Überarbeitung der Textes. 1 Ganz herzlichen Dank an Sabine Schütze und Rudi Merod für die gründliche Durchsicht und sprachliche

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1 Neuroleptikaminimal warumundwie 12/ VolkmarAderhold-InstitutfürSozialpsychiatrieanderUniGreifswald Gliederung 1.TheoretischeGrundlagen:DieDopamin-Hypotheseder Schizophrenie S.1 2.WirkungderNeuroleptikaamDopamin-Rezeptor S.4 2.1TherapeutischesFensterundDosis S CytochromP450Polymorphismus S.8 2.2Niedrigstdosierung S.8 3.WirksamkeitderNeuroleptikabei Schizophrenie -Spektrum-Störungen S.9 3.1UnterschiedezwischenNeuroleptikader1.und2.Generation S.13 4.Nebenwirkungen S VeränderungendesDopaminrezeptorsdurchNeuroleptika S Spätdyskinesien S VorgehenbeiSupersensitivitätspsychosen S ÜberdosierungundPolypharmazie S DosisreduktionundRückkehrzurMonotherapie S.19 5.WeitereNebenwirkungenundSchädigungendurchNeuroleptika S ReduktiongrauerundweißerSubstanzdesGehirnsdurchNeuroleptika S NeurokognitionundNeuroleptika S ÜbergewichtMetabolischesSyndromundDiabetes kardiovaskuläreerkrankungenplötzlicherherztod S VerkürzteLebenserwartungauchdurchNeuroleptika S.27 6.NeuroleptikainverschiedenenLebensalter S NeuroleptikabeiMenschenüber40 S NeuroleptikabeiKindernundJugendlichen S.28 7.Wastun? S AllgemeinesVorgehen S Kontrolluntersuchung S BegleiteteReduktionundAbsetzversuche S PrädiktorendesRecovery S FrüherkennungvonPsychosen S Langzeitverlaufüber20JahremitundohneNeuroleptika S StudienzumAbsetzenvonNeuroleptikanachder1.psychotischenEpisode S UmgangmiteinemAbsetzwunschvonPatienten S BehandlungakuterpsychotischerEpisodenmitBenzodiazepinen S PrädiktorenfürRückfälleunderfolgreichesAbsetzen S PraktischesVorgehenbeiReduktions-undAbsetzversuchen S InitialeAkutbehandlungohneNeuroleptika S DasheterogeneSpektrumderNeuroleptika-Anwendung S HauptfehlerüblicherpsychiatrischerBehandlungssyteme S.44 8.Psychotherapie S KognitiveTherapiebeiMenschenmit Schizophrenie -Diagnoseund anhaltendenpsychotischensymptomenunterneuroleptischerbehandlung S IntegrationvongeeignetentraumatherapeutischenAnsätzen S.45 1 Ganz herzlichen Dank an Sabine Schütze und Rudi Merod für die gründliche Durchsicht und sprachliche Überarbeitung der Textes

2 8.3Non-verbaleTherapienwieKunst-undMusiktherapie S MetakognitivesTraining S NeuroaktiveMusik S WeiterealternativeAnsätze S Rahmenbedingungen S EinRechtsanspruchaufeinenichtschädigendemedizinischeBehandlung? S Fazit S Anhang S Literatur S.52 Vorbemerkung DervonmirverfassteBeitragsollzueinerintensivenBeschäftigungmitdemEinsatzvonNeuroleptikain derbehandlungvonmenschenmiteinerpsychotischenstörunganregen.eshandeltsichinsgesamtum einekritischeauseinandersetzungmitdemheutigeneinsatzdiesermedikamentengruppedessensinnhaftigkeitaberauchderdamitverbundenenproblematiken.diesesichtweisewirdeingebetetineinen ForschungskontextdamitdeutlichwirddassessichnichtumeineideologischeDiskussionhandelt sonderndasesdarumgehtwissenschaftlichfundierteentscheidungenimsinnederpatientenzutreffen.derwichtigsteteildiesesbeitragesbeschäftigtsichdeshalbmitderfrage Wasistzutun?.Im SinnederPatientengehtesdarumdieEinsatzmöglichkeitenzueruierendiefürdieMenschenmiteiner PsychosemöglichstvieleerwünschtebeigleichzeitigmöglichstwenigunerwünschtenWirkungenhervorbringen.DiesgiltauchfürdieFragewieNeuroelptikamöglichsteffizientundsinnvollmitandren Vorgehensweisenkombiniertwerdenkönnen. ZielderBehandlungmussesimmerseindasWohlderBetroffenenimAugezuhaben. DaichnichtdavonausgehenkanndassdieLeserschaftdiesesBeitragesausschließlichaus Fachleuten bzw. Methodikern bestehthabeichsicherheitshalbervielebegriffeimtextdefiniert.ausgründen derbesserenlesbarkeithabeichdaraufverzichtetdiesedefinitionenals Fußnoten anzufügen.ich hoffedie Fachleute und Methodiker sehenmirdasnachundlassensichdenspassamlesendieses BeitragsdurchdieseDefinitionennichtverderben. 1.TheoretischeGrundlagen Seit mehr als 50 Jahren existiert die Dopamin-Hypothese zur Schizophrenie und im Laufe ihrer Existenz wurde sie mehrfach verändert und differenziert Howes u. Kapur 2009). So besagt der heutige ForschungsstanddassaufneurobiologischerEbenepsychotischesErlebenimRahmenakuterPsychosen sogenannterschizophrenerundschizoaffektiverstörung)undz.t.auchbeipsychosenahenzuständen miteinererhöhtenpräsynaptischendopamin-produktionundausschüttungimventralenstreifenkern Corpus striatum) einer Hirnregion unterhalb des Großhirns einhergeht Fusar-Poli et al. 2013a u. 2013b). JedeAktivitätdesGehirnsberuhtaufReizendiesichinjeweilsbestimmtenBereichenüber Schaltstellen Synapsen) mittels Überträgerstoffen Neurotransmitter z. B. Dopamin) ausbreiten. Die SeitedesankommendenReizesbezeichnetmanals präsynaptisch ).DenweiterleitendenTeilderSynapsebezeichnetmanals postsynaptischenrezeptor. AndieserStelleeineKlarstellung:IchbenutzedietraditionelleBezeichnung"Schizophrenie"umwissenschaftlicheStudienzitierenzukönnen.SchizophrenieisteinKonstruktmitsehrunterschiedlichenFormenAusprägungenundVerläufen.DasStellenderDiagnoseistnurmäßigzuverlässigReliabilität)d.h. esentstehenoftfehldiagnosenunddiedefinitionendieseskonstruktswurdenindenzurückliegenden 100JahrenvielfachgeändertgeradejetztwiederdurchdasDSMV.DieÜberschneidungderjeweiligen historischendefinitionenbeträgtwenigerals30%.mehrdennjewirddie Schizophrenie heuteausder Sicht der Grundlagenwissenschaft in Frage gestellt entweder um die Heterogenität der darunter zusammengefassten Subsyndrome oder um die Dimensionalität psychotischen Erlebens mit unscharfen

3 ÜbergängenbisindieAllgemeinbevölkerungzubetonen.IchsetzedaherdenTerminusimmerinAnführungszeichenumdamitandenKonstruktcharakterzuerinnern. DochzurückzurDopaminhypothese.DerNachweisdererhöhtenpräsynaptischenDopamin-Produktion undausschüttungimventralenstreifenkerngelangerstmals1996mithilfederspectdurchlaruelleet al.fürpsychotischemanienundpsychotischedepressionenwurdediesernachweisbisherabernicht erbracht. Diese nachgewiesene Veränderung wird als körperliche Grundlage für die veränderten UmweltwahrnehmungendieReizüberflutungderSinnesorganedieSuchenachBedeutungenfürdasUngewohnte mit nachfolgendem Wahnerleben und Halluzinationen auf dem Hintergrund früherer Lebenserfahrungen und Überzeugungen aufgefasst Heinz et al. 2010; Winton-Brown et al. 2014). Bei untypischenformender Schizophrenie ohnepsychotischephänomenefindetsichkeineüberaktivität indiesenregionen. DiefolgendeAbbildungverdeutlichtdieSignalübertragunganSynapsen. Abb.1:SignalübertragunganSynapsen WirkortderNeurotransmitter IndenpräsynaptischenAnteilendieserSynapsenwirdbeipsychotischemErlebenderNeurotransmitter DopaminimDurchschnittum14%mehrproduziertFusar-Polietal.2013a)undindensynaptischen Spaltvermehrtausgeschüttet.DiesesDopamindocktandafürspezifischeRezeptorendespostsynaptischenAnteilsderSynapseanundleitetsodieErregunganweitereNervenzellenweiter.EineSynapse kannunterschiedlicheneurotransmitterproduzierenunddieseanjeweilsspezifischenrezeptorenempfangen.beipsychosenfindetdiesedopaminergehyperaktivitätineinemteildersog.basalganglienstatt ventralescorpusstriatum)diegrundsätzlichfürkomplexeintegrationsprozessewieneugierdebedeutungvonneuemmotivationaufmerksamkeitaktivierungvonhandlungenbelohnungreaktionauf aversivereizeemotionenundbedeutungsfindungbzw.abweichendebedeutungszuschreibung aberrant salience ) zuständig sind. Gleichzeitig ist jede Hirnregion jedoch über viele Bahnen und weitere Neurotransmitter in hemmender oder erregender Weise mit anderen Hirnregionen verbunden Netzwerke)undwirddarüberreguliert.InsbesonderedempräfrontalenKortexmiteinerdopaminergenUnteraktivitätbeiPsychosenundkomplexenverändertenRegulationsprozessendesGlutamatsystemsLaruelle2014)wirdbeidenPsychoseneineherausragendeBedeutungzuerkannt. Aufgrunddieser komplexenvernetzungwird die erhöhte subcortikale striatale dopaminerge Aktivität auch nicht als Ursache von Psychosen aufgefasst sondern als ihr Korrelat und als gemeinsame pathophysiologischeendstreckehowesu.kapur2009)nachdemzuvorvielfältigegenetischebiologische undsozialed.h.zumeistemotionale)faktoreneingewirkthaben. ImEinzelfallsindesjeweilsunterschiedlicheFaktorendiekumulativundinteraktivz.B.durchepigenetischbedingteGenexpression)aufdenBetroffenenseinePsycheseinenKörperz.B.überdieHypophy-

