Bisphosphonate in der Mammakarzinom-Therapie Adjuvante Therapie beim primären Mammakarzinom

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1 MAMMAKARZINOM Bisphosphonate in der Mammakarzinom-Therapie Adjuvante Therapie beim primären Mammakarzinom Peyman Hadji Die medikamentöse Therapie mit Bisphosphonaten gehört neben Strahlen-, operativen, systemischen sowie symptomatischen Therapien zum Standard in der Therapie von Mammakarzinom-Patientinnen mit Knochenmetastasen. Daneben haben sich die Bisphosphonate hierzulande zur Prävention der Tumortherapie-bedingten Osteoporose etabliert. Klinische Studiendaten der letzten Jahre belegen zudem, dass Bisphosphonate auch einen direkten Antitumoreffekt bei Frauen unter einer Östrogensuppression aufweisen. Bisphosphonate weisen neben dem Knochenschutz auch eine direkte Antitumorwirkung auf. Dies hatten bereits Diehl et al. und Powles et al. postuliert (65, 66). Mauri et al. führten eine Metaanalyse von 13 randomisierten kontrollierten Studien durch, deren Daten bis Januar 2009 veröffentlicht wurden (67). Insgesamt nahmen Frauen mit frühem Mammakarzinom teil. Davon hatten zusätzlich adjuvant eine Bisphosphonattherapie erhalten, während bei Frauen keine solche Therapie durchgeführt worden war. In sechs Studien wurde Zoledronat gegeben, in vier Studien Clodronat, in zwei Studien Pamidronat und in einer Studie Risedronat. Die Metaanalyse aller 13 Studien ergab keine Vorteile für die zusätzliche Bisphosphonat-Gabe bezüglich der Rate an Todesfällen, Knochenmetastasen, Rezidiven gesamt, Fernmetastasen, viszeralen Metastasen oder lokalen Rezidiven. Subgruppenanalysen belegten allerdings, dass die zusätzliche Gabe von Zoledronat das Rezidivrisiko signifikant reduzierte (OR 0,673; p = 0,025). Die Autoren zogen das Fazit, dass die zusätzliche adjuvante Bisphosphonat- Gabe den natürlichen Verlauf des frühen Mammakarzinoms anscheinend nicht signifikant beeinflusst, es allerdings einen Trend zu einem besseren Outcome gibt. Seit der Metaanalyse von Mauri et al. hat sich die Datenlage konkretisiert, da u. a. weitere Auswertungen bzw. Endanalysen der Zoledronat-Studien ABCSG-12, ZO-FAST und AZURE den direkten Antitumoreffekt belegten (68 70). Auf dem ASCO 2011 wurden die 76-Monats-Daten sowie auf dem SABCS 2011 die 84-Monats-Daten der ABCSG-12-Studie vorgestellt. Beide Auswertungen zeigen erstmals auch einen statistisch signifikanten Überlebensvorteil für die Patientinnen, die das Bisphosphonat erhalten hatten. Parenterale Bisphosphonattherapie bei prämenopausalen Patientinnen Bisphosphonate in der Mammakarzinom-Therapie w Teil 1: Metastasiertes Mammakarzinom / Knochenmasseverlust Teil 2: Adjuvante Therapie beim primären Mammakarzinom/ Nebenwirkungen In der ABCSG-12-Studie (s. unten) ergaben die 48-Monats-Daten (ASCO 2008), dass die zusätzliche Bisphosphonat-Gabe (4 mg Zoledronat alle sechs Monate für drei Jahre) zur endokrinen Therapie (GnRH/Tamoxifen bzw. GnRH/Anastrozol) das krankheitsfreie Überleben (DFS = Zeit ohne Lokalrezidiv, Fernmetastasen oder Tod) um 36 % (p = 0,01) verbesserte. An der Studie nahmen prämenopausale Patien tinnen mit einem hormon rezeptorpositiven Mammakarzinom im Stadium