltration der Schädelbasis auf und bei weiteren 23 Patienten infiltrierte der Tumor sowohl Schädelbasis als auch ZNS. Tabelle 18 zeigt die Beteiligung von Schädelbasis und ZNS bei den einzelnen Tumorgruppierungen auf. Kein Befall Schädelbasisinfiltration Schädelbasis Infiltriert ZNS und Schädelbasis infiltriert Gesamt Adenokarzinom 40 (17,2%) 14 (6,0%) 4 (1,7%) 58 (24,9%) Sarkom 26 (11,2%) 6 (2,6%) 2 (0,9%) 34 (14,7%) Olfaktoriusneuroblastom 17 (7,3%) 8 (3,4%) 7 (3,0%) 32 (13,7%) Adenoidzystisches Karzinom 18 (7,8%) 7 (3,0%) 2 (0,9%) 27 (11,7%) Malignes Melanom 16 (6,9%) 4 (1,7%) 1 (0,4%) 21 (9,0%) Sonstige Karzinome 46 ( 19,8%) 7 (3,0%) 7 (3,0%) 60 (25,8%) Summe 164 (70,7%) 46 (19,8%) 23 (9,9%) 232 (100%) 69 (29,7%) Tabelle 18

53 Infiltration von Schädelbasis und ZNS 45 Betrachtet man den Befall von Schädelbasis und ZNS hinsichtlich der T-Kategorie, so zeigt sich eine Schädelbasisinfiltration bei 25 Patienten mit T4a- sowie bei 15 Patienten mit T4b Kategorie. Patienten, bei denen sowohl Schädelbasis als auch ZNS beteiligt waren, wiesen fast ausschließlich die Kategorie T4b auf (21 Patienten). Bezogen auf die Tumorlokalisation ließ sich eine Infiltration von Schädelbasis, mit und ohne ZNS-Befall mit 77,8% am häufigsten bei Malignomen der Keilbeinhöhle nachweisen, gefolgt von 49,1% bei Tumorlokalisation in den Siebbeinzellen sowie bei jeweils circa 37% bei Tumorsitz in der Kieferhöhle sowie in mehreren Nasennebenhöhlen. Bei Patienten mit Beteiligung der Schädelbasis betrug die durchschnittliche Überlebenszeit 3,18 Jahre, bei Patienten mit ZNS-Befall 2,35 Jahre. Die rezidivfreien Fünfjahresüberlebensraten lagen jeweils bei 29,6% bei Schädelbasisinvasion sowie 13,0% bei ZNS-Infiltration versus 49,1% ohne Infiltration. Eine signifikant negative Überlebensprognose bezüglich der einzelnen Histologien stellte die Infiltration von Schädelbasis sowie ZNS bei Adenokarzinomen (p = 0,022), Sarkomen (p < 0,0001) und Sonstigen Karzinomen (p = 0,001) dar Orbitainfiltration Bei 72 Patienten des Gesamtkollektivs wurde eine Tumorinfiltration der Orbita diagnostiziert. Eine detaillierte Aufteilung des Orbitabefalls der einzelnen Tumorgruppierungen zeigt Tabelle 19 auf. Orbitainfiltration Kein Orbitabefall Orbita infiltriert Gesamt Adenokarzinom 41 (17,7%) 17 (7,3%) 58 (25,0%) Sarkom 27 (11,6%) 7 (3,0%) 34 (14,7%) Olfaktoriusneuroblastom 23 (9,9%) 9 (3,9%) 32 (13,8%) Adenoidzystisches Karzinom 19 (8,2%) 8 (3,4%) 27 (11,6%) Malignes Melanom 11 (4,7%) 10 (4,3%) 21 (9,0%) Sonstige Karzinome 39 (16,8%) 21 (9,0%) 60 (25,9%) Summe 160 (69,0%) 72 (31,0%) 232 (100%)