4 sen-hypothalamus-achse)undseingehirnals sozialesorgan z.b.aufdenpräfrontalerkortexsuperiorer temporaler Kortex anterior cingulärer Kortex Insula das mesolimbische Dopaminsystem die AmygdalaunddenHippocampus)Meyer-Lindenbergu.Tost2012)Einflussnehmen.Wichtigistdabei zusätzlich dass kompensatorische schützende Erfahrungen Bindungserfahrungen klassische soziale Netzwerkeu.a.)nichtausreichendzurVerfügungstehen.BishererforschteRisikofaktorensindvielfältig sodassnureinigebeispielebenanntwerdenkönnenaderhold&borst2009): biologischeundpsychischeschwangerschaftskomplikationen Geburtskomplikationen früheverlusterfahrungen früheinstabileumwelten elterlichekonflikte sexuellephysischeundemotionaletraumatisierungen Vernachlässigung AufwachseninStädten sozialefragmentierung sozialenotlagen sozialeablehnungundniederlagen Bullying Diskriminierung Migration Cannabis Solange psychotische Symptome vorhanden sind besteht eine erhöhte präsynaptische Dopamin- Ausschüttung. Sie klingt bei einem episodischen Verlauf der psychotischen Störung wieder ab sog. "phasischesensibilisierung")wasmiteinerrückbildungdesakutpsychotischenzustandseinhergeht. DergenaueMechanismusderzueinerBeendigungdieserverstärktenAusschüttungvonDopaminund damitzur spontanen RückbildungpsychotischerSymptomeführtnatürlicheRemissionbzw.SelbstlimitierungvonpsychotischenEpisoden)istebensounbekanntwiederzuihrerEntstehung.EsgibtvermutlichauchMenschenmitpsychotischenSymptomendiekeineoderkaumVeränderungendesDopamin-Systemsaufweisen. 2.WirkungderNeuroleptikaamDopaminBRezeptor IchverwendemitAbsichtdiesenaltenTerminusNeuroleptikaweilderneuereBegriff Antipsychotika inunangemessenerweiseundinanalogiezudenantibiotikaevoziertdiezugrundeliegendestörung behebenzukönnen.aberneuroleptikawirkennunbedauerlicherweisenichtdirektaufdiebeschriebenenveränderungendesgehirnsimpsychotischenerlebenein.diesistdertatsachegeschuldetdass sienichtinderlagesinddieerhöhtedopamin-ausschüttungund-produktionzunormalisieren.folglich könnensienichtimwirklichensinnekurativwirken.hingegenistnachdemstanddesheutigenwissens dasgemeinsamewirkprinzipallerneuroleptikaoderantipsychotikadieblockierende=antagonisierende)wirkungaufdenpostsynaptischenanteildesspeziellendopamin-rezeptortypsd2.diesernurindirektewirkmechanismusistdieursachefürfuntionelleundstrukturellehirnveränderungendieinkap.4 und5weiterausgeführtwerden.neuroleptikakönneneinekürzere hitandrun )z.b.beiclozapinund Quetiapin)oderumStundenlängereBindungz.B.beiHaloperidolRisperidon)andenpostsynaptischen D2-Rezeptoreneingehen.LangevertreteneHypothesenüberdiebesonderenVorteilederNeuroleptika der 2. Generation durch weitere serotonerge Effekte gelten heute als entkräftet weil Amisulprid als selektiverd2-antagonistohneweitereserotonergeneffektekeinegeringeresondernmitausnahmevon Clozapin geringfügig bessere Wirksamkeit als andere Neuroleptika mit solchen Effekten hat z.b. in Leuchtetal.2002u.2013).DieD2-BlockadewirdsomitalsnotwendigerundhinreichenderWirkmechanismusderantipsychotischenWirkungvonNeuroleptikaaufgefasstGuillinetal.2007). 2.1TherapeutischeFensterundDosis DurchneuerebildgebendeUntersuchungsmethodenkonnteermitteltwerdendasseinetherapeutisch sinnvolle Blockade der D2/3-Rezeptoren durch Neuroleptika in einem sogenannten "therapeutischen

5 Fenster"von50-70%dieserRezeptorenerfolgensollte.DiesesFensteristjedochbeideneinzelnenSubstanzenunterschiedlich.FürAmisulpridClozapinundQuetiapinliegtderfürdieWirkungerforderliche AnteilblockierterRezeptorenbei50-60%Abi-Darghametal.2005)fürHaloperidolbei65%.Wichtig ist:eineblockadeoberhalbderjeweiligenobergrenzebewirktkeinezusätzlichesymptomreduktiondie Nebenwirkungen nehmenjedochzu.manchenebenwirkungentretenerstjenseitsdieserobergrenze dererforderlichenstriatalend2-blockadeauf:! Prolaktinerhöhungenoberhalbvon72%Kapuretal.2000)! extrapyramidal-motorischestörungenundakathisieab78%kapuretal.2000)! klinischbedeutsamedysphorischefreudlosebedrückte)reaktionenüber70%mizrahietal. 2007)! kognitivbeeinträchtigendereaktionenüber70%mizrahietal.2007)! VerstärkungdepressiverundnegativerSymptomesog.pharmakogeneNegativ-Symtomebzw. einneuroleptika-induziertes-defizit-syndromnids)dehaanetal.2000). DiesgiltgleichermaßenfürTypikawiefürAtypikadeHaanetal.2003). SiekönntenalsodurcheinhaltendestherapeutischenFenstersfastvollständigvermiedenwerdenbzw. wennsieauftretenliegtbereitseineüberdosierungvor. Insbesondere Menschen mit nur gering erhöhter Dopamin-Ausschüttung haben ein besonders hohes RisikofürdieseaffektivenNebenwirkungenVorugantietal.2001). OhneeinendefiniertenSchwellenwertsindjedochauchdiefolgendenweiterenNebenwirkungendosisabhängig:! plötzlicherherztodrayetal.2001u.2009)! HerzinfarktLinetal.2014)! metabolischenebenwirkungencitromeetal.2004;correlletal.2007)! kardiovaskuläreundcerebrovaskuläremortalitätosbornetal2007)! sexuellenebenwirkungenbesnardetal2014). Die Akutdosis um dieses therapeutischen Fenster eines Patienten zu erreichen ist individuell unterschiedlichabergenerellniedrig.bereits1991wurdeeinedosisfindungsstudieveröffentlichtdieaufdie klinischepraxiseinersog.neuroletischenschwellezurückgriffmcevoyetal1991).indeutschlandwurdediesvonhaasebereitsvor50jahrenklinischerprobtjedochbisdahinnurinzweikleinenstudien unzureichenderforscht.sovielzuminteressederwissenschaftlichenpsychiatrieandieserfragestellung obwohloffensichtlichdiegroßemehrheitderbehandeltenpatientenunterdenpraktiziertendosierungensichtbarlitt.diestudievonmcevoyermitteltedassderoptimaledosisbereichfürdiemeistenvorbehandeltenpatientenzwischen43±24mgd.h.zwischen19bis65mghaloperidol-äquivalenten protagliegtwobeibei46%der106studienpatientendieoptimaledosisbei2mgundniedrigerlag.für Erstbehandeltelagsiebei21±11mgd.h.zwischen1bis32mgMcEvoyetal.1991)unddamitum diehälfteniedriger.diedarinzumausdruckkommendendosiserhöhungenimbehandlungsverlaufsind diefolgevonrezeptorveränderungendurchneuroleptikadieinkap.4nochbeschriebenwerden. DiefolgendeTabelle1dientderMöglichkeitHaloperidolinandereNeuroleptikaumzurechenundumgekehrt insbesondere dann wenn Haloperidol-Äquivalente als einzige Referenzsubstanz angegeben werden. GENERIKUM PRODUKT 1mgHALOPERIDOL entspricht NL2.GENERATION Aripiprazol Abilify 3.4mg Clozapin Leponex 57.8mg Olanzapin Zyprexa 2.5mg Quetiapin Seroquel 76.0mg Risperidon Risperdal 0.7mg Ziprasidon Zeldox 26.5mg

6 NL1.GENERATION Chlorpromazin Megaphen 54.0mg Fluphenazin Dapotum Lyogen 1.0mg Haloperidol Haldol 1.0mg Perphenazin Decentan 3.7mg Thioridazin Melleril 47.0mg Trifluoperazin Jatroneural 2.7mg DEPOTPRÄPARATE Fluphenazin-decanoat DapotumD 1.25mg/2-3Wochen Haloperidol-decanoate HaldolJanssenDecanoat= 18.9mg/4Wochen Risperidon-Poly-DL-lactid-glycolid RisperdalConsta 10mg/2Wochen Tab.1:Haloperidol-Äquivalenztabelleaus:Andreasenetal2010) Obwohl die oben angeführte Studie von einer sehr anerkannten Wissenschaftlergruppe durchgeführt undihredosisbereichesehroftzitiertwurdenistdieklinischepraxisdavonfastunberührtgeblieben- mitfatalenfolgenfürdiebetroffenen.damitnichtgenug.indennachfolgenden15jahrenwurdenin den Vergleichsstudien zwischen sog. typischen und atypischen Neuroleptika für Typika meist wurde mit Haloperidol behandelt der Substanz mit den meisten Nebenwirkungen) Dosierungen gewähltdiein80%derstudienüber10mgundin20%derstudienbei20mgundhöherlagenumfürdie Atypika möglichstgünstigeergebnissezuerzielenhugenholtzetal.2006).andiesenzumindestirreführendenstudienhabensichvieleanerkanntewissenschaftlerbeteiligtunddaranauchverdient. AucheinespätereÜbersichtsarbeitzurAuswertungallervorhandenenplacebo-kontrolliertenStudienzu Dosis-Wirkungs-Beziehungen von Neuroleptika der 2. Generation Davis & Chen 2004) ermittelte für Menschen mit schizophrenen Psychosen die bereits mehrfach oder länger vorbehandelt waren in Hinblick auf die meisten Sustanzen erstaunlich niedrige effektive Dosis-Obergrenzen. Oberhalb dieser DosierungennaheamWirkmaximumwurdensogutwiekeineweiterendieSymptomereduzierenden Wirkungenbeobachtet.Da ein sigmoidaler Dosis-Wirkungs-Verlauf besteht liegt die optimale Dosis einesneuroleptikumsamoberenendeeinerzunächstaufsteigendenundsichdannraschabflachenden KurveED 95 =EffektiveDosisnaheamMaximum=95%). Abb.2:Dosis-Wirkungs-VerlaufvonNeuroleptikaaus:Davis&Cheng2004S.193) DieseDosisgenügtfürdieüberhaupterreichbareklinischeRückbildungderSymptomatikRemission) undeineweiteredosiserhöhunghatnurnochminimaleklinischunbedeutendesymptomatischeeffekte jedoch zunehmende Nebenwirkungen zur Folge. Weil sich die Rückbildung von Symptomen unter