I oder II teil, die aufgrund der endokrinen Therapie außer ordentlich niedrige Östrogenspiegel bzw. ein Östrogenmangelmilieu aufwiesen. Insbesondere Fernmetastasen und lokoregionäre Rezidive traten unter der Bisphosphonat-Gabe deutlich seltener auf. So konnte die Anzahl der Rezidive in derselben oder der kontralateralen Brust nahezu halbiert werden (30 vs. 16 Ereignisse) (71). Die Analyse der 62-Monats-Daten der Abstand zum Therapieende betrug über drei Jahre zeigte, dass der Nutzen der zusätzlichen Bisphosphonat- Gabe weiter anhielt (carry-over effect). Das DFS unter der Kombination verglichen mit der Hormontherapie allein lag bei 92 vs. 88 % und entspricht somit einer Reduktion des Rezidivrisikos um 32 % (p = 0,009) (68). Auch die 76-Monats-Daten, die auf dem ASCO 2011 vorgestellt wurden, ergaben eine Risikoreduktion von 32 % (72). Zudem wurde erstmals ein statistisch signifikanter Überlebensvorteil für die Patientinnen belegt, die zusätzlich Bisphosphonat erhalten hatten: Die Gesamtsterblichkeit (nicht nur die krebsbedingte) sank um 41 %. Besonders profitierten die Teilnehmerinnen im Alter von über 40 Jahren. Bei ihnen sank die Gesamtsterblichkeit um 49 %. ABCSG-12: Neue Daten vom SABCS im Dezember 2011 Die im Dezember 2011 auf dem Brustkrebskongress in San Antonio von Gnant vorgestellten 84-Monats-Daten bestätigen die bisherigen Ergebnisse (A). Vier bis fünf Jahre nach Ende der Behandlung hält der positive Effekt der zusätzlichen Zoledronat-Behandlung weiterhin an. Die signifikante 134 FRAUENARZT 53 (2012) Nr. 2

2 Reduktion des Rezidivrisikos beträgt 28 % (p = 0,01). Dabei profitieren fast alle Subgruppen, wie die Auswertungen nach Tumorgröße (T1 vs. T2/T3), nach Lymphknotenbefall (positive vs. negativ) und nach endokriner Therapie (Tamoxifen vs. Anastrozol) ergaben. Lediglich für die Gruppe der 40-Jährigen ist das Ergebnis nicht signifikant, während die Frauen > 40 Jahre besonders profitieren. Bei ihnen beträgt die DFS-Risikoreduktion 34 % (p = 0,013). Auch für den sekundären Endpunkt des Gesamtüberlebens ergibt die Auswertung nach nunmehr 84 Monaten erneut einen Überlebensvorteil für die Zoledronat-Gruppe. Dieser beträgt für die gesamte Patientinnengruppe nach 84-Monaten 37 % (p = 0,049). Auch hier profitieren insbesondere wieder die Patientinnen > 40 Jahre: Bei ihnen beträgt der Überlebensvorteil 43 % (p = 0,042). Parenterale Bisphosphonattherapie bei post menopausalen Patientinnen Primär wird in der ZO-FAST-Studie der Knochenschutz bei Frauen mit einem hormonsensiblen Mammakarzinom im Stadium I IIIa untersucht. Bei den Teilnehmerinnen handelte es sich um Frauen, die zu Therapiebeginn außerordentlich niedrige Östrogenspiegel bzw. ein Östrogenmangelmilieu aufwiesen. Sekundär wurde das DFS in der Upfront- mit dem in der Delayed-Gruppe verglichen. ZO-FAST: Neue Daten vom SABCS im Dezember 2011 De Boer präsentierte in San Antonio erstmals eine Post-hoc-Analyse der postmenopausalen Frauen der ZO- FAST-Studie (B). Die Auswertung ergab keinen Überlebensvorteil bei der Gesamtauswertung, jedoch einen signifikanten Überlebensvorteil von 50 % (p = 0,022) für die Frauen, die bei Studienbeginn seit mindestens fünf Jahren postmenopausal