54 46 Tabelle 19 Orbitainfiltration Von den 72 Patienten mit Orbitainfiltration lag bei 37 eine T4a- und bei 27 eine T4b- Kategorie vor, was wiederum die Problematik einer bereits sehr großen Tumorausdehnung bei Diagnosestellung aufzeigt. Zudem wiesen 21 Patienten mit Orbitabefall eine gleichzeitige Schädelbasisinfiltration auf und 15 Patienten eine Beteiligung von Schädelbasis und ZNS. Hinsichtlich der Malignomlokalisation zeigte sich eine Orbitainfiltration zu 66,7% bei Primärtumorsitz in der Stirnhöhle, gefolgt von 55,6% bei Kieferhöhleninvasion sowie 39,6% bei Siebbeinzellentumoren. Die durchschnittliche rezidivfreie Überlebenszeit bei Patienten mit Orbitabeteiligung betrug 3,62 Jahre versus 6,01 Jahre bei Patienten ohne Infiltration. Die rezidivfreien Fünfjahresüberlebensraten lagen bei 23,8% sowie bei 50,1%. Für Patienten mit gleichzeitigem Schädelbasis- bzw. ZNS-Befall betrugen die rezidivfreien Fünfjahresüberlebensraten 20,1% bzw. 6,7% Therapie des Primärtumors Adenokarzinome Therapiemodalitäten Beim Großteil der Patienten wurde eine alleinige Operation oder eine kombiniert chirurgisch-radiotherapeutische Behandlung durchgeführt. Tabelle 20 sowie Tabelle 21 zeigen die unterschiedlichen Therapieverfahren in Relation zum jeweiligen UICC- Stadium sowie zur T-Kategorie auf. UICC-Stadium I II III IVa IVb IVc Gesamt Operation Operation + Radiotherapie Operation + Radiotherapie + Chemotherapie Radiotherapie Summe

55 47 Tabelle 20 Therapie in Abhängigkeit vom Stadium T-Kategorie a 4b Gesamt Operation Operation + Radiotherapie Operation + Radiotherapie + Chemotherapie Radiotherapie Summe Tabelle 21 Therapie in Abhängigkeit von der T-Kategorie Wie aus den beiden Tabellen ersichtlich wird, wurde bei kleinen Tumorstadien überwiegend ein operativer Eingriff durchgeführt. Bei fortgeschrittener Tumorausdehnung erhielten die Patienten meist eine kombiniert chirurgischradiotherapeutische Behandlung. Eine postoperative Radiatio erfolgte bei 22 Patienten, präoperativ wurden hingegen nur 5 Patienten bestrahlt Operationstechnik Bei 55 der 58 Patienten wurde eine Operation durchgeführt. Je nach Tumorgröße und -lokalisation wurden hierbei unterschiedliche Operationstechniken angewandt, die im Folgenden aufgeführt werden.

56 T-Kategorie T1 T2 T3 T4a T4b Gesamt Transnasale Resektion Vorgehen von außen und Kombinationen Summe Tabelle 22 Operationstechnik in Relation zur T-Klassifikation Tumorlokalisation Nasenhaupthöhle Kieferhöhle Siebbeinhöhle Stirnhöhle Keilbeinhöhle Mehrere Nasennebenhöhlen Gesamt Transnasale Resektion Vorgehen von außen und Kombinationen Summe Tabelle 23 Operationstechnik in Relation zur Tumorlokalisation Die Ergebnisse zeigen, dass bei Patienten mit kleinen Tumorstadien ein transnasaler Zugangsweg gewählt wurde, während bei T3- und T4-Kategorien überwiegend ein externer Zugangsweg angewandt wurde. Unter den Operationstechniken von außen und deren Kombinationen wurden hierbei die enorale/transorale Resektion (2 Patienten), die radikale Tumorausräumung (2 Patienten), die transfaziale-transkranielle Resektion (3 Patienten), die transfaziale (17 Patienten) sowie transoral-transkranielle Resektion (6 Patienten) und die bifrontaletranskranielle Exstirpation (9 Patienten) zusammengefasst. Bei 2 der 55 operierten Patienten wurde zusätzlich eine einzeitige Neck dissection durchgeführt.

57 Therapie bei Orbitainfiltration Bei 17 der 58 Patienten infiltrierte der Tumor die Orbita. 9 Patienten mit Orbitabefall wurden einer kombiniert operativ-radiotherapeutischen Behandlung unterzogen, 4 Patienten wurden ausschließlich operiert. Bei 3 Patienten erfolgte eine Operation plus Bestrahlung und Chemotherapie, ein Patient unterzog sich einer alleinigen Strahlentherapie Therapie bei Infiltration von Schädelbasis und ZNS Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über die Therapie der 18 Patienten, bei denen der Tumor Schädelbasis und ZNS infiltrierte. Schädelbasis ZNS und Schädelbasis infiltriert infiltriert Gesamt Operation Operation + Radiotherapie Operation + Radiotherapie + Chemotherapie Radiotherapie Summe Tabelle 24 Therapie bei Schädelbasis- und ZNS-Infiltration Histopathologisches Grading Einen Überblick über die Aufteilung des Gradings gibt Diagramm 30.