7 einergewähltendosisüber4wochenundauchlängerhinziehenkannunddieremissioninvielenfällenzugleichunvollständigbleibtwirdimklinischenalltagdiedosismeistzufrüherhöhtundauchdann noch weiter gesteigert wenn keine weitere Symptomrückbildung mehr zu erzielen ist. Diese häufige Dosierungspraxiswird overshooting genannt. AndieserStelle möchte ich die Ergebnisse für die durchschnittlichangemessenedosishöhe einzelner Neuroleptika für mehrfach Erkrankte und vorbehandelte Patienten mit der Diagnose Schizophrenie auflisten: FürHaloperidolliegtdieED 95 fürdiemeistenpatientenbei3.3-4mgundnurbeieinerkleinen MinderheitvonPatientenbei10mg/Tag.DaherwirdfürHaloperidolindernachfolgendenTabelleeinbreiterDosisbereichvon3.5-10mgangeben.DieAutorenschreibendazudassHaloperidol-Dosierungen über 3.3 mg/tag in allen Studien und unter unterschiedlichen UntersuchungsmethodengleicheEffektezeigten.DarüberhinausgehendeDosierungensindalsogemäß Studienlagemit42Studienund1821PatientennichtwirksamerDavis&Chen2004).Dasgilt insbesondereauchfürdiepatientengruppemitgeringersymptomreduktionunterdosierungen biszu10mg/tagsog.behandlungsresistenz.einedosiserhöhungdarüberhinausführteebenfallsnichtzubessererremission.dieunterschiedlichenstudiensinddiesbezüglich sehrhomogen.diestudienlagesprichtdahernichtfürdieexistenzeinerrelevantenpatientengruppedie vonhöherendosierungeneinenvorteilhätte.einzelfällemögenexistieren. FürAripiprazolistdieDosisvon2mg/Tagfastsowirksamwie10-30mg/Tag. FürAmisulpridwareineTagesdosisvon100mgnurgeringfügigwenigerwirksamalshöhereDosierungensodasssicheineED 95 von200mgergibt. FürOlanzapinliegtdieED 95 vermutlichbei18-20mgtäglich. UnterQuetiapinfandensichunter150mgdiegrößtenEffektediedenEffektenunter360mg sehrnahekamen.unterhöherendosierungenwardiesubstanzetwaswenigereffektivinsbesondereunter750mg/tag. FürClozapinfindensichbeipartiellenbzw.Non-RespondernbessereEffektebeihöherenPlasmaspiegeln.DaherliegendieDosierungenhäufigüber400mg/Tag.DieindividuelleDosiskann jedoch deutlich tiefer liegen. Deshalb ist auch hier eine langsame Dosiserhöhung bedeutsam. WennsichunterüblichenDosierungenkeineResponseeinstelltgelingteineDosisfindungam bestendurchblutspiegelkontrollenmindestens ng/ml)Citromeetal2002). Tabelle 2 zeigt die von Davis & Cheng 2004 ermittelten ED 95 Wertefürverschiedene Neuroleptika in GegenüberstellungzudenLeitlinienSchizophreniederDGPPNvon2005. Substanz DPPPNLL2005 Zieldosis/Tag Davisetal2004 EffektiveDosis95%/Tag Amisulprid mg 200mg 100mggeringfügigwenigerwirksamalshöhereDosen Aripiprazol 15 30mg 10mg 2mgfastsowirksam Clozapine mg >400mg Olanzapin 5 20mg >16mgauch>20mg) Quetiapine mg mg d.h.eineteilgruppederpatientenkannbereitsmit150mg daswirkmaximumerreichen! Risperidon 3 6B10)mg 4mg RisperidonDepot k.a. 25mg/14Tage Ziprasindon 80B mg

8 FürjedeneinzelnenPatientenistzuroptimalenDosisfindungeineAnnäherungdurchlangsameAufdosierungnichtzuumgehendenndieindividuellausreichendeDosiskannauchunterhalbdiesesWertes aberauchdarüberliegen.zudenniedrigstendosierungenführendabeidosissteigerungeninmehrwöchigenabständenweilz.b.knapp80%dervollständigenwirkeffekteerstmiteineverzögerungvon4 Wochen auftreten. Führt eine Dosissteigerung nicht zu mehr Symptomrückbildung innerhalb von 4-6 Wochen sollte sie rückgängig gemacht werden auch wenn noch Symptome bestehen. Da bis heute keinerandomisiertendosisfindungsstudienfürdosierungenunter3mghaloperidol-äquivalenten/tag existieren!)undnurdieseinderübersichtsarbeitvondavisetal.2004)ausgewertetwurdenistanzunehmendassdieindividuellausreichendendosierungenweithäufigerunterderunterendosisgrenze dered 95 alsüberderoberengrenzeliegen.dieautorenempfehleneinenfürjedenpatientenindividuellendosisfindungsprozessdurchversuchundirrtumundkritisierenleitlinienmitdefiniertendosierungen.dieautorenschlussfolgerndassleitlinienauchfalschedosierungsempfehlungenenthaltenund imklinischenalltagdaheroftzuhohedosierungeneingesetztwerden. Auch in den Metaanalysen der sog. evidenzbasierten Medizin wie z.b. der Cochrane-Collaboration werden ebenfalls nur randomisierte Studien ausgewertet da diese Studien als besonders hochwertig gelten. Komplexe in der tatsächlichen Versorgung entstehende Fragestellungen lassen sich jedoch so nichtuntersuchen.darauskannderschlussgezogenwerdendassauchhierdieunterendosisgrenzen regelhaftzuhochliegen.ineinercochrane-metaanalysevonwairachetal.2002)zuhaloperidolinder Akutbehandlung wurde z.b. der empfohlene Dosisbereich zur Behandlung einer sog. unkomplizierten Schizophrenie mit3bis7.5mgtäglichhaloperidolangegeben.dieoberedosisgrenzewurdejedoch willkürlichundohnebegründungfestgelegt CytochromP450Polymorphismus ZusätzlichsindauchdieindividuellenUnterschiedebeimAbbauderNeuroleptikazuberücksichtigen.So sind 20% der kaukasischen Bevölkerung langsame oder sehr langsame Metabolisierer infolge einer spezifischen Ausprägung Polymorphismus) des Leberenzyms CYP450-2D6.Solche poormetabolizer brauchen deutlich weniger als z.b. 4 bzw. 2 mg Haloperidol oder anderer lebergängige Neuroleptika. UmgekehrtkannultraschnelleMetabolisierungbei2-3%derkaukasischenBevölkerungeineUrsachefür scheinbaretherapieresistenzsein.diesemenschenbenötigendeutlichhöheredosierungenschwabet al. 2002). Dies gilt auch für diverse andere Medikamentengruppen. Eine CYP450-2D6-Testung ist sinnvoll für Haloperidol Perphenazin Zuclopenthixol Thioridazin Risperidon Iloperidon Aripiprazol. Bei Nachweis des Polymorphismus für poor metabolizer werdendosisminderungenummeist50% oderderwechselaufeineanderesubstanzdringendempfohlenumz.t.schwerenebenwirkungenzu vermeidenravynetal.2013;swenetal.2011). 2.2Niedrigstdosierung UmdiegeringstmöglicheDosiszuerreichenmussmanvonderunterenDosisgrenzelangsaminmehrwöchigenIntervallenundnurwennsichunterdergegebenenDosierungkeineSymptomabschwächung einstelltaufdosieren.diefürdiejeweiligepersongeltendezieldosiskannnichtvorausgesagtwerden. DieinterindividuellenUnterschiedesindgroß300%undmehrdeHaanetal.2003;Davisetal.2004). DiezuerwartendenWirkeffektesindnebenderDosisinsbesondereabhängigvonderZeit.UnterNeuroleptika vergehen bis zum Eintreten einer weitgehenden Remission oft Wochen Emsely et al. 2006).InEinzelfällen15%)tretensiesogarerstnach6bis12MonateneinRobinsonetal.2005).Oft trittsogarnureineteilremissionein.auchderendpunktdieserteilremissionistunbestimmtundbei deneinzelnenpatientensehrunterschiedlich.häufigjedochwirddiedosisvorzeitigerhöhtodersogar einekombinationstherapiebegonnensodasseszuüberdosierungen overshooting )mitmeistvermehrtennebenwirkungenkommt. DieniedrigsteundgleichzeitiggutwirksameDosisbeiErsterkranktenmit Schizophrenie schizophreniformer oder schizoaffektiver Psychose ermittelte man in einer klinischen Studie an 35 Patienten mit einertäglichenanfangsdosisvon1mghaloperidoloosthuizenetal.2001).diesewurdeüber4wochenaufrechterhaltenundbeieinempatientenwegennebenwirkungensogarauf0.5mggesenkt).nur

9 beiunzureichenderwirkungwurdedannauf2mgerhöht.hattesichin3weiterenwochendiepositiv- Symptomatik nach dem klinischen Eindruck noch unzureichend zurückgebildet erfolgte danach eine wöchentlicheerhöhungum1mg/tag.beidiesemvorgehenkonnten55%derpatientenmit1mgtäglich behandeltwerdenundnurbei20%musstediedosisauf3oder4mgerhöhtwerden.einehöhere Dosiswurdenichtmehrgegeben.DieSymptomremissionwarinsgesamtausgesprochengut.Gemäßder ResponsekriterienvonLiebermanetal.2000)lagderProzentsatzderRespondernach3Monatenbei 657%dermittlerePositiveandNegativeSyndromeScalePANSS)-Positiv-Punktwertfielvon25auf10 Punkte Skalierung 7-42).Behandlungsabbrüche waren mit 85 % gering 3 von 35 Patienten). Weil diesestudienichtrandomisiertdurchgeführtwurdewerdenihreergebnisseallerdingsnichtinleitlininenaufgenommen. Eine möglichst niedrige Dosis vermeidet oder vermindert das Auftreten vieler Nebenwirkungen und erlaubtofteinesehrniedrigeprophylaktischedosis.umgekehrtistdiesog.initialedysphorischereaktion unter überhöhten Dosierungen einer der besten Prädiktoren für eine spätere medikamentöse Non-Compliance vanputtenetal hogganetal.1983).ingewisserweisekanndaherein WiderspruchzwischenschnellerSymptomremissionundlangfristigerEinnahmebereitschaftentstehen. KeinneurobiologischerBefundstütztdieherrschendePraxiseinerforciertenneuroleptischenSymptom- suppressiondurchhöheredosierungenzumaldielängerfristigeeinnahmebereitschaftoftvonvielgrößererbedeutungseinkann. Die Dosishöhe der erforderlichen neuroleptischen Medikation ist auch abhängig von der Qualität der psychosozialen psychotherapeutischenbehandlungz.b.durchdiesog. BedürfnisangepassteBehandlung )unddestherapeutischenmilieusderakutbehandlungz.b.ineinersoteria-einrichtungodereiner Akutstation mit Soteria-Elementen). Soteria besteht in einer milieutherapeutischen Behandlung von akutpsychotischenmenscheninkleineneinrichtungen7-8bewohner)durchintensivebegleitungdurch die Psychose being with ) und die therapeutische Gemeinschaft. So konnte Luc Ciompi in der VergleichsstudiefürdieSoteriainBernzeigendassineinemreizgeschütztenpsychosebegleitendenMilieu mit 8 Patienten die Neuroleptikadosierungen auf 1/3 der sonst üblichen Dosis herabgesenkt werden konntenciompietal.1993). Neuroleptikabewirken sofernsieüberhauptwirksamsind lediglicheinedistanzierungundentaktualisierungvomwahnerlebenjedochi.d.r.keinekorrekturderwahninhaltekapuretal.2006).das zeigtsichu.a.darandassbeirezidivenoftdiegleichenwahninhaltewiedererlebtwerden.meisterst durcheineauseinandersetzungimrahmeneinerpsychotherapeutischenbeziehungundneuelernerfahrungenkannesbetroffenengelingeneineechtekorrekturdeswahnszuvollziehenunddiewahnerfahrungineinensinnzusammenhangunddiebiographiezuintegrieren.psychotischeserlebendrücktoft inverschlüsselterformeineerfahrungausdiebisherungesagtgebliebenistvorallemgegenüberder FamilieundwichtigenBezugspersonen.DesÖfterenliegenihmtraumatisierendeErfahrungenzuGrunde.DieTraumatisierungsratebeiMenschenmit Schizophrenie -DiagnosebeträgtgemäßeinerkonservativenStudienauswertung50%Morgan&Fisher2007).AusdieserPerspektivesindPsychosenauch alsnochunzureichendelösungsversuchezuverstehen.siealleinalskrankheitssymptomeaufzufassen dielediglicheinersuppressionbedürfenisteineirreführendevereinfachung.neuroleptikakönnenpsychosoziale und psychotherapeutische Hilfen nicht ersetzen sondern allenfalls unterstützen falls sie überhauptbenötigtwerden. 3.WirksamkeitderNeuroleptikabei Schizophrenie BSpektrumstörungen Levineetal.2010)habendieDateneinerrandomisiertenStudievon491Erstbehandlungeneventuelle Vorbehandlungnichtlängerals3Monate)vonMenschenmiteiner Schizophrenie schizophreniformenoderschizoaffektivenstörungausgewertetundfolgende5trajektoriend.h.verlaufskurven)der Neuroleptikawirkungindenersten6BehandlungsmonatennacheinerBehandlungmitRisperdaloder Haloperidolermittelt. Zur Einschätzung der Schwere der Symptomatik und ihrer Verringerung wurde in diesen Studien der ErhebungsbogenPANSSverwendet.