oder älter als 60 Jahre gewesen waren. Zusätzlich wurde von Rob Coleman eine neue Subgruppen-Auswertung der ZO-FAST Studie vorgestellt. Dabei wurden Daten der Delayed-Zoledronat-Gruppe ausgewertet (C). Von den insgesamt 533 Patientinnen dieser Gruppe hatten 144 nach durchschnittlich 12,8 Monaten wegen eines deutlichen Abfalls der Knochendichte oder einer osteoporosebedingten Fraktur mit einer Zoledronat-Therapie begonnen. Diese wiesen nach insgesamt 60 Monaten Studiendauer eine signifikante Reduktion des Rezidivrisikos von 54 % (p = 0,033) auf. Wie schon in der ABCSG-12-Studie profitierten auch hier insbesondere die älteren Patientinnen: In der von Coleman vorgestellten ZO-FAST-Auswertung waren es die Frauen 65 Jahre, deren DFS sich aufgrund der verzögerten Zoledronat-Gabe im Vergleich zu keiner Zoledronat-Therapie signifikant verbesserte. Parenterale Bisphosphonattherapie bei prä- und postmenopausalen Patientinnen Die AZURE-Studie ist eine randomisierte, offene, multizentrische Vergleichsstudie mit einer fünfjährigen Untersuchungsphase und einem anschließenden fünfjährigen Follow-up. Untersucht wird, ob Zoledronat zusätzlich zur Chemotherapie und/oder hormonellen Therapie vor oder nach einer Operation das rezidivfreie Überleben von prä- und postmenopausalen Frauen mit frühem Mammakarzinom stärker verbessert als die jeweilige Standardtherapie allein. Die in San Antonio 2010 präsentierten Daten einer neuen geplanten Zwischenauswertung zeigten in der gesamten Studienpopulation (n = 3.360) keinen Unterschied bezüglich des krankheitsfreien Überlebens (DFS) zwischen den Behandlungsgruppen (74). In der Kontrollgruppe waren insgesamt 403 Ereignisse (Rezidiv inklusive Tod sowie neuer Primärerkrankung) zu verzeichnen, in der Zoledronat-Gruppe waren 404 Ereignisse aufgetreten. ZO-FAST (5-Jahresdaten) DFS- und Rezidivrate DIAGNOSTIK + THERAPIE Die in San Antonio 2010 präsentierte Endauswertung nach median fünf Jahren (60 Monaten) ergab wie bereits die Daten nach 36 und 48 Monaten eine Verbesserung des DFS durch den frühzeitigen Einsatz des Zoledronats (4 mg alle sechs Monate) um 34 % im Vergleich zur Delayed- Gruppe (p = 0,0375) (s. Abb. 1). Die Zahl der Ereignisse konnte absolut durch die sofortige Zoledronat-Gabe von 62 auf 42 reduziert werden. Die Zahl der Lokal- und Fernmetastasen konnte von 53 auf 34 verringert werden. In beiden Fällen betrug die relative Risikoreduktion 36 % (73). DFS, Anteil Patienten % DFS: 34% Verbesserung HR = 0,66 p = 0,0375 n = postmenopausal Upfront-Gabe Zol 4 mg (42 Ereignisse) Delayed-Gabe Zol 4 mg (62 Ereignisse) Monate ab Therapiebeginn Rezidive-Ereignisse (n) Lokalrezidive und Fernmetastasen Delayed-Gabe Zol (n = 533) Fernmetastasen Lokalrezidiv 29 5 Upfront-Gabe Zol (n = 532) Modifiziert nach de Boer R et al. SABCS 2010, poster P Abb. 1: Einfluss einer zusätzlichen Upfront-Zoledronat-Gabe auf das krankheitsfreie Überleben im Vergleich zur Delayed-Gabe (mod. nach 73) FRAUENARZT 53 (2012) Nr