58 50 Abb. 30 Grading der 58 Patienten mit Adenokarzinom pt-klassifikation Nach der Tumorresektion sowie der histologischen Aufarbeitung wurde mittels des histopathologischen Befundes die pt-klassifikation festgelegt. Tabelle 25 zeigt die Gegenüberstellung von ct- und pt-kategorie. pt1 pt2 pt3 pt4a pt4b Gesamt ct ct ct ct4a ct4b Summe Tabelle 25 Klinischer und pathologischer Befund der 55 operierten Patienten R-Klassifikation 42 Patienten waren postoperativ tumorfrei (R0-Status). Bei 6 Patienten wurde mikroskopisch ein Residualtumor nachgewiesen (R1-Status) und bei 2 Patienten lag postoperativ ein makroskopischer Residualtumor vor (R2-Status). Bei 5 Patienten konnte über das Vorhandensein eines Residualtumors keine Aussage getroffen werden.

59 Sarkome Therapiemodalitäten Die folgenden Tabellen zeigen die verschiedenen Therapiemaßnahmen bei Patienten mit einem Sarkom auf, unterteilt nach den entsprechenden Tumorstadien sowie der T- Klassifikation. UICC-Stadium I II III IVa IVb IVc Gesamt Keine Therapie Operation Operation + Radiotherapie Operation + Radiotherapie + Chemotherapie Radiotherapie Chemotherapie Radiotherapie + Chemotherapie Summe Tabelle 26 Therapie in Abhängigkeit vom Stadium

60 52 T-Kategorie a 4b Gesamt Keine Therapie Operation Operation + Radiotherapie Operation + Radiotherapie + Chemotherapie Radiotherapie Chemotherapie Radiotherapie + Chemotherapie Summe Tabelle 27 Therapie in Abhängigkeit von der T-Klassifikation Abweichend von den anderen Histologien wurden Patienten mit einem Sarkom überwiegend einer chirurgischen Therapie mit adjuvanter Radiochemotherapie zugeführt Operationstechnik Bei 28 der 34 Patienten wurde eine operative Behandlung durchgeführt. Über die angewandten Operationstechniken gibt Tabelle 28 einen Überblick. T-Kategorie T1 T2 T3 T4a T4b Gesamt Transnasale Resektion Vorgehen von außen und Kombinationen Summe Tabelle 28 Operationstechnik in Relation zur T-Klassifikation Tumorlokalisation Nasen- Kiefer- Siebbein- Stirn- Keilbein- Mehrere Ge-

61 53 höhle höhle höhle höhle haupthöhle Nasennebenhöhlen Transnasale Resektion Vorgehen von außen und Kombinationen 4 Summe samt Tabelle 29 Operationtechnik in Relation zur Tumorlokalisation Aus Tabelle 28 wird ersichtlich, dass bei kleinen T-Klassifikationen (T1, T2) überwiegend eine transnasale Resektion durchgeführt wurde, bei fortgeschrittenem Stadium wurden gleichermaßen ein transnasaler sowie ein externer Zugangsweg gewählt. Die verschiedenen Vorgehen von außen sowie deren Kombinationen bestanden hierbei aus der enoralen/transoralen Resektion (3 Patienten), der bifrontal-transkraniellen Exstirpation (2 Patienten), der transfazialen Resektion (4 Patienten), der transfazialtranskraniellen Resektion (1 Patient) sowie der transoral-transkraniellen Resektion (1 Patient). Von den 28 operierten Patienten mussten sich 2 einer einzeitigen Neck dissection unterziehen, bei einem Patienten erfolgte die Neck dissection nach beendeter Radiochemotherapie Therapie bei Orbitainfiltration Insgesamt wurde bei 7 der 34 Patienten eine Infiltration der Orbita diagnostiziert. 4 Patienten wurden kombiniert chirurgisch-raduichemotherapeutisch behandelt. Bei 2 Patienten wurde eine alleinige Chemotherapie vollzogen, bei einem Patienten eine alleinige Operation Therapie bei Infiltration von Schädelbasis und ZNS

62 54 Von den insgesamt 34 Patienten zeigten 8 bereits eine Infiltration von Schädelbasis, mit und ohne ZNS-Befall auf. Aus Tabelle 30 sind die einzelnen Therapieverfahren ersichtlich. Schädelbasis ZNS und Schädelbasis infiltriert infiltriert Gesamt Operation Operation + Radiotherapie + Chemotherapie Chemotherapie Radiotherapie + Chemotherapie Summe Tabelle 30 Therapie bei Schädelbasis- und ZNS-Infiltration Histopathologisches Grading Aus folgendem Diagramm wird die Aufteilung des Gradings der einzelnen Patienten ersichtlich. Abb. 31 Grading der 34 Patienten mit Sarkom pt-klassifikation Tabelle 31 zeigt den Vergleich zwischen ct- und pt-kategorie auf.