10 TRAJEKTOR ANTEILAN BEWERTUNG PANSS"IN% ABBRUCH GESAMTGRUPPE NACH6MONATEN 1 149% mildesymptomezu um59% 297% Beginn 2 223% mildesymptomezu um29% 468% Beginn 3 313% geringsteverbesserung um19% 658% 4 171% ErheblicheSymptome um76% 376% zubeginn stärksteverbesserung 5 145% ErheblichSymptome zubeginn geringeverbesserung um20% 653% Tab.3:TrajektorienderNeuroleptikawirkungbeiErstbehandlungenaus:Levineetal2010) InAbbildung3wirddieVerlaufskurvederfünfTrajektoriennocheinmalimVergleichgraphischdargestellt. Abb.3:VerlaufderTrajektorienbeiErstbehandlungenüber6Monateaus:Levine2010S.62) Bei68%derUntersuchtenTrajektor23u.5)liegtdieAbnahmederPANSSunter30%auchwenndie SymptomatikzuBeginnnurgeringausgeprägtwar.DieAbbruchquotensindindiesendreiGruppenist sehrhoch.nurbei32%trajektor1u.4)zeigtsichnach6monateneinereduktionderpanssum59 und76%.auchindiesenbeidengruppenliegendieabbruchquotenbei30%und37%.zurbeurteilung der längerfristigen Wirksamkeit der Neuroleptika ist der Tatbestand bedeutsam dass bei der ErstbehandlungnochkeineGruppemiteinerSymptomverschlechterunguntereinemNeuroleptikumexistiert. Für vorbehandelte Patienten mit mehrfachen Episoden stellt sich die Wirksamkeit der Neuroleptika insgesamt schon deutlich begrenzter dar. In einer in Kooperation mit der Firma Lilly durchgeführten placebokontrollierten Studie über 6 Wochen an bereits vorbehandelten Patienten Zeitraum wurde nichtermittelt)beider-wieauchsonstüblich-dieplacebogruppeauspatientenrekrutiertwurdebei denendieneuroleptikazubeginninnerhalbvon4-7tagenabgesetztwurdenzeigtensichfolgende ErgebnisseMarquesetal2010):

11 TRAJEKTOR ANTEILANGESAMTGRUPPE BEWERTUNG PANSS"IN% NACH6WOCHEN 1 10% DramaticResponders um74% 2 22% Responders um50% Placebo 3 48% PartialResponders um20% Placebo 4 20% Non-Responders keinereduktion Tab.4:TrajektorienderNeuroleptikawirkungenbeivorbehandeltenPatientenaus:Marquesetal.2010) Nurdie1.kleineGruppevon10%entwickelteeineschnelleundausgeprägteReaktionaufdieEinnahme vonneuroleptika.eine2.gruppevon22%zeigteneinedeutlichesymptom-reduktionum50%eine3. Gruppevon48%zeigennureinegeringeklinischkaumwahr-nehmbareSymptomreduktionum20% und20%derpatientenzeigenkeineveränderungsog.non-responder).diesymptomverminderungin der2.und3.gruppealsofast70%deruntersuchtenpatienten)unterschiedsichnichtdeutlich robustly )vonderplacebo-gruppe. AuchzurLangzeitbehandlungmitden secondgenerationantipsychotics SGA)OlanzapinRisperidon QuetiapinZiprasidonunddem firstgenerationantipsychotic FGA)PerphenazinkommteineAnalyse derdatendercatie-studiezueinemernüchterndenergebnislevineetal2012).eshandeltesichdabei umeinestudiebeidernachvorbehandlungrandomisiertvoneinemneuroleptikumaufeinanderes umgesetztwurdedemnachnichtumeinestudiezurakutbehandlung.einanstiegdespanssé)kennzeichnetdabeieineverschlechterung.dienachfolgendeabb8.zeigtnurdiewertederpatientengruppendiediestudievollständigdurchlaufenhaben.dieswaren315%allerstudienteilnehmer. Hierwurdenüber18Monate4Trajektorienunterschieden. TRAJEKTOR ANTEILAN GESAMTGRUPPE BEWERTUNG PANSS"ODER#IN% NACH18MONATEN 1 315% Responder " um28% 2 84% initialeresponse "#um20% dannverschlechterung 3 364% konstanteleichte #um5-10% Verschlechterung konstanteerhebliche Verschlechterung #um30% Tab.5:TrajektorienderNeuroleptikawirkungbeiLangzeitbehandlungenLevineetal2012) Abbildung4stelltedievierTrajektorienausTabelle4graphischdar.EinAnstiegeinerKurveinAbb.4 bedeuteteinesymptomatischeverschlechterung deteriorators ). Abb.4:VerlaufderTrajektorienbeiLangzeitbehandlungenohneAbbruchCATIE-Studie) aus:levineetal2012s.143)

12 InnerhalbderTrajektorgruppe Responder wurdenimverlaufder18monatefürdieeinzelnenneuroleptikafolgendewerteermittelt: PatientenunterOlanzapinzeigtenzunächsteineVerbesserungderPANSSum325%diejedoch imzeitverlaufwiederauf5%abnahm; diejenigenunterperphenazineinereduktionum217%jedochebenfallsauf2%zurückging; unterrisperidonquetiapinundziprasidonlagendiemaximalenverbesserungenimmerunter 15%inderPANSS. Die einzige auch nur vorübergehende Verbesserung von klinischer Relevanz war also Olanzapin und geringfügigperphenazingeschuldet. EswirdindieserStudievorallemsichtbardasesinderLangzeitbehandlungmitNeuroleptikabeieiner großengruppevonpatientenzueinerkontinuierlichzunehmendenverschlechterungdersymptomatik unterneuroleptischerbehandlungkommt.bei60%derpatientendercatie-studieentwickeltesiesich vonbeginnanbei40%derpatientenerstnacheinerinitialenverbesserungindenersten6monaten d.h.imverlaufbeiallenstudienpatienten. WiesichbereitsinderStudievonLevineetal2010anErstkrankteneinedeutlichgeringereResponder- undresponseratebeidenstudienabrechernzeigtesofindetsichauchindieserstudiebeidenstudienabbrechern 685% aller Studienteilnehmer) eine noch deutlich ausgeprägtere SymptomverschlechterungunterderNeuroleptikabehandlung.DieAbbruchquotealleinstelltbereitseinausgesprochennegatives Studienergebnis dar. Das eigenwillige Abbrechen bzw. die Nicht-Adhärenz mit der Medikation mussdaherneubewertetwerden.sieistnichtdieursachesondernweitgehenddiefolgedesnegativen LangzeitverlaufsunterNeuroleptika.ErstdieTatsachedasssieabruptundohneandereprofessionelle therapeutischehilfeerfolgtlässtsieoftmalsscheitern.indieauswertungsindalleermitteltenpanss- WerteeingegangensolangediePatientennochinderStudiewaren. Abb.5:VerlaufderTrajektorienbeiLangzeitbehandlungenCATIE-Studie)- Studienabbrecheraus:Levineetal2012S.143) DaherzeigtensichineinerÜbersichtsarbeitvon120Neuroleptika-Studien9500Patienten)mitbereits vorbehandeltenpatientenimvergleichzuplaceboinsgesamtnur wenigeralsminimaleeffekte aufdie psychotischesymptomatikleppingetal2011).wurdediebriefpsychiatricratingscalebprs)als ErhebungsinstrumentbenutztzeigtesichunterdenmeistenNeuroleptikadererstenundzweiten GenerationnureineminimaleklinischeVerbesserungbeiAuswertungmittelsPANSSdem psychosespezifischerenerhebungsinstrumenterreichtensogarnurwenigediesewirksamkeit. AmisulpridundOlanzapinwarendiewirksamstenSubstanzen. IneinerMetaanalysevon38Studienmitinsgesamt7323Patienten diemeistenvonder Pharmaindustriedurchgeführt warennurbei17%derpatientengrößereeffektealsinder PlacebogruppezubeobachtenNNT=6)Leuchtetal2009).NNTnumberneededtotreat)isteine statistischemaßzahldieangibtwievielepatientenprozeiteinheitz.b.1jahr)mitdertestsubstanz odertestmethodebehandeltwerdenmüssenumdasgewünschtetherapiezielbeieinempatientenzu erreichenundsieerfasstdieanzahldernotwendigenbehandlungen.indensog.placebogruppendie ausvorbehandeltenpatientenbestehenwurdenjedochin86%derstudiendieneuroleptikainweniger als6tagenabgesetzt.eshandeltsichdemnachum Absetzgruppen beidenenzusätzlichepsychotische

13 EntzugsphänomeneauftretenmehrdazuabS.14)diedieSpontanremissionindiesen VergleichsgruppeerschwerenunddenUnterschiedzurdenEffektenderNeuroleptikanochgrößer erscheinenlassen.dieseproblematikwirdindermetaanalysejedochnichterwähnt.diegesamteffekte derneuroleptikawarenerstaunlicherweiseklinischnichtbedeutsam. WirhabendieneuerenStudien diedenpanssbenutztengemeinsamausgewertetundhabeneinenunterschiedvon10punkteninder PANSSgefunden.GemäßLeuchtetal2006a)spiegelteinPANSSmiteinemGesamtscoreunterschied von15punkteneineminimaleverbesserunggemäßdemcgiwider. Leuchtetal2009S.440 ÜbersetzungVA).DieAbbruchratelagindenausgewertetenStudienmeistüber50%d.h.eigentlich warenesmethodischunzureichendestudien. DieseErgebnissebestätigtaucheineAnalysederZulassungsstudiendiebeiderUS-amerikanischenZulassungsbehördeFoodandDrugAdministrationFDA)eingereichtwurdenKhinetal.2012).DabeizeigtesichinnordamerikanischenStudienab1999eineZunahmederPlaceboeffekteundeineAbnahmeder BehandlungseffektePANSSAbnahmeum6Punkte)imVergleichmitälterenStudienPANSS-Abnahme um10.8punkte).fernernahmenbehandlungseffekteabwenndaskörpergewichtanstieg. DiemeistenStudiendauertennichtlängerals16Wochenoftnochkürzer.Eingeschlossenwurdenmeist KlientendienichtdenklinischenAlltagbestimmen.DieAbbruchratenliegenmeistbei50%.Langfristige StudienzurneuroleptischenBehandlungenliegensogutwienichtvor.DiemethodischenUnzulänglichkeiteninderüberwiegendenZahlderStudiensindinderRegelgroßLeuchtetal2008). Für Patienten mit erster Episode einer Störung aus dem Schizophrenie -Spektrum ist die Datenlage insgesamterstaunlichbegrenztsodassdiewirksamkeitderneuroleptikanichtsicherbeurteiltwerden kannbolaetal.cochrane2011).beziehtmandaherquasi-experimentellestudienmiteinergeeigneten VergleichsgruppejedochohneRandomisierungmiteinsindca.40%dieserMenschenohneNeuroleptikabehandelbarmiteinemdanngeringenbismittlerenBehandlungsvorteilinnerhalbvon2Jahren.AusgewiesenerfolgreichfüreinsolchesVorgehenistdasSoteria-ModellunddieBedürfnisangepassteBehandlung. AuchderRecovery-AnsatzhatzuvermutendePotentialedafürohnedassjedochStudiendazuvorliegen Amering&Schmolke2012). DieRecovery-RatenindennaturalistischenVerlaufsstudienseitderEinführungderNeuroleptikazeigen keinezunahmesonderninsgesamtehereinetendenziellep=.704)abnahme. PERIODE ANZAHLSTUDIEN MEDIAN INTERQUARTILBBEREICH nach Tab.6:Recovery-RateninStudienvon1941bisnach1996Jääskeläinenetal2013S.8inTab1). SokommentierenJääskeläinenetal.2013)inihrersystematischenMetaanalysevonRecoveryratenbei Schizophrenie : DasisteineernüchterndeEntdeckung-trotzwesentlicherVeränderungeninderVersorgungspraxisvonMenschenmitSchizophrenieindenletztenJahrzehntenz.B.Deinstitutionalisierung antipsychotischemedikationpsychosozialeinterventionenfrühbehandlungsprogramme)hatderprozentsatzderjenigendiedierecovery-kriterienerfülltennichtzugenommen. WiesinddiesesehrbegrenztenundimAlltagmeistüberschätzenWirkungenderNeuroleptikanunzu erklären? 3.1UnterschiedezwischenNeuroleptikader1.und2.Generation ÜbermehralseinJahrzehnterschienderNachweiseinesUnterschiedeszwischendiesenbeidenSubstanzgruppendiezentraleFrageundErrungenschaftderPsychosenbehandlungzusein.ErstdurchindustrieunabhängigeStudienkameszurKorrekturdieserSichtweise.DieÜberbewertungderNeuroleptika der2.generationentstandvorallemdurchverzerrendestudiendesignsselektivespublizierenderergebnisse und vollständig unpublizierte Studien Spielmans et al. 2010). Die Psychiatrie ging deutlich beschädigtausdieserhistorischenperiodehervor.siewarzumabhängigenbetrogenenundbetrügen-

