UniversitätsSpital Zürich Clinical Trials Center (CTC) GCP-Update Dr. Jürg Lustenberger, Leiter QM CTC; Leitung QM DFL 14.

Transkript

1 UniversitätsSpital Zürich Clinical Trials Center (CTC) GCP-Update 2017 Dr. Jürg Lustenberger, Leiter QM CTC; Leitung QM DFL 14. Dezember 2017

2 Agenda GCP Neuigkeiten International (ICH) GCP Neuigkeiten USA GCP Neuigkeiten Europa GCP Neuigkeiten Schweiz GCP Neuigkeiten USZ Audits was können wir daraus lernen? 1

3 ICH-GCP Richtlinie E6(R2) Addendum Inkrafttreten der erneuerten ICH-GCP Richtlinie E6(R2): Bisherige GCP-Anforderungen bleiben unverändert! Schweiz: ab 1. Mai 2017 EU: ab 15. Juni 2017 Kanada: ab 1. April 2018 USA, Japan: noch nicht verabschiedet 2

4 ICH-GCP Richtlinie E6(R2) Addendum Was heisst das für die Prüfperson? Oversight Trial Supervision of delegated duties, functions Ensure qualification, experience and its documentation Data Reliability Risk-based approach of sponsor for monitoring of the study Check if duty, function is performed correctly Examples: consent process by sub-investigator Greater responsibility of investigators for data quality and reliability Involvement of pharmacist Involvement of local lab 3

5 ICH-GCP Richtlinie E6(R2) Addendum Was heisst das für die Prüfperson? Source Documents Detailed records allowing the reconstruction of the trial Source Data Quality ALCOAC Attributable, Original, Legible, Accurate, Contemporaneous, Complete Documentation of the location of the source documents Change of source data without obscuring original entry Unclear reason for change, explanation should be provided 4

6 ICH-GCP Richtlinie E6(R2) Addendum Was heisst das für die Prüfperson? Control of Data, Documents Control of any data collected/documents generated all the times Before, during after the trial Sponsor has not the sole control of data or removes trial-related documents Certified Copy A copy (irrespective of the type of media used) of the original record that has been verified (i.e., by a dated signature or by generation through a validated process) to have the same information, including data that describe the context, content, and structure, as the original. 5

7 ICH-GCP Richtlinie E6(R2) Addendum Was heisst das für den Sponsor? Principles of ICH-GCP Clinical trial information irrespective of the type of media used, has to be handled in a way that allows accurate reporting, interpretation and verification. Investigator Oversight Ensure that the investigator is carrying out his/her duties and functions Systems used to assure the quality of every aspect of the trial should focus on subject protection and trial data reliability. Monitor: check of qualification, experience of study team, its documentation Check of investigator s oversight and its documentation 6

8 ICH-GCP Richtlinie E6(R2) Addendum Was heisst das für den Sponsor? QMS System implemented to manage the quality throughout the whole trial Risk-based approach with: Trial Monitoring Systematic prioritised risk-based approach On-site, remote and centralised monitoring Identification of critical processes, risks (system, trial level) Monitoring plan: Identification, evaluation of risks Risk based approach should be described in the Clinical Study Report Documentation of strategy, methods, responsibilities and requirements of monitoring Monitoring reports for On-site, remote and centralised monitoring 7

9 ICH-GCP Richtlinie E6(R2) Addendum Was heisst das für den Sponsor? Identification of Non- Compliance Perform root-cause analysis of any significant noncompliance (=does/may affect subject safety and/or data integrity) Source Documents Source data check by monitor including documentation of location Perform adequate CAPAs e.g. non-compliance in protocol, SOPs, GCP, regulatory requirements etc. Check if correction of source data is done appropriately 8

10 ICH-GCP Richtlinie E6(R2) Addendum Was heisst das für den Sponsor? Control of Data and Documents Ensure that investigators have access to any data collected, before, during after trial Validation of computerised systems Need of validation Based on risk assessments SOPs should be in place for use of computerised systems No sole control on the data by the sponsor To be taken into account: intended use of the system Potential effect on subject safety and data integrity 9

11 ICH-GCP Richtlinie E6(R2) Addendum Was heisst das für den Sponsor? CROs Ultimate responsibility for the trial remains with sponsor Certified Copy Especially important when documents are leaving the site and copies remain Ensure oversight of trial Documentation of the oversight TMF 10