3 Allerdings zeigte eine vorab geplante Subgruppen-Analyse der sicher postmenopausalen Patientinnen (Menopause von > 5 Jahren oder Alter > 60 Jahre; n = 1.101) ein verbessertes DFS und sogar eine Verbesserung des Gesamtüberlebens um 29 % durch die adjuvante Zoledronat-Gabe (p = 0,017) (Abb. 2). In der Bisphosphonat-Gruppe traten weniger Rezidive auf als in der Kontrollgruppe (119 vs. 152 Ereignisse). Diskussion der Daten von ABCSG-12, ZO-FAST und AZURE Während in den Studien ABCSG-12 und ZO-FAST ein Antitumoreffekt von Zoledronat in der Adjuvanz nachweisbar war, wurde in der AZURE-Studie eine solche Wirkung zunächst zumindest in der ITT-Population nicht gezeigt. Eine Erklärung für diese vermeintliche Diskrepanz liefert ein Vergleich der Studienpopulationen (75). Der wesentliche Unterschied ist, dass die Teilnehmerinnen der ABCSG-12-Studie einen absoluten Östrogenmangel sowie ein niedriges Rezidivrisiko und die der ZO-FAST-Studie ein Östrogenmangelmilieu aufwiesen, während bei der Gesamtpopulation der Frauen der AZURE-Studie ein höheres Rezidivrisiko und insgesamt gesehen kein Östrogenmangelmilieu vorlag. Dieser Vergleich weist darauf hin, dass eine adjuvante Bisphosphonat-Therapie anscheinend bei Frauen mit absolutem Östrogenmangel (wie in ABSCG- 12) bzw. in einem Östrogenmangelmilieu (wie in ZO-FAST) optimal wirkt. Zu dieser Erklärung passt auch, dass in einer geplanten AZURE-Subgruppenanalyse der sicher postmenopausalen Patientinnen wiederum ein Antitumoreffekt von Zoledronat nachweisbar war. Die im Dezember 2011 in San Antonio vorgestellten neuen Daten zur ABCSG-12- und zur ZO-FAST- Studie bekräftigen erneut die Hypothese, dass die größten Effekte der Antitumorwirkung der Bisphosphonate bei Frauen mit einem Östrogenmangel bzw. mit einem Östrogenmangelmilieu erreicht werden (A, B, C). Allerdings muss an dieser Stelle ausdrücklich darauf hingewiesen werden, dass derzeit für Bisphosphonate in dieser Indikation keine Zulassung vorliegt. Wirkmechanismus von Bisphosphonaten in der Adjuvanz Die bisherigen Erkenntnisse zum Wirkmechanismus der Bisphosphonate in der Adjuvanz bei Mammakarzinom-Patientinnen basieren hauptsächlich auf zwei Überlegungen: der direkten Antitumorwirkung und dem Osteoklasten-Suppressionseffekt. In welchem Verhältnis diese beiden Wirkmechanismen stehen, ist derzeit vollkommen unklar. Antitumoreffekt Eine große Zahl von In-vitro- und inzwischen auch von In-vivo-Studien zeigt eine direkte Antitumorwirkung von Bisphosphonaten auf. Neben indirekten antineoplastischen Effekten wie der Stimulation der zellvermittelten zytotoxischen Immunabwehr oder Hemmung der Neoangiogenese sind auch direkte antiproliferative und proapoptotische Eigenschaften von Bisphosphonaten beschrieben Anteil Patientinnen* 100 % % Gesamtüberleben (76). Zudem beschreibt eine Reihe kleinerer adjuvanter Studien ein verzögertes Auftreten von Mikrometastasen im Knochenmark bzw. eine Reduktion oder sogar Elimination von disseminierten Tumorzellen im Knochenmark durch die Zoledronatbehandlung (78 80). Die SUCCESS- Studie untersucht eine Reduktion von zirkulierenden Tumorzellen (CTC) bei Patientinnen mit adjuvanter Chemotherapie (FEC + Doce taxel vs. FEC + Docetaxel und Gemcitabin) und 4 mg Zoledronat (quartalsweise für 24 Monate vs. quartalsweise für 24 Monate gefolgt von halbjährlich für 36 Monate) (81). Osteoklasten- Suppressions effekt Frauen, die