14 4.1VeränderungendesDopaminBRezeptorsdurchNeuroleptika den ParadiesderPharmaindustrie Götzsche2013)geworden.DieKorrekturdieserbishinzurKorruptionreichendenAbhängigkeitdauertimmernochan. KaumnochjemandvertrittheuteeinenklinischwirklichbedeutsamenWirksamkeits-vorteilfürsog. Atypika imvergleichzu Typika Meltzer2013).EinÜberblicküberatypischetypischeundDepot- NeuroleptikafindetsichineinemAnhangamEndedesTextes.ClozapinbleibtdiewirksamsteSubstanz. LediglichdieNebenwirkungensindunterschiedlich.EswirdbereitsgefordertdieUnterscheidungin TypikaundAtypikaaufzugebenKendall2011;Kaneetal.2010)weileseinengrundsätzlichen UnterschiedzwischenbeidenSubstanzgruppengarnichtgibt.Soschreibtauchderehemalige VizepräsidentvonLilly: NichteineinzigesinseinemWirkmechanismusneuesMedikamenthatseit30 JahrendenpsychiatrischenMarkterreicht. Fibiger2012).Heuteistesdaherüblichvon Antipsychotikader1.GenerationFGA)oder2.GenerationSGA)zusprechen. Leuchtetal.publizierten2013 wieschonzuvor-einemetaanalysezudenwirksamkeitsunterschieden zwischendensga.clozapinamisulpridolanzapinundrisperidonwerdendarininrandomisierten Studienüber6WochenindieserabnehmendenReihenfolgealssignifikantwirksamerimVergleichmit denanderenuntersuchtenneuroleptikabewertet.dringtmanjedoch8seitenweiterindiepublikation vorsofindetsicherstdortderkommentardass dieunterschiedeinderwirkungzwischen Medikamentenvielleichtwesentlichgenugsindumklinischbedeutsamzusein. S.959)Diese MetaanalyseklärtedieseFragejedochnicht.LeuchtetalstellenaufgrundderErgebnissenunauchdie KlassifikationinFGAundSGAinFrage. 4Nebenwirkungen InsbesonderevonBetroffenenbinichdaraufaufmerksamgemachtwordendasstrotzderallgemeinen Studienlage bei einzelnen Menschen verschiedene Neuroleptika sehr unterschiedlich wirken können d.h.einzelnesubstanzenindividuelldeutlichbesserwirkenkönnenalsvonderstudienlagehererwartet werdenkann.auchkönnensieindividuellsehrunterschiedlichenebenwirkungenverursachenobwohl siezurgleichensubstanzklassegehören.diegeringerennebenwirkungenkönnensubjektivsobedeutsamseindasssieeinerbesserenhauptwirkungdeutlichüberlegensind.solltenzuvorkeineschwerwiegendennebenwirkungenauftretensolltemaneinmedikationswechseli.d.r.erstnach3monatenvornehmen.indiesemzeitraumkannmandieerreichbarehauptwirkunggutabschätzen. UntereinerNeuroleptikabehandlungkommtesbeiersterkranktenMenschenmit Schizophrenie zunächstbei52-73%zueinerrückbildungdersymptomatikummehrals50%innerhalbvonca.3monaten Robinsonetal.2005;Crespo-Facorroetal.2006).Jedochnurbei23%bleibtdiesesAusmaßderRemissionüber6MonateerhaltenEmsleyetal.2007).Nach5Jahrenhabennurnoch41%Bertelsenet al.2008)bzw.47%robinsonetal.2004)keineodermilderestsymptomeremission)alleanderen jedocheineausgeprägtererestsymptomatik. Die Abnahme der Response ist unter den einzelnen Neuroleptika unterschiedlich. In einer nachträglichenre-analysevon5einzelstudienzusgastaufferetal.2009)wurdederanteilvonpatientenermittelt die innerhalb von 24 bzw. 28 Wochen einen Verlust von Response aufwiesen der als eine VerschlechterungdesPANSS-Gesamtscoresum 20%definiertwurde.AusgewertetwurdennurPatienten dieinnerhalbderersten8wocheneinetherapieresponsegezeigthatten.dieresponseverlustratender untersuchtenneuroleptikabetrugenbereitsnacheinerbehandlungüber24bzw.28wochenfürolanzapin49bis169%aripiprazol125%risperidon287%ziprasidon293%quetiapin311%.eswurden auchdietageerrechnetdiebenötigtwerdenumbei25%derpatienteneinenwirkverlustindieser Höhezubeobachten.EinsolcherWirkverlusttratbeiden3zuletztgenanntenRisperidonZiprasidon undquetiapininnerhalbvon96bis111tagenein.methodischeinschränkendistdiehoheabbruchquoteinallenstudien:unterolanzapin46%undunterdenanderensga56%.esistrealistischanzunehmen dassdieabnahmederresponsebeidiesenpatientenoftnochhöherwar.anzumerkenbleibtdassdie hier analysierten Studien von Eli Lilly gesponsort worden waren und dass alle Autoren dieser Re- AnalyseAngestelltederFirmaEliLillywaren.LillyproduziertOlanzapinZyprexa ).

15 DieabnehmendeWirksamkeitvonNeuroleptikawirdnachdemStanddesheutigenWissensdurchungünstige kompensatorische und sensibilisierende Rezeptorveränderungen verursacht. Sie entstehen dosisabhängigd.h.jehöherdiedosisumsostärkerihreausprägungsamaha2008). FolgendedreiVerändernungenwerdenbeschrieben: 1. Innerhalb von Wochen bis Monaten entsteht eine kontraproduktive Vermehrung upregulation )vond2-rezeptorenginovartetal.2009)undführtnacheinermehrmonatigenbehandlungzueinerdurchschnittlichenvermehrungum34%nachlangjährigenbehandlungenum70 bis100%.undebenfallszueinerverdopplungindenfällenmittardivendyskinesiensilvestriet al.2000).diesbestätigtesichauchinpostmortemstudienseemanetal.1987).einereduktionodereinabsetzenvonneuroleptikasetztdanneineerhöhteanzahlverfügbarerdopaminrezeptorenfreisilvestrietal.2000)sodassesdannzueinerverstärktendopaminergenerregungd.h.psychotischensymptomatikkommt.hochpotentefgahabeneinenstärkerenupregulation-effektalssgakapuretal.2001)jedochauchrisperidonundolanzapinführendazu nichtjedochquetiapintarazinetal.2001). 2. Hinzukommteine-sichvermutlichnochungünstigerauswirkende-zusätzlicheSensibilisierung der Dopamin-Rezeptoren Dopaminrezeptor-Supersensitivität) die damit für Dopamin noch empfindlicher D2highstate )werdenseemannetal ;samahaetal.2008).amphetamine PCP LSD Alkoholentzug und spezifische Hirnläsionen haben denselben Effekt auf den Dopaminrezeptor jedoch ohne ihn zusätzlich postsynaptisch zu blockieren. Daher ist er dannsofortbeobachtbar.diefolgendeabbildungseemanetal.2006s.335)zeigtdenanstieg des Anteils der D2 High Rezeptoren im Striatum im Tierexperiment durch Neuroleptika andere SubstanzenwieAmphetaminoderPCP angeldust )genetischeveränderungenoderhirnläsionen.thccannabis)liegtimbereichvonquetiapinistjedochindiesertabellenichteingetragen.deranstiegderrezeptorenimd2 High Zustand durch Neuroleptika liegt tierexperimentell damitzwischen %.InsgesamtsteigtbeimMenschendiemessbareSensibilitätfürDopamin-AgonistennachmehrjährigerBehandlungumdas3-facheanSeemann2011). Abb.6:DarstellungderVermehrungundSensibilisierungvonDopamin-Rezeptoren ImStriatumdruchNeuroleptikaaus:Samahaetal2014).