12 ICH-GCP Richtlinie E6(R2) Addendum Was heisst das für den Sponsor? Essential Documents Section 8 = minimal list Locations need to be documented Trial-related documents must be readily available Training Appropriate and timely training on: updates of GCP addendum Study specific training Document storage system should provide: Document identification, version history, search and retrieval All training activity should be documented 11

13 GCP Renovation ICH-Plan zur Modernisierung der Good Clinical Practice Guidance "GCP Renovation (Januar 2017): Vorschlag zur Erneuerung der ICH E8 Guideline ("General Considerations for Clinical Trials") ICH-GCP E6(R2) Richtlinie Ein Reflection Paper wurde verfasst, mit öffentlicher Kommentierung bis März 2017; zusätzliche Richtlinien und Anhänge zu den beiden Richtlinien sind geplant 12

14 USA Annual BIMO inspection metrics The BIMO Program monitors all aspects of the conduct and reporting of FDA-regulated research. It aims to assure the quality and integrity of data submitted to the FDA in support of new product approvals, and to protect the rights and welfare of subjects involved in such research. 13

15 USA Inspection type Clinical investigator Sponsor IRBs Bioequivalence Total

16 USA Sponsor type Sponsor CRO Sponsor- Investigator Total

17 USA Outcome der Inspektionen 2016 Inspection outcome All clinical investigator inspections (n=478) Non-US clinical investigator inspections (n=129) No action indicated 61% 70% Voluntary action indicated 38% 29% Official action indicated 1% 1% 16

18 USA Warning Letters Warning letters Clinical Investigator Others Total

19 FDA Warning Letters 18

20 USA Outcome der FDA-Inspektionen % 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% Protocol Records Informed consent US clinical investigator inspections Drug accountability IRB communication Adverse events Non-US clinical investigator inspections 19

21 Europa 2016 Annual Report of GCP Inspector Working Group Inspections conducted per region and type of inspection (85 inspections) 20

22 Europa Inspections conducted per type of site 21

23 Europa Number of findings (1033) with regard to the main categories graded by critical (93), major (558) and minor (382) 22

24 Europa General Findings Investigator/Sponsor (445) Lack of essential documents (e.g. receipt of IMP shipment to trial site, records of blood samples, shipment to central laboratories) Incomplete documentation (e.g. subject screening list) Deficiencies in CRF or diary completion at the investigator site 23

25 Europa Trial Management Sponsor (178) Monitoring (67): the monitor had not identified a number of deficiencies at the investigator site inadequate monitoring activities at the investigator site no escalation process to resolve issues identified by the monitor the monitor did not follow the monitoring plan 24

26 Europa Investigator Related (175) Protocol Compliance Inadequate adverse event reporting and follow-up Inadequate serious adverse event documentation and reporting Protocol deviations relating to IMP and concomitant medication Violations of inclusion/exclusion criteria Subject eligibility decisions not documented in hospital records Sponsor established and used a system of prospectively accepting deviations from the protocol 25

27 Europa EMA EMA zieht um: nach 22 Jahren in London steht der Umzug nach Amsterdam an Aufnahme der Aktivitäten für Ende Q1/2019 geplant 26

28 Clinical Trial Regulation 536/2014 EU-Verordnung (EU-CTR) Veröffentlichung EU- Amtsblatt, 27. Mai 2014 Anwendung der EU- CTR, frühestens ab Q Alle klinischen Studien nach EU-CTR Inkrafttreten ab 17. Juni 2014 Bestätigung Funktionalität EU-Portal: Technische Schwierigkeiten Übergangsphase mit beiden Regelungen: EU- CTR und 2001/20/EG 27

29 Durchführungsverordnung zu Inspektionsverfahren 2017/556 GCP-Verordnung (EU) Nr. 536/20 Rechtsrahmen für die Durchführung von klinischen Studien mit Arzneimitteln in Europa Durchführungsverordnung 2017/ Gilt 6 Monate nach Funktionsfähigkeit des EU-Portals Einzelheiten für GCP- Inspektionen Anforderungen und Schulung, Qualifikation der Inspektoren Unangekündigte Inspektionen möglich