zu Therapiebeginn einen erniedrigten Östrogenspiegel bzw. ein Östrogenmangelmilieu aufweisen, wie beispielsweise in der Postmenopause oder während einer medikamentösen Ovarsuppression in der Prämenopause, haben einen deutlich gesteigerten Knochenstoffwechsel. Dadurch kommt es zu einem massiven Anstieg der Osteoklastenanzahl, -funktion und -aktivität und infolgedessen u. a. zu einer erhöhten Freisetzung von Zytokinen wie z. B. IL-1, IL-6, TGF-β, Zweite Interimsanalyse der AZURE-Studie: Verbesserung des OS und DFS in der Postmenopause +29% Rezidive/Todesfälle Zol (n = 550) Kontrolle (n = 551) adjustierte HR = 0, (0,54, 0,94) p = 0, vs. 120 Todesfälle Jahre Kontrolle Zol Patientenzahl n = 551 n = 550 Zol CTL DFS: Ereignisse (n)* Tod ohne Rezidiv andere Fernmetastasen Knochen- +/ andere Fernmetastasen Lokoregionäres Rezidiv DFS = krankheitsfreies Überleben; OS = Gesamtüberleben; * Postmenopausal oder >60 Jahre Coleman R E, Thorpe H C, Cameron D et al., Präsentation auf dem SABCS 2010 Abb. 2: Überlebensvorteil und Rezidivprophylaxe bei Mammakarzinom-Patientinnen mit niedrigen Östrogenspiegeln durch die adjuvante Therapie mit Zoledronat (AZURE-Studie) (74) 136 FRAUENARZT 53 (2012) Nr. 2

4 PTHrP und RANKL, die wiederum schlafende Tumorzellen, die sich häufig im Knochenmark aufhalten, aber auch in der Blutbahn nachweisbar sind, stimulieren bzw. aktivieren können. In dieser Situation supprimiert die zeitgleich durchgeführte Bisphosphonat-Therapie die Osteoklastenfunktion und damit deren otenzielle negative Auswirkungen auf bestehende Tumorzellen. Pharmakoökonomische Untersuchungen und Leitlinie Aktuelle pharmakoökonomische Untersuchungen belegen, dass Bisphosphonate in der Adjuvanz von Mammakarzinom-Patientinnen kosteneffektiv sind (82, 83). Während das Team um Logmann für ihre Berechnungen Nutzen und Kosten des britischen Gesundheitssystems zugrunde legten, stellten Lux und Kollegen eine Kosteneffektivitätsanalyse auf Grundlage der deutschen Verhältnisse und der Daten der ABCSG-12-Studie auf. Durch die zusätzliche Bisphosphonatbehandlung der prämenopausalen Patientinnen entstanden pro Patientin Kosten von Euro. Auf der anderen Seite betrug der Nutzen gegenüber keinem Einsatz 45,82 Euro/QALY (QALY = qualitätsadjustiertes Lebensjahr). Die Sensitivitätsanalysen zeigten, dass die Kosten pro gewonnenem QALY mit 90%iger Wahrscheinlichkeit unter Euro liegen. Zur Erinnerung: In Europa gilt eine Grenze von Euro pro QALY als kosteneffektiv. Derzeit empfiehlt die AGO-Kommission Mamma die Addition der Bisphosphonate Zoledronat und Clodronat zur adjuvanten Therapie für prä- wie auch für postmenopausale Patientinnen mit einem + (47). Ein interdisziplinäres Konsensuspapier deutscher Mammakarzinom-Experten empfiehlt ebenfalls den adjuvanten Einsatz der Bisphosphonate auf Grundlage der Datenlage von 2009 (84). Allerdings muss nach wie vor an dieser Stelle ausdrücklich darauf hingewiesen werden, dass für Bisphosphonate in dieser Indikation keine Zulassung vorliegt. Nebenwirkungen der Bisphosphonate Akute-Phase-Reaktion Innerhalb von Stunden nach der Erstinfusion von Amino-Bisphosphonaten treten bei etwa % der Patienten akut grippeähnliche Symptome wie