16 Abb.7:Dopamin-SupersensitivitätRatedesAnstiegsderD2 High Rezeptorenin TierversuchennachLäsionenGenveränderungenDrogenund Neuroleptikagabeaus:Seemanetal.2006S.335) 3. EinedurchNeuroleptikaverursachteBlockadepräsynaptischerD2-Autorezeptorenführtzusätzlich zueinererhöhungderdopamin-syntheseund-ausschüttunghowes&kapur2009). DiesedreiRezeptorveränderungensindneuroplastischerNaturd.h.siekönnensichvermutlichweitgehendzurückbildenwennwenigerodergarkeineMedikamentemehreingenommenwerden.DasbenötigtjedochWochenbisvieleMonate. GleicheitigführendieseRezeptorveränderungenzu: a) einem partiellen Wirkverlust der Neuroleptika d.h. vermehrtem Auftreten von psychotischen Rest-)Symptomen im Behandlungsverlauf = Neuroleptika bedingte partielle Non-Responder). In diesen Fällen können die Rezeptor-Veränderungen trotz einer Dosis-Erhöhung nicht mehr vollständigdurchdiepostsynaptischedopaminrezeptorblockadekompensiertbzw.die Symptomenichtmehrausreichendsupprimiertunterdrückt)werdenRemington&Kapur2010). DieskannbereitsnacheinigenWochenbiszuJahrenauftretenundbetrifftca.30bis40%der Betroffenen b) Dosissteigerungen im Verlauf Seeman et al. 2006). Durchschnittlich kommt es zu einer VerdopplungderDosisbeiSupersensitivitätspsychosens.u.)meistnochweithöher.InderPraxis kommt es dabei zu sinnvollen ausgleichenden oder unangemessenen Dosissteigerungen overshooting )insbesonderedannwennsicheinepartiellenon-responseentwickelthat

17 c) kurzfristigauftretendenrebound-phänomenegardosetal.1978;tranteretal.1998;moncrief2006a2006b;margoleseetal.2002)beigrößerenreduktionsschrittenodernachplötzlichemabsetzen d) SupersensitivitätspsychosenbeiderReduktionderNeuroleptikadosisv.a.beiQuetiapinClozapinundOlanzapinKapuretal.2001) e) einerbiszu3-facherhöhtenrückfallratenachplötzlichemabsetzengilbertetal.1995;baldessarinietal.1995;vigueraetal.1997).einekleinebisheutenichtrepliziertepilotstudiefand sogar6-fachgeringererückfallratenwenndasneuroleptikumüber8wochenausgeschlichen stattabruptabgesetztwurdegreen1992ingilbert1995) f) vermehrterpositiv-symptomatikbeirückfällenabi-darghametal.2000;guretal.1998;grace1991) g) mehrpsychotischerrestsymptomatiknachlängeren)rückfällenfallon ) h) einererhöhtenvulnerabilitätfürakutepsychosend.h.kürzerenabständenzwischenexazerbationen unter Neuroleptika Chouinard et al ; Schooler et al. 1967; Fallon ) i) SupersensitivitätspsychosenunterkonstanterNeuroleptikadosisd.h.zusog. Durchbruchspsychosen Samahaetal.2007;Weinbergeretal.1981) j) Möglicherweise eine ZunahmevonDrogenmissbrauchvonMenschenmitPsychosenSamaha 2014) k) schwerentardivendyskinesienbeipatientenmitderhöchstenupregulation. BeiSupersensitivitätspsychosenfindensichfolgendeMerkmaleFallonetal.2012): ToleranzentwicklunggegenüberNeuroleptikad.h.eswerdenhöhereDosierungenerforderlich umeinenantipsychotischeneffektzuerzielen ExazerbationpsychotischerSymptomewenigeTagenacheinerDosisreduktionoderdemAbsetzenderNeuroleptikaodersogarbeikontinuierlicherNeuroleptika-Einnahme Abnorme unwillkürliche Bewegungsstörungen AIM) des Gesichts von Lippen Kiefer Zunge ArmenHandgelenkenHändenFingernBeinenKnienZehenNackenSchulternHüftenwobeieinneuroleptikabedingtesParkinsonoidmitTremorodereineAkathisieBewegungsunruhe) ausgeschlossenwerdenmüssen Erhöhte Stresssensibilität d.h. bereits geringe psychosoziale Belastungen können eine VerschlechterungpsychotischerSymptomeodereinenRückfallauslösen.Schwererepsychosoziale Belasungensog.lifeevents)müssenzuvorausgeschlossenwordensein. Chouinard et al. 1986) ermittelten eine Häufigkeit von 22% bis 43% Supersensitivitäts-psychosen je nach Kriterienstrenge. Fallon et al ) identifizierten in zwei retrospektiven Studien über 2 Jahremit128bzw.41Teilnehmernbei32%bzw.39%dieserPatientenRückfällediedieKriterieneiner Supersensitivitätspsychoseerfüllten.DieseGruppehatteeinhöheresRisikofüreinepsychotischeRestsymptomatikunderlebtekürzereIntervallezwischendenRückfällen.KritischeLebensereignissevorden Rückfällenwarenhierseltener.EineweitereGruppevon415%dieserStudiewiesidentifizierbarebelastende)LebensereignissevoreinemRückfallaufdiemitihmineinenZusammenhanggebrachtwerden konnten.sieerholtensichvondenrückfällengut. Vorläuferbzw.PrädiktorenfürdieEntwicklungvonSupersensitivitätspsychosenundTardivenDyskinesiensindmedikamenteninduzierteBewegungsstörungenDIMD=Druginducedmovementdisorders)wie Parkinsonismus mit Tremor Rigor Akinese Dystonien Dyskinesien und Akathisien Chouinard et al. 1988).EineAnalysederDatenausderCATIEundSOHO-StudiezeigtenebenfallsdassnachdemAuftreten von DIMD mehr Positiv-undNegativ-Symptome Angst Depressivität und Suizidalität aufreten Chouinardetal.2008).AuchunterSGAtratendabeiDIMDin47.4% 57.5%derFälleauf.! 4.2Spätdyskinesien SpätdyskinesienTardiveDyskinesien=TD)definiertalseinemäßigoderstarkausgeprägteBewegungsstörungoderzweileichtausgeprägtederAIMsindwiederumeinhäufigerPrädiktorfürSupersensitivitätspsychosenChouinardetal ).

18 ZunächstwurdedenSGAeingroßerVorteilbeiderVerursachungvonSpätdyskinesienunterstellt.Die zuletzt publizierte Metaanalyse Correll & Schenk 2008) findet eine Inzidenz Neuerkrankungen pro Jahr)fürTDvon55%unterFGAund39%unterSGA. In den6studiendiejeweilsnurbehandlungsverläufeunterfgaodersgadirektmiteinanderverglichenbetrugderunterschiednur42%vs.55%.dreistudienfandensogarkeinerleiunterschiedeinden InzidenzratenzwischenFGAundSGAMilleretal.2008;Jonesetal.2006;Woodsetal.2010).Nach Korrektur um die reversiblen Formen entstehen unter FGA 3% TD pro Jahr Chouinard et al. 2008). Spätdyskinesienfindensichbeica.30%Llorcaetal.2002)bzw.42%deLeon2006)derPatienten.Die ansteigenderatewurdeineinerprospektivenstudiejedochauchmit25%nach5jahren49%nach10 Jahrenund68%nach25JahrenermitteltGlazeretal.1991). AnSpätdyskinesienleidenweltweitvermutlich33bis86MillionenMenschenjenachBerechnung.Bei 75%derBetroffenensindsieirreversibel.Eshatfast2JahrzehntegedauertbissiealsFolgederNeuroleptikabehandlunganerkanntwurden. DurchdenweitverbreitenOff-label-GebrauchderSGAmiteinemAnstiegderVerschreibungenin10JahrenaufdasDreifacheunddamit54Mill.in2011habensich heute weit mehr Spätdyskinesien entwickelt als je zuvor Cloud et al. 2014). Sie können sich bereits nach2monatenneuroleptikaanwendungentwickelnchouinardetal.2008).untereinerhöherend2- BlockadealsohöherenDosierungenentstehenmehrSpätdyskinesienYoshidaetal.2014).Akuteextrapyramidal-motorischeNebenwirkungendieebenfallserstoberhalbeinervermeidbarenSchwellendosisauftretensindeinPrädiktorfürdasAuftretenspätererSpätdyskinesienTenbacketal.2006). 4.3VorgehenbeiSupersensitivitätspsychosen Bei Patienten die Rückfälle in Form von Supersensitivitätspsychosen zeigen sollten die Neuroleptika möglichstnichterhöhtwerden.dieautorengruppeumchouinardempfiehltdiezusätzlichegabevon AntikonvulsivaValproinsäureoderLamotrigin).Sieseibei50%derFällewirksam.Daruntersolltendie Antipsychotika auf die niedrigste therapeutische Dosis reduziert oder wenn möglich sogar abgesetzt werdenchouinardetal.2008).eineandereautorengruppeempfiehltrisperidondepotkimuraetal. 2013)NeuroleptikamiteinerlängerenHalbwertszeitoderdiekombinierteMedikationmitAripiprazol insehrniedrigerinitialdosierungundnurlangsamerhöherdosierungiyoetal.2013).tier-experimente anrattensprechenfüreinereduktionderdichtevond2-rezeptorenunteraripiprazoldiesichzuvor durchhaloperidolvermehrthattentadokoroetal.2012). GrundsätzlichkanndieniedrigstmöglicheDosierungdasAuftretenvonSupersensitivitätspsychosenam bestenvermeidenbzw.verringern. BeieinerlangsamReduktionbzw.einemAbsetzversuchderMedikationistdieUnterscheidungzwischen entzugsbedingtenunddurchdiegrunderkrankungeinerpsychosebedingtensymptomebedeutsamum Langzeitbehandlungen auf das tatsächlich erforderliche Maß zu begrenzen. Hierzu erfolgt noch eine ausführlicheredarstellungabs.40diesestextes.auchdurchdieeinnahmederneuroleptikaineinem verlängertemeinnahme-intervallmiteinemzunächstzweitägigenund-beianhaltenderstabilitätüber3 Monate-danndreitägigenAbstandkanndieunerwünschteUpregulationundSensibilisierungderDopamin-RezeptorenohneWirkverlustbegrenztwerdenSamahaetal.2008).Dieswurdebisherinzwei Pilotstudienallerdingsnurüber6MonateerfolgreichuntersuchtRemingtonetal ). QuetiapinundClozapinsindaufgrundihrerkurzenBindungszeitamDopaminrezeptorjedochdafürnicht geeignetundwurdeninden2studiendaherausgeschlossen. GanzimGegensatzzudiesenErfordernissenerfolgtinderAlltagspraxisoftdasGegenteil. 4.4ÜberdosierungenundPolypharmazie Obwohl Dosiserhöhungen oft nicht mehr sinnvoll sind werden Patienten im klinischen Alltag häufig wegenanhaltendersymptomemitüberhöhtendosierungenund/odereinerkombinationausmehreren Neuroleptika Polypharmazie) behandelt. Zur häufigen Praxis der Polypharmazie nahm die American Psychiatric Association APA) im Rahmen der Sonderaktion Choosing Wisely 2014 Stellung: Verschreiben Sie nicht routinemäßig zwei oder mehr Neuroleptika gleichzeitig. Die Forschung zeigt dass zweiodermehrneuroleptikain4%bis35%derambulantenpatientenund30%bis50%derstationären Patientenverwendetwerden.AllerdingsistderNachweisfürdieWirksamkeitundSicherheitderAn-