63 55 pt1 pt2 pt3 pt4a pt4b Gesamt ct ct ct ct4a ct4b Summe Tabelle 31 Klinischer und pathologischer Befund der 28 operierten Patienten R-Klassifikation Bei 18 Patienten konnte postoperativ ein R0-Status diagnostiziert werden. 3 Patienten wiesen R1- sowie 7 Patienten R2-Status auf Olfaktoriusneuroblastome Therapiemodalitäten Bei Patienten, die an einem Olfaktoriusneuroblastom erkrankten, wurde überwiegend eine kombiniert chirurgisch-radiotherapeutische Behandlung durchgeführt. Eine detaillierte Zusammenfassung über die einzelnen Therapiemaßnahmen geben Tabelle 32 und Tabelle 33. UICC-Stadium

64 Tabelle 32 Therapie in Abhängigkeit vom Stadium 56 I II III IVa IVb IVc Gesamt Keine Therapie Operation Operation + Radiotherapie Operation + Chemotherapie Operation + Radiotherapie + Chemotherapie Summe T-Kategorie a 4b Gesamt Keine Therapie Operation Operation + Radiotherapie Operation + Chemotherapie Operation + Radiotherapie + Chemotherapie Summe Tabelle 33 Therapie in Abhängigkeit von der T-Kategorie Die vorliegenden Tabellen demonstrieren, dass Olfaktoriusneuroblastome in fortgeschrittenen Stadien v. a. mittels einer Kombination von Operation und Bestrahlung therapiert wurden. Die Mehrheit der Patienten erhielt hierbei eine postoperative Radiotherapie (16 Patienten) Operationstechnik

65 57 30 der 32 Patienten mussten sich einer operativen Therapie unterziehen. Tabelle 34 gibt einen Überblick über die unterschiedlichen Operationstechniken. T-Kategorie T1 T2 T3 T4a T4b Gesamt Transnasale Resektion Vorgehen von außen und Kombinationen Summe Tabelle 34 Operationstechnik in Relation zur T-Kategorie Tumorlokalisation Nasenhaupthöhle Kieferhöhle Siebbeinhöhle Stirnhöhle Keilbeinhöhle Mehrere Nasennebenhöhlen Gesamt Transnasale Resektion Vorgehen von außen und Kombinationen Summe Tabelle 35 Operationstechnik in Relation zur Tumorlokalisation Die Ergebnisse zeigen, dass bei großer Tumorausdehnung überwiegend ein externer Zugangsweg gewählt wurde. Zu den Vorgehen von außen sowie deren Kombinationen wurden hier die transfaziale (5 Patienten) Resektion, die transoral-transkranielle Resektion (1 Patient), die transfazialtranskranielle Resektion (7 Patienten) sowie die radikale Tumorausräumung (1 Patient) und die bifrontal-transkranielle Exstirpation (4 Patienten) gezählt. Bei zwei der 30 operierten Patienten wurde eine einzeitige Neck dissection vollzogen.

66 Therapie bei Orbitainfiltration Bei 9 der 32 Patienten breitete sich der Tumor bis in die Orbita aus. 5 Patienten wurden mittels Operation und Radiatio behandelt, 2 Patienten lediglich operativ. Ein Patient unterzog sich einer Operation mit Radiochemotherapie und bei einem Patienten wurde keine Therapie durchgeführt Therapie bei Infiltration von Schädelbasis und ZNS 15 der 32 Patienten wiesen einen Befall von Schädelbasis, mit und ohne ZNS- Infiltration, auf. Eine detaillierte Übersicht kann Tabelle 36 entnommen werden. Schädelbasis ZNS und Schädelbasis infiltriert infiltriert Gesamt Keine Therapie Operation Operation + Radiotherapie Operation + Chemotherapie Summe Tabelle 36 Therapie bei Schädelbasis- und ZNS-Infiltration Histopathologisches Grading Bei den Olfaktoriusneuroblastomen erfolgt kein Grading pt-klassifikation In Tabelle 37 wurden ct- und pt-kategorie gegenübergestellt. pt0 pt1 pt2 pt3 pt4a pt4b Gesamt ct