Kopf-, Glieder-, Knochen- oder Gelenkschmerzen sowie ein vorübergehender Temperaturanstieg auf. Diese Reaktion wird vermutlich durch Freisetzung von Zytokinen vermittelt und bildet sich im Allgemeinen innerhalb von ein bis drei Tagen spontan zurück. Sie ist mit Antiphlogistika gut behandelbar bzw. vermeidbar, wie u. a. eine aktuelle kontrollierte Untersuchung bei 793 Patientinnen ergab. In der Verumgruppe erhielten die Patientinnen entweder einmalig Fluvastatin (80 mg etwa 45 min vor der Erstinfusion von Zoledronat) oder Paracetamol (650 mg etwa 45 min vor Erstinfusion, danach 650 mg alle 6 Stunden für insgesamt drei Tage) oder Plazebo. Der Anteil der Patientinnen, die wegen einer Akute-Phase-Reak tion behandelt werden mussten, betrug in der Plazebogruppe 61 %, in der Fluvastatin-Gruppe 62 % und in der Paracetamol-Gruppe 40 % (85). Gastrointestinale Beschwerden Gastrointestinale Beschwerden mit Übelkeit, Bauchschmerzen, Erbrechen und Durchfall treten häufiger nach oral verabreichten Bisphosphonaten auf und werden von 2 10 % der Patienten berichtet. Die vereinzelt berichteten Entzündungen und Ulzerationen der Speiseröhre können bei Einhaltung der Einnahmevorschriften vermieden werden. Patienten, die nicht aufrecht sitzen können, und Patienten mit Verschluss-Störungen des Ösophagus weisen ein höheres Risiko für eine medikamentös-toxische Ösophagitis auf (86). Nierentoxizität Bisphosphonate können zu einer Einschränkung der Nierenfunktion führen und in seltenen Fällen ein akutes Nierenversagen bewirken (87). Vor jeder intravenösen Bisphosphonat-Infusion muss deshalb die Nierenfunktion abgeklärt werden. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz mit einer endogenen Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min ist die Gabe von intravenösen Bisphosphonaten kontraindiziert. Das Risiko einer Nephrotoxizität wird vergrößert durch schnelles Verabreichen größerer Bisphosphonat-Mengen bei gleichzeitigem Volumenmangel. Das mögliche Auftreten dieser Nebenwirkungen wird deutlich reduziert, wenn die Bisphosphonate langsam und in einem großen Flüssigkeitsvolumen appliziert werden. Die jeweiligen Vorschriften im Beipackzettel zum Einsatz der Bisphosphonate sind zu beachten. In der adjuvanten Situation bei Mammakarzinom-Patientinnen ergaben sich bezüglich einer Nephrotoxizität keine Anhaltspunkte. In den Studien ABCSG-12 und AZURE wurden keine schwerwiegenden renalen Ereignisse beobachtet (52). In der ZO-FAST- Studie traten renale unerwünschte Ereignisse lediglich bei einzelnen Patientinnen in der Upfront- (0,6 %) wie auch in der Delayed-Gruppe (0,4 %) auf (73). Hypokalzämie Die Hypokalzämie verläuft meist asymptomatisch und ist mittels zusätzlicher Kalziumgaben gut beherrschbar. Die Einnahme von Kalzium und Vitamin D sollten vor Beginn einer Bisphosphonattherapie optimiert werden. Im Fall einer intravenösen Bisphosphonat-Behandlung sollte ein bestehender Vitamin- D-Mangel ausgeglichen werden, da ansonsten eine Hypokalzämie auftreten kann. Kieferosteonekrosen Als seltene, aber schwerwiegende Komplikation kann eine Kieferosteonekrose (ONJ) auftreten. Diese ist definiert als Läsion mit freiliegendem Knochen im Ober- oder Unterkiefer, die trotz adäquater Therapie über mindestens acht Wochen keine Ten- DIAGNOSTIK + THERAPIE FRAUENARZT 53 (2012) Nr