30 Durchführungsverordnung zu Inspektionsverfahren 2017/556 Art. 10, Befugnisse der Inspektoren: Absatz 6 Die Inspektoren sind befugt, sich direkt mit den Prüfungsteilnehmern in Verbindung zu setzen, insbesondere bei dem begründeten Verdacht, dass diese über ihre Teilnahme an der klinischen Prüfung nicht ausreichend informiert wurden. Art. 13, Inspektionsberichte und Aufzeichnungen: Aufbewahrung der Inspektionsberichte während mindestens 25 Jahren 29

31 Überarbeitete Richtlinie zu Phase 1 Studien First in Man Tritt am 1. Februar 2018 in Kraft Ziel ist die Identifizierung und Entschärfung von Risiken für die Probanden, unter Einbezug aus der Phase 1 Studie in Frankreich 2015/16 gelernten Lektionen Qualität des Produkts, nicht-klinische (z.b. Relevanz der prä-klinischen Modelle) und klinische Aspekte, Studiendesign und -durchführung, Risikomanagement Wichtig: Sorgfältige Auswahl der Dosis (Anfangsdosis bis maximale Dosis) basierend auf wissenschaftlicher Rationale 30

32 EMA neue Richtlinien Guideline for the notification of serious breaches of Regulation (EU) No 536/2014 or the clinical trial protocol Enthält Anleitung was als Serious Breaches klassifiziert werden soll und was nicht: 1. The sponsor shall notify the Member States concerned about a serious breach of this Regulation or of the version of the protocol applicable at the time of the breach through the EU portal without undue delay but not later than seven days of becoming aware of that breach. 2. For the purposes of this Article, a serious breach means a breach likely to affect to a significant degree the safety and rights of a subject or the reliability and robustness of the data generated in the clinical trial. Beispiele für «Serious Breaches»: falsche Dosierung des Prüfproduktes, Verdacht auf Betrug, Fehlverhalten 31

33 EMA neue Richtlinien Guideline on GCP compliance in relation to trial master file (paper and/or electronic) for content, management, archiving, audit and inspection of clinical trials (EMA/15975/2016, draft, 31 March 2017) TMFs beim Sponsor und in Prüfzentren (ISF) «TMF Readiness» - TMF wird kontinuierlich geführt, Dokumente zeitnah eingepflegt, am Schluss komplett und bereit für das Archiv TMF muss leicht und direkt zugänglich sein; insbesondere bei Inspektionen und Audits Kein restriktiver Zugang für Inspektoren und Auditoren 32

34 EMA neue Regularien Neue Verordnungen für Medizinprodukte, in Kraft seit 26. Mai 2017 MDD Medizin- produkte- Direktive AIMDD Aktiv implantierbare Medizin- produkte- Direktive Änderungen MDR Medizin- produkte- Verordnung Übergangsfristen: bis 3 Jahre (2020) IVDD In-vitro Diagnostika Direktive Änderungen IVDR In-vitro Diagnostika- Verordnung Übergangsfristen: bis 5 Jahre (2022) 33

35 Schweiz Medizinprodukteverordnung Europaweite Verschärfung der Medizinproduktegesetze wegen verschiedenen Zwischenfällen (Bsp. undichte Silikon-Brustimplantate, fehlerhafte Hüftprothesen) Fokus liegt auf Patientensicherheit Verschärfung der Regulierungsanforderungen weitergehender Nachweis von Nutzen, Zweckmässigkeit von Hochrisikoprodukten in klinischen Studien Eindeutige Identifizierung der Produkte, lückenlose Rückverfolgbarkeit 34

36 Schweiz Medizinprodukteverordnung Was heisst das für die Schweiz? Die Schweiz passt ihre gesetzlichen Grundlagen für Medizinprodukte den Entwicklungen in der EU an. Sicherstellung, dass Schweizer Patienten/innen nicht benachteiligt sind Weiterhin Teilnahme am europäischen Binnenmarkt Stand Herbst 2017: vorgezogene Revision der Medizinprodukteverordnung (MepV) Geplante Anpassung HMG, HFG (Inkraftsetzung 2020) Totalrevision MepV und neue IvDV Anpassung des MRA (Kapitel 4, Mutual Recognition Agreement) 35