67 ct ct4a ct4b Summe Tabelle 37 Klinischer und pathologischer Befund der 30 operierten Patienten R-Klassifikation Bei 19 Patienten konnte postoperativ ein R0-Status nachgewiesen werden, während 7 bzw. 3 Patienten nicht radikal operiert werden konnten (R1- bzw. R2-Status). Bei einem Patienten konnte das Vorhandensein eines Residualtumors nicht beurteilt werden Adenoidzystische Karzinome Therapiemodalitäten Bei der Mehrzahl der Patienten wurde einer Operation kombiniert mit Radiotherapie durchgeführt. Eine Übersicht über die unterschiedlichen Therapieverfahren geben Tabelle 38 und Tabelle 39 UICC-Stadium I II III IVa IVb Gesamt Operation Operation und Radiotherapie Operation + Radiotherapie + Chemotherapie Radiotherapie Radiotherapie + Chemotherapie Summe Tabelle 38 Therapie in Abhängigkeit vom Stadium T-Kategorie a 4b Gesamt Operation Operation und Radiotherapie Operation + Radiotherapie

68 Chemotherapie Radiotherapie Radiotherapie + Chemotherapie Summe Tabelle 39 Therapie in Abhängigkeit von der T-Kategorie Die beiden Tabellen zeigen, dass bei Adenoidzystischen Karzinomen mit geringer Ausdehnung chirurgisch interveniert wurde, wohingegen bei ausgedehnter Tumorinfiltration die Mehrheit der Patienten einer kombiniert operativradiotherapeutischen Behandlung zugeführt wurde. Bei 10 Patienten wurde fast ausschließlich eine postoperative Radiatio angewandt Operationstechnik 21 der 27 Patienten mit einem Adenoidzystischen Karzinom wurden einer operativen Behandlung zugeführt. Aus Tabelle 40 und Tabelle 41 lassen sich die jeweiligen Operationstechniken in Relation zur T-Kategorie und zur Tumorlokalisation entnehmen. T-Kategorie T1 T2 T3 T4a T4b Gesamt Transnasale Resektion Vorgehen von außen und Kombinationen Summe Tabelle 40 Operationstechnik in Relation zur T-Klassifikation Tumorlokalisation Nasenhaupthöhle Kieferhöhle Siebbeinhöhle Stirnhöhle Keilbeinhöhle Mehrere Nasennebenhöhlen Gesamt

69 61 Transnasale Resektion Vorgehen von außen und Kombinationen Summe Tabelle 41 Operationstechnik in Relation zur Tumorlokalisation Aus Tabelle 40 kann entnommen werden, dass der Großteil der Patienten aufgrund der meist fortgeschrittenen Tumorstadien mittels eines externen Zugangsweges operiert wurde. Unter den Operationstechniken von außen sowie deren Kombinationen wurden hierbei die enorale/transorale Resektion (4 Patienten), die transfaziale Resektion (11 Patienten) sowie die transoral-transkranielle Resektion (2 Patienten) zusammengefasst. Bei 4 der 21 Patienten, die sich einer operativen Therapie unterzogen hatten, wurde zusätzlich eine einzeitige Neck dissection durchgeführt Therapie bei Orbitainfiltration Bei 8 der 27 Patienten wurde ein Orbitabefall diagnostiziert. 4 Patienten wurden kombiniert operativ-radiotherapeutisch behandelt, 2 Patienten unterzogen sich einer alleinigen Radiatio und bei jeweils einem Patienten wurde eine Bestrahlung mit Chemotherapie sowie eine Operation mit Radiochemotherapie durchgeführt Therapie bei Infiltration von Schädelbasis und ZNS

70 62 Bei 9 der 27 Patienten breitete sich der Tumor bis in die Schädelbasis sowie das ZNS aus. In der folgenden Tabelle werden die einzelnen Therapiemaßnahmen dargestellt. Schädelbasis ZNS und Schädelbasis infiltriert infiltriert Gesamt Operation + Radiotherapie Operation + Radiotherapie + Chemotherapie Radiotherapie Radiotherapie + Chemotherapie Summe Tabelle 42 Therapie bei Schädelbasis- und ZNS-Infiltration Histopathologisches Grading Diagramm 32 zeigt die Aufteilung des Gradings bei den einzelnen Patienten. Abb. 32 Grading der 27 Patienten mit Adenoidzystischem Karzinom pt-klassifikation Die folgende Tabelle zeigt die Gegenüberstellung von ct- und pt-kategorie. pt1 pt2 pt3 pt4a pt4b Gesamt