5 denz zur Sekundärheilung zeigt und häufig mit einer Mukositis und Abszessbildung einhergeht. Die Inzidenz und die Pathophysiologie sind unklar. Derzeit wird von einer Inzidenz von 1 2 % ausgegangen (88). Eine große retrospektive Analyse zur ONJ-Inzidenz bei Mammakarzinom-Patientinnen mit Knochenmetastasen, die Zoledronat oder Pamidronat erhielten, ergab eine ONJ-Inzidenz von 1,2 % unter Bisphosphonat- Therapie (89). Interessant ist, dass ONJ auch unter dem neuen RANKL- Antikörper Denosumab auftreten. Eine gepoolte Analyse von drei randomisierten Studien bei Patienten mit Knochenmetastasen ergab eine Inzidenz von 1,3 % unter Zoledronat und von 1,8 % unter Denosumab (90). Risikofaktoren für die Entwicklung einer ONJ sind kieferchirurgische Eingriffe sowie schlechter Zahnstatus. Deshalb ist es wichtig, die Patienten für die Symptome der ONJ zu sensibilisieren und auf die Notwendigkeit einer guten Zahnhygiene hinzuweisen. Vor Therapiebeginn sollte der Zahnstatus überprüft und gegebenenfalls saniert werden. Mögliche prothetische Probleme (z. B. schlecht sitzende Prothesen) sollten ebenfalls möglichst vor Therapiebeginn beseitigt werden. Unter der Therapie wird allgemein die Erhebung eines Zahnstatus alle sechs Monate empfohlen. Bei kieferchirurgischen Eingriffen sollte eine systemische, perioperative antibiotische Prophylaxe erfolgen. Alle Maßnahmen zur Verringerung des ONJ-Risikos gibt Tabelle 1 wieder (91). Durch die Einhaltung dieser präventiven Maßnahmen konnte die ONJ- Rate während einer i.v. Bisphosphonat-Therapie von 3,3 % auf 0,6 % verringert werden, wie eine Studie mit 996 Mammakarzinom-Patientinnen mit Knochenmetastasen ergab (88). Empfehlungen zur Prävention von Kieferosteonekrosen unter der Therapie mit antiresorptiven Wirkstoffen Zahnmedizinische Vorsorgemaßnahmen vor BP-Therapie Aufklärung der Patientin (ONJ-Risiko, ONJ-Risikominimierung, ONJ-Frühsymptome) Beratung zur Risikominimierung (gute Mundhygiene, regelmäßiger Zahnarztbesuch) Vorstellung beim Zahnarzt, eventuell Sanierung des Zahnstatus vor Beginn der BP-Therapie konservierende Behandlung von erhaltungswürdigen Zähnen, Überprüfung auf Druckstellen bei Prothesenträgern, Sanierung potenziell entzündlicher Prozesse im Kiefer- und Mundhöhlenbereich, Extraktion von nicht erhaltungswürdigen Zähnen usw. Die notwendigen invasiven Eingriffe im Mund-Kiefer-Bereich sollten vor Beginn der BP-Therapie abgeschlossen und ausgeheilt sein. Zahnmedizinische Vorsorgemaßnahmen während BP-Therapie Regelmäßige Vorstellung der Patientinnen beim Zahnarzt, mindestens alle sechs Monate Patientinnen sollten eine gute Mundhygiene einhalten. Bei Beschwerden, insbesondere Druckstellen durch Zahnprothesen oder Lockerung der Zähne, ist frühzeitig der Zahnarzt aufzusuchen Invasive Eingriffe im Mund-Kiefer-Bereich sollten wenn möglich vermieden werden. Zahnmedizinische Vorsorgemaßnahmen bei invasiven Zahneingriffen unter BP-Therapie Invasive Eingriffe sollten grundsätzlich von einem erfahrenen Mund-Kiefer- Gesichts-Chirurgen, Oralchirurgen oder einem mit dem Krankheitsbild