37 Schweiz grenzüberschreitende Inspektionen Vorzeitige Inkraftsetzung von Art. 64a revidiertes HMG per 1. Januar 2018 Regelt Austausch von Informationen zwischen Swissmedic und ausländischen Behörden (internationale Amtshilfe) Ausländische Behörden können in der Schweiz inspizieren, nach Meldung an Swissmedic Überprüfung, Vollzug von Vorschriften mit Heilmitteln Kontrolle wurde von der inspizierten Partei zugestimmt Swissmedic bekommt Inspektionsbericht Begleitung der Inspektion durch Swissmedic möglich Swissmedic Inspektionen im Ausland 36

38 Risiko-basierter Ansatz nach ICH-GCP E6(R2) Weder Swissmedic noch Swissethics werden Empfehlungen zu einem risikobasierten QMS abgeben Es genügt, wenn im Studienprotokoll steht, dass ein Risikomanagement für die betreffende Studie besteht und z.b. ein risikobasiertes Monitoring gemacht wird Dies sollte kurz beschrieben werden Referenzen zu risikobasiertem Monitoring: FDA, Guidance for Industry, Oversight of Clinical Investigations A Risk- Based Approach to Monitoring, 2013 EMA, Reflection paper on risk based quality management in clinical trials, 2013 Pharmazeutische Medizin, Risk-based Monitoring Paradigmenwechsel oder alter Wein in neuen Schläuchen,

39 Dokumentation unerwünschte Ereignisse Ab wann sollen unerwünschte Ereignisse (AEs) dokumentiert werden? Grundsätzlich sollen AEs ab Einholen der Einwilligungserklärung dokumentiert werden. Bei guter Begründung ist es denkbar, dass erst ab der ersten Studienintervention (diese kann auch eine Begleituntersuchung oder eine Probenentnahme sein) AEs dokumentiert werden müssen. Eine solche Ausnahme muss im Protokoll beschrieben und begründet werden. Quelle: KEK Zürich, Swissethics 38

40 USZ Ankündigung in eigener Sache: SOPs und WIs für Safety (AE-Management) werden überarbeitet und im Q1/2018 im Intranet neu aufgeschaltet Eine generische CAPA-SOP wird voraussichtlich im Januar 2018 im Intranet aufgeschaltet Neues Erscheinungsbild der Forschungsleitlinien 39

41 USZ 40

42 Audits was können wir daraus lernen? 2017 nicht alle DFL-Audits berücksichtigt 41

43 Audits was können wir daraus lernen? 42

44 Audits was können wir daraus lernen? 43

45 Audits was können wir daraus lernen? 44

46 Wo liegen die Probleme beim Umgang mit den Einwilligungserklärungen und - prozessen der Studienteilnehmer/innen? bei den Prüfplänen und der Delegation von Aufgaben und Verantwortlichkeiten? beim Umgang mit Originaldaten und Studiendatenbanken? beim Qualitätsmanagement und der Sponsor- Investigator-Rolle? 45

47 QMS/definierte Prozesse hilfreich oder nicht? Es geht um mehr als «nur» Prozesse QMS Effizienteres Arbeiten möglich Prozessentwicklung hilfreich oder nicht? Die involvierten Personen wissen, was sie wie, wann, warum machen müssen Mitmachen von Mitarbeiter/innen und Leitung unabdingbar für Erfolg 46 Braucht Ressourcen (Zeit, Personal) für den Aufbau und Unterhalt

48 Verantwortlichkeiten Sponsor-Investigator (ICH-GCP E ) Sponsor-Investigator Verantwortlichkeiten Sponsor (nach ICH-GCP) ganze Studie Verantwortlichkeiten Prüfperson / PI (nach ICH-GCP) im Prüfzentrum Qualitätsmanagement (risikobasiert) Studienübersicht («Oversight») medizinische Expertise Organisation, Management, Finanzen der Studie, Monitoring Datenintegrität, IT Prüfprodukt Studiendokumente Verträge Kommunikation Behörden Archivierung 47 Studienteam, Ressourcen (inkl. Überwachung) Qualifikation Dienstleister medizinische Betreuung Studienteilnehmer Kommunikation Ethikkommission Durchführung Studie gemäss Protokoll Prüfprodukt, Randomisierung Einwilligungsprozess Dokumentation SAE-Reporting

49 48