19 wendungmehrererneuroleptikabeschränktunddasrisikofürwechselwirkungenmitanderenmedikamentenfürnon-complianceundmedikationsfehlererhöht.imallgemeinensolltedieverwendung vonzweiodermehrneuroleptikavermiedenwerdenaußerinfällennachdreifehlgeschlagenenversucheneinermonotherapieeinschließlicheinesmisslungenenbehandlungsversuchsmitclozapinsofern möglichodereinessolchenmiteinem2.antipsychotikumwenndaszweiteantipsychotikummitder AbsichtderUmsetzungaufMonotherapiehinzugefügtwurde. EineMulticenter-Studiean10KlinikeninDeutschlandermitteltefür dass44%derPatienten mit2stationären Behandlungen innerhalb von 2 Jahren von insgesamt mehr als 30 Tagen Dauer mit PolypharmaziebehandeltwurdenSchmidt-Kraepelinetal.2013).EinenwissenschaftlichenWirksamkeitsnachweisfürdenEinsatzvonzweiodermehrNeuroleptikagibtesjedochnicht.Esistzuvermuten dassdiemeistenpatientennichtdarüberaufgeklärtwurdendassdiesesvorgehenkeinewissenschaftlicheevidenzbesitzt.indenseltenenfälleneinerverbesserungsinddieeffektegeringeineverbesserungum18%indensymptomskalenbprsundpansstayloretal.2009).dieverbesserungenmüssen immer kritisch gegen eine Zunahme von Nebenwirkungen abgewogen werden. In den meisten Fällen jedochwerdendiesymptomedadurchnichtodernurunbedeutendvermindert.diesesvorgehenverstärktjedochoftdienebenwirkungen.insbesondereeinefrühzeitigekombinationistunsinnig.jestärker Neuroleptika sich darin unterscheiden welche Rezeptoren sie blockieren "Rezeptor- Bindungsprofil")destomehrNebenwirkungensindzuerwarten.SoerhöhtsichdasRisikofürÜbergewichtDiabetesEssocketal.2011;Citromeetal.2004)BewegungsstörungenQTc-Zeit-Verlängerung miterhöhtemrisikofürplötzlichenherztodsexuellestörungenundverstärkte!)positiv-symptomatik Messeretal.2006).HinzukommtofteineVerschlechterungderNeurokognitionHorietal.2006u. 2013Élieetal.2010Chakosetal.2006)undeinvermehrterAbbaudergrauenundweißenSubstanz insbesonderedesfrontalhirnsbeierhöhtergesamtdosis. NichtKombinationenvonNeuroleptikasondernnurdieMonotherapiemitClozapin-undschondeutlich geringfügigermitamisulpridoderolanzapin-besitzeneineetwasbesserewirksamkeitimvergleichmit anderenneuroleptika.wennsichunterclozapinkeineausreichendewirkungzeigtsorechtfertigtdie auchhierunzureichendestudienlagemöglicherweiseeinenbehandlungsversuchmiteinerkombination vonclozapinmitsulpiridoderamisulprid.dannwärevermutlich gemäßderstudienlage-einetäglichedosierungvon600mgamisulpridsinnvollassionetal.2008).derwissenschaftlichenachweisfür eine tatsächliche Symptom-Verbesserung ist jedoch schwach und liegt allenfalls bei 18%. Unter einer KombinationvonClozapinmitAripiprazolwurdeeineGewichtsreduktionbeobachtetHendersonetal. 2006;Karunakaranetal.2007). DieWirksamkeiteinerKombinationwirdleiderofterstnachmehrerenWochenspätestensjedochnach 3 Monaten deutlich. Ist eine Besserung eindeutig eingetreten dürfen der Fortsetzung jedoch keine zusätzlich aufgetretenen schädlichen Nebenwirkungen z.b. Gewichtszunahme Fettstoffwechsel- Störungenu.a.)entgegenstehen.BesonderseineVeränderungderStoffwechsellageundderHerzerregungsleitungmussdurchLaboruntersuchungenundeinEKGvordemBeginnderKombinationsbehandlungunderneutnachvierundspätestensnachzwölfWochenerfasstbzw.ausgeschlossenwerden.Am bestensolltenauchdieneurokognitivenleistungenin neuropsychologischen Tests vor und unter der Kombination verglichen werden. Sind mehr Nebenwirkungen aufgetreten muss der Patient die EntscheidungüberFortsetzungoderRückkehrzurBehandlungmitnureinemMedikamentMonotherapie) treffen.dieseentscheidungsolltederpatientmöglichstgemeinsammitbezugspersonentreffendieihn gut kennen. Die Tragweite der Nebenwirkungen muss ihm dafür bekannt und bewusst sein. Hat die Kombination nach diesem Zeitraum jedoch keine spürbaren Effekte gezeigt sollte sie rückgängig gemachtwerden DosisreduktionundRückkehrzurMonotherapie EinzelstudienzeigendassdielangsameReduktioneinerüberhöhtenDosisgrundsätzlichkeinevermehrtenRückfällezurFolgehatundmiteinerVerringerung!)fortbestehenderPositiv-SymptomeeinhergehenkannLibermanetal.1994;Lerneretal.1995;vanPuttenetal.1993).

20 Eine Reduktion der Polypharmazie mit 36 Neuroleptika in Gesamtdosierungen > 1000 mg CPZE/Tag gelangbei88%derpatienten.eineverminderungderdosisum59%warmöglich.bei56%derpatienten kameszuklinischenverbesserungen!)bei32%bliebderklinischezustandunverändert.diekurzfristigeverschlechterungbei12%bildetesichdurcherneutehöherdosierungaufdasausgangsniveauzurück Suzukietal.2003u.2004). EineUmstellungvonzweiaufeinNeuroleptikumgelangin69%derFälle.UnterMonotherapiekames über6monatezueinergewichtsreduktionumdurchschnittlich 23 kg unter Polypharmaziezueiner GewichtszunahmeEssocketal.2011).IneinerStudiekamesunterdemWechselvonzweiaufeinNeuroleptikumdurchlangsamesAusschleicheneinerSubstanzzueinerVerbesserungvonAufmerksamkeit undexekutivfunktionensowiederbewältigungdesalltagslebensundderberuflichenfertigkeitenhori etal.2013). EinplötzlichesAbsetzenvonAntipsychotikaistjedochkontraindiziertauchaufgrunddesbiszudreifach erhöhtenrückfallrisikosgilbertetal.1995;vigueraetal.1997;baldessarinietal.1995).dieseserhöhterückfallrisikozeigtesichnichtineinermetaanalysevonleuchtetal.2012).indenausgewerteten Studien betrug jedoch die durchschnittliche Dauer des Absetzens meist eines Depot- Neuroleptikums lediglichvierwochen.jedochnureinelangsamedosisreduktionumjeweils10%der DosisimAbstandvon4-6WochenunduntersorgfältigerBeobachtungderpsychischenVeränderungen ist angemessen. Hierzu mehr im weiteren Verlauf des Textes ab S.40. Die aktuelle weitgehende UnberührtheitdesklinischenAlltagsvondiesenErkenntnissenistmöglicherweiseauchmangelnderInformiertheitgeschuldet.VermutlichsinddieökonomischenRestriktionenangesichtskurzerLiegezeitvorgabenebensobedeutsamunddieSchädigungenentgehenderWahrnehmungderstationärArbeitenden weil sie verzögert eintreten oder klinisch nicht sicher abgrenzbar sind. Ambulant behandelnde PsychiatersehenihrePatientenmeistnurkurzundrelativseltenundhabenesnichteinfachz.B.eine durchdieklinikenvorgegebenekombinationsbehandlungwiederrückgängigzumachen.zusätzlichist meist keine geeignete längerfristige ambulante Psychotherapie verfügbar. Das jedoch erst wäre evidenzbasiertebehandlung.familienangehörigeundprofessionellebezugspersonenimkomplementären Bereich werden meist ebenfalls nicht eingezogen obwohl sie die Problematik oft viel deutlicher wahrnehmen. 5WeitereNebenwirkungenundSchädigungendurchNeuroleptika. NeuroleptikahabenblockierendeEffektenichtnuranDopamin-sondernoftmalsauchananderenRezeptoren.DiesistbeideneinzelnenNeuroleptikaunterschiedlichundmussbeidemindividuellBetroffenen nicht unbedingt zu merklichen Nebenwirkungen führen. Abhängig davon welcher Rezeptortyp blockiertwirdkönnenverschiedenennebenwirkungenauftreten.auchdiesesindmeistdosisabhängig. Tabelle6zeigtwelchenebenwirkungenbeiderBlockaderwelcherRezeptorenauftreten REZEPTORTYP UNERWÜNSCHTEWIRKUNG H1-Rezeptorblockade SchläfrigkeitGewichtszunahme mach-rezeptorblockade SehstörungenMundtrockenheitHerzrasen VerstopfungHarnverhaltDelir alpha1-rezeptorblockade Blutdruckabfall Schwindel Ejakulationsstörungen verstopftenaseherzrasen alpha2-rezeptorblockade BlutdruckanstiegUnruheÄngstlichkeit D2-Rezeptorblockade BewegungsstörungensexuelleFunktionsstörungen ThermoregulationsstörungenNegativsymptome 5-HT2c-Rezeptorblockade Appetit-undGewichtszunahme 5-HT2a-Rezeptorblockade SchläfrigkeitHemmungderBlutgerinnung partielleragonismusan5-ht1a-rezeptoren KopfschmerzenÜbelkeit Tab.7:NebenwirkungenbezogenaufdenRezeptortypunddieunerwünschteWirkung 5.1ReduktiongrauerundweißerSubstanzdesGehirnsdurchNeuroleptika Vorallemindenletzten3JahrenwurdeinmehrerenStudienundMetaanalysendasRisikoeinerzusätz-

21 lichenverringerungdergrauenundweißensubstanzdesgehirnsbeimenschenmit Schizophrenie in Abhängigkeitvonderinsgesamteingenommenenkumulativen)MengeanNeuroleptikamitungünstigen Folgen für die Symptomatik und die Neurokognition immer offensichtlicher und unabweisbarer. Dabei bestand bereits spätestens seit 1998 durch eine in Lancet publizierten Studie Madsen et al. 1998)derVerdachtdassNeuroleptikaeineVolumenminderungdesFrontalhirnsverursachen.Besondere Beachtung fand später zunächst die von dem Unternehmen Lilly finanzierte multizentrische Studie von Lieberman et al. 2005) in der bei Ersterkrankten -nebenauffälligkeiteninanderen Regionen - unterhaloperidoln=79)nacheinemjahreinereduktionderfrontalengrauensubstanzum24%s. 367)aberunterOlanzapinN=82)nurum10%auftrat.ImUnterschiedzudenMesszeitpunktennach dreiundsechsmonatenwardiesedifferenznacheinemjahrnichtmehrsignifikant.dieverwendeten DosierungenvonOlanzapinundHaloperidolwarenjedochnichtäquivalent.DieStudieermitteltekeine Abhängigkeit der Befunde von der täglichen Dosis. Die dort verwendeten Dosierungen hatten jedoch einen engen Dosisbereich und das Design dieser Studie diente nicht der Untersuchung von Dosis- Wirkungsbeziehungen. Die kumulative Gesamtdosis wurde jedoch nicht ermittelt.nachanfänglicher Volumenzunahme unter SGA konvergierten die Volumenminderungen im Verlauf des weiterenbeobachtungszeitraums unter FGA und SGA. Als methodische Einschränkung wurden auch Umsetzeffekte vonfgaaufolanzapinaufgrundderrandomisierungnachfga-vorbehandlungvon77%dieserpatien- tenüberdurchschnittlich40tagewurdenvermutetjooberetal.2006a).wenigerbekanntisteinere- AnalysedervollständigenDatenzudenvierMesszeitpunktenübereinJahrvoneinemderbildgebenden ZentrendieserStudie.DieseRe-AnalysewurdedurchgeführtumdenzeitlichenVerlaufderVeränderungendergrauenSubstanzentsprechendderMedikationnochgenauernachzuvollziehenundummögliche Verfälschungen durch die Verwendung von Daten unterschiedlicher Scanner zu vermeiden Thompsonetal.2009).GemäßdieserAuswertungverliefderVerlustdergrauenSubstanzbeibeiden Medikamenten in unterschiedlichen Trajektorien. Nach einem Jahr jedoch bestand -nachadäquater KorrekturfürmultipleVergleicheinallenuntersuchtenRegionen-keinsignifikanterUnterschiedmehr zwischen Haloperidol und Olanzapin. Die Unterschiede zwischen den zwei Antipsychotika bestanden daher offenbar nur vorübergehend. Über den weiteren Verlauf kann diese Studie keine Aussage machendasiewegenhoherstudienabbruchratenauf12monatebegrenztwar.einebeurteilungistauch dadurcherschwertdasskeinkonsenszudendosisäquivalentenzwischeneinzelnensgaundfgabesteht veränderte Berechnungen zum Verlust von Signifikanz führen können eine Volumenzunahme untersganachvorbehandlungmitfgaauchdiefolgeeinesabsetzeffektesseinkannmolinaetal. 2005;McClureetal.2006)undVolumenveränderungenauchdurchVeränderungenvonDurchblutung Fett-undWassergehaltbedingtseinkönnendieebenfallsdurchAntipsychotikaausgelöstwerdenkönnenJooberetal.2006). 2011erschieneineseitlängeremerwarteteLangzeitverlaufsstudieHoetal.2011)die211ersterkrankte Patienten mit einer Schizophrenie über durchschnittlich 7 Jahre mit zwei oder mehr Magnetresonanztomografienuntersuchte.AuchnachKontrollederdreiUntersuchungsvariablen Krankheitsdauer Krankheitsschwere und Substanzmissbrauch bedingte die antipsychotische Medikation eine VolumenminderungderfrontalensowiedertemporalenparietalenundgesamtengrauenSubstanzdie mitderkumulativengesamtdosisanneuroleptikazunahm.ebensoverringertesichdieweißesubstanz beimittlerenundnochstärkerbeihohendosierungen.amstärkstenwarderschwundgrauersubstanz zubeginnderbehandlungderabbauweißersubstanznahmimlaufederzeitweiterzu.dieserhirnabbaugingmitneuropsychologischendefiziteneinherandreasenetal.2013).indieserstudiebestand dereinzigeunterschiedzwischensgaaußerclozapin)undfgaineinerzunahmederweißensubstanz desparietallappensbeipatientenuntersgamithöherendosierungen.dieautorenweisendaraufhin dass dies zwar kein ideales d.h. randomisiertes placebokontrolliertes) Studiendesign sei jedoch das Bestewasderzeiterreichbarundumsetzbarsei. Inderju ngstenpublikationzudieserstudieandreasenetal.2013)wurdennebenderantipsychotischenmedikationauchdiedauerderrückfälleundihreanzahlmitden gesamtenundfokalenhirnvoluminakorreliert.sowohldiedefinierteantipsychotische GesamtdosiswieaucheinelängereRückfalldauerjedochnichtdieAnzahlderRückfälle) korreliertenjeweilsmitderverminderungdesgesamtenundfokalenhirnvolumensauchnachkontrolle derjeweilsanderenkovariablen.beidieserauswertungwurdenjedochdieunterschiedeindendosie-