vertrauten Zahnarzt durchgeführt werden. Es sollte eine möglichst atraumatische Operationstechnik verwendet werden. Durchführung einer systemischen, perioperativen antibiotischen Prophylaxe Keine Sekundärheilung, sondern primäre Wundheilung durch plastische Deckung der Wundareale anstreben In Rücksprache mit dem onkologisch tätigen Arzt kann das Aussetzen der BP-Therapie bis zur Abheilung der Läsion in Betracht gezogen werden sofern es der Krankheitsstatus der Patientin erlaubt. Tab. 1: Empfehlungen zur Prävention von Kieferosteonekrosen unter der Therapie mit antiresorptiven Wirkstoffen (mod. nach den Empfehlungen der Konsensusarbeitsgruppe Kieferosteonekrosen der Deutschen Gesellschaft für Senologie (91)) Aktuelle Daten zur ONJ-Inzidenz unter Zoledronat in der adjuvanten Situation beim Mammakarzinom liegen aus der AZURE-Studie vor. Hier kam es nach einer 60-monatigen deeskalierenden Bisphosphonat-Therapie bei 17 Patientinnen zu einer gesicherten ONJ, was einer Inzidenz von 1,16 % entspricht (74). In der ABCSG-12-Studie gab es keinen einzigen ONJ-Fall und in der ZO-FAST-Studie betrug die ONJ-Inzidenz 0,6 %. Bei dem in der Adjuvanz verwendeten niedrigen Dosierungsschema (4 mg Zoledronat alle sechs Monate) scheint das Risiko für eine ONJ minimal zu sein. Wahrscheinlich ist das ONJ-Risiko bei parenteraler Bisphosphonat-Gabe höher als bei oraler Bisphosphonat- Gabe. Die Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) empfiehlt in ihren aktuellen Leitlinien, bei hohem ONJ-Risiko ein orales Bisphosphonat anzuwenden (47). Die Konsensusarbeitsgruppe Kiefer- Osteonekrosen der Deutschen Gesellschaft für Senologie weist allerdings darauf hin, dass das primäre Ziel der Bisphosphonat-Therapie der bestmögliche Schutz vor Skelettkomplikationen (SRE) sein sollte. Fazit der derzeitigen Datenlage Die Therapie mit potenten Bisphosphonaten spielt eine wichtige Rolle bei der Mammakarzinom-Behandlung. 138 FRAUENARZT 53 (2012) Nr. 2

6 In der metastasierten Situation stabilisiert sie den Knochenabbau und verringert u. a. die Knochenschmerzen, wodurch das Leben der Betroffenen deutlich an Qualität gewinnt. Auch bei postmenopausalen Patientinnen mit frühem Mammakarzinom, die einen Aromatasehemmer einnehmen, oder auch bei prämenopausalen Frauen unter einer endokrinen Therapie hat sich die Bisphosphonattherapie zur Behandlung des therapieassoziierten Knochendichteverlustes etabliert. Außerdem verdichtet sich die Beweislage für eine generelle Antitumor- Wirkung der Bisphosphonate bei Patientinnen mit einem hormonsensiblen Mammakarzinom, die aufgrund der endokrinen Therapie außerordentlich niedrige Östrogenspiegel bzw. ein Östrogenmangel milieu aufweisen. Literatur 65. Diel IJ et al.: Reduction in new metastases in breast cancer with adjuvant clodronate treatment. N Engl J Med 339 (1998) Powles TJ et al.: Randomized, placebocontrolled trial of clodronate in patients with primary operable breast cancer. 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Peyman Hadji Philipps-Universität Marburg Klinik für Gynäkologie, Gynäkologische Endokrinologie und Onkologie Baldingerstraße Marburg hadji@med.uni-marburg.de 140 FRAUENARZT 53 (2012) Nr. 2