22 rungenwiesieindervorigenpublikationhoetal.2011)ermitteltwurdennichtberücksichtigt.fürdie Antipsychotika wurde vielmehr eine durchschnittliche Tagesdosis in Äquivalenz zu 4 mg Haloperidol überdiedauervon4jahrenzugrundegelegt.diesstelltjedocheineabweichungvondenangabender bereitsdargestelltenvorpublikationhoetal.2011)darinderdiedosierungenimuntersuchungszeitraumkontinuierlichvon4auf11mghaloperidol-äquivalenteanstiegenunddieindividuellenkumulativen Werte für eine Auswertung zur Verfügung gestanden hätten. Der gewählte methodisch nicht schlüssige und von der Vorpublikation abweichende Durchschnittswert wird in der Publikation nicht begründet. Die Rückfalldauer betrug im Durchschnitt 134 Jahre. Viele Patienten hatten jedoch deutlich kürzere Rückfälle. Für den durchschnittlichen Untersuchungszeitraum von 7 Jahren wurde kein signifikanter EinflussderAnzahlderRückfallepisodenaufdieAbnahmederHirnvoluminafestgestellt.KürzereRuckfällescheinensichalsonichtHirnvolumenminderndauszuwirken.DieserBefundunterstütztsehrdas VorgeheneinerbegleitetenReduktionmitAbsetzversuchendasinderLangzeitstudievonWunderinket al.2013)gewähltwurde.siewirdaufs.31nochgenauerdargestellt.klientenindemnachvollziehbaren WunschnachDosisreduktionundAbsetzversuchalleinzulassenunddamitdemRisikoauszusetzenim ZugeeinesRückfallsüberlängereZeitausdemHilfesystemzufallenistumsofahrlässiger. EinekürzlichpublizierteMetaanalysevon30LangzeitstudienFusar-Polietal.2013)mitinsgesamt1046 PatientenundeinerdurchschnittlichenBeobachtungsdauervon72Wochenbestätigtnunebenfallseine unterneuroleptischerbehandlungfrüheintretendevolumenminderung-auchnachkontrolleanderer EinflussfaktorenwiederDauerderErkrankungundderSchwerepsychotischerSymptome.Esbestand einekorrelationderabnahmedesvolumensdergrauensubstanzinsgesamtmitdereinnahmehöherer kumulativerdosenvonantipsychotika.eineweiteremetaanalysevon43studienraduaetal.2012) mit965ersterkranktenbelegteaucheineverringerungendergrauensubstanzmedialfrontaldesanterioren Cingulums und der Insula bei den Patienten unter antipsychotischer MedikationEffektstärken von-018bis-037)jedochauchohnedieseaberindeutlichgeringeremausmaßeffektstärkenvon- 002 bis -015). Das sog. vordere Cingulum des Limbischen Systems bedeutsam ist für die Integration emotionalerundkognitiverprozesse.aucheinsystematischesreviewüber10ermittelteverlaufsstudienzumfrontalhirnaderholdetal.2014)findetevidenzfüreinevolumenminderungunterneuroleptika.insbesondereneuerestudienlegendarinnahedassdieveränderungenbereitsindenerstenwochenderbehandlungbeginnen.einzelnederausgewertetestudienuntersuchtenundbelegeneinekorrelationzwischendemabbaufrontalerundtemporalergrauersubstanzimzeitverlaufundkognitiven Störungen Aufmerksamkeit Exekutivfunktionen verbales Lernen Arbeitsgedächtnis ProblemlösefähigkeitAbstraktionsflexibilitätRaumgedächtnisvisuell-räumlicheFähigkeiten).JemehrsichdasVolumendergrauenSubstanzverringertedestoausgeprägterwareninderRegeldiesekognitivenStörungen.BeiinitialerVerschlechterungundrelativerStabilitätzwischendemzweitenbisfünftenJahrnach Erkrankungsbeginnbzw.Antipsychotika-BehandlungscheinteszwischendemfünftenundneuntenJahr zueinerweiterenbedeutsamenverschlechterungderneurokognitivenfähigkeitenzukommenderen BezugzurMedikationnichtgeklärtistAndreasenetal.2005). ObAntipsychotikaderzweitenGenerationeineinsgesamtgeringereVolumenabnahmealsAntipsychotikadererstenGenerationbewirkenkannderzeitnichtsicherbeurteiltwerden.IneinerStudieinder mitfgaodersgainniedrigdosierungübereinjahrbehandeltwurdezeigtensichkeineunterschiedlicheneffekteinbezugaufdiekortikalegrauesubstanzunddie kortikaledicke lobarsowiedesgesamten Gehirns Crespo-Facorro et al. 2008; Roiz-Santiáñez et al. 2012). Möglicherweise besteht diese Differenz aufgrund der unterschiedlichen Trajektorien des Abbauprozesses nur vorübergehend im erstenjahrthompsonetal.2009).studienanaffenbelegengleicheeffekteinnochstärkererausprägungohneunterschiedzwischenhaloperidolundolazapindorph-petersenetal.;2005;kopanokaske etal.2008).dereinflussvonantipsychotikaaufdiezunahmederhirnvolumenminderungistteilweise ausdemwirkmechanismusdersubstanzenableitbardasiedurchd2-rezeptorblockadeindenbasalganglieneinerseitspsychotischesymptomereduzierenkönnenjedochandererseitsauchdieinformationsverarbeitunginfronto-striär-thalamischenregelkreisenvermindernheinzetal.2010).dieskönnte zuadaptivenvolumenreduktionenimfrontalenkortexundinlimbischenhirnregionenbeitragen.außerdemgibtes-oftmalsdosisabhängige möglicheneurotoxischewirkungeneinerantipsychotischen

23 BehandlungaufNeuroneDendritenundGliazellenDeanetal.2006;Nasrallah2013).FürHaloperidol wurdendiefolgendeneurotoxischenwirkungenexperimentellermittelt:apoptosenekroseherabgesetztefunktionsfähigkeitderzellenhemmungdeszellwachstumserhöhtecaspase-3-aktivitätgestörterglutamattransportschädigungvonmitochondriennasrallah2013).9von28studiensindälterals 12Jahre.DieerstenStudienstammenausdemJahr1996kurznachderEinführungdererstenSGA. TierexperimentellscheinendieSGAVorteilezubesitzen.IndenmeistenBildgebungsstudienanMenschenzumAbbauvongrauerundweißerSubstanzsinddieUnterschiedezudenAntipsychotikadererstenGenerationjedochkaumbedeutsam. Zusammenfassend ist die Evidenz dass Neuroleptika zu den insgesamt mittelgradigen moderate ) strukturellenhirnveränderungenimkrankheitsverlaufinsbesondereimfrontalhirnmitkleinenbismittelgradigeneffektstärkenbeitragenkönnendurchneuerestudienkontinuierlichgewachsen.diereduktionscheintvorallembeiderweißensubstanzuntermittlerenundhöherendosierungenlangsamfortzuschreitenhoetal.2011). 5.2NeurokognitionundNeuroleptika Neurokognition umfasst z.b. das Arbeitsgedächtnis verbales Gedächtnis Aufmerksamkeit Verarbeitungsgeschwindigkeit Exekutivfunktionen Problemlösen logisches Denken und ist eine Funktion des präfrontalen Kortex. Studien die komplexe neuropsychologische Testuntersuchungen verwenden ermittelnbeica.75%dermenschenmit Schizophrenie -DiagnoseleichtebismittelgradigekognitiveDefizitePalmeretal.1997;Kremenetal.2000).EinKapazitätsvergleichzeigtinnerhalbderleistungstarken Subgruppe für Schizophrene einen Kapazitätsunterschied zu Gesunden leistungsstarken Gesunden von weniger als 10% und in der jeweils leistungsschwachen Gruppe einen Unterschied von 16%. Die PatientennahmeneinestabileErhaltungsdosisvonNeuroleptikadererstenundzweitenGenerationein Callicottetal.2003).ManführtdieseEinschränkungenimWesentlichenaufdauerhafteDefiziteder dopaminergenübertragungdesd1rezeptorsundaufveränderungendesglutamatsystemsimpräfrontalenkortexzurück.diedauerderunbehandeltenpsychosehatkeineneinflussaufdieausprägungder neurokognitiven Einschränkungen so dass die unterstellten neurotoxischen Effekte akuter Psychosen sichhiernichtbestätigenperkinsetal.2005;rundetal.2007;goldbergetal.2009). Bis heute ist es umstritten ob Neuroleptika eigenständige pro-kognitive Effekte besitzen oder ob beobachtetverbesserungendurchdieakutbehandlungnichtlediglichremissionseffektederpsychotischensymptomatikundübungseffektedurchdiemehrfachtestungsind.carpenter&gold2002)erörterndenmythosneuroleptikawürdendieneurokognitiongrundsätzlichverbessern.ihrekernaussage bestehtdarindassneuroleptikadiebereitseingeschränkteneurokognitionzusätzlichbeeinträchtigen dass diese Effekte vermutlich dosisabhängig sind und durch anticholinerge Zusatzmedikation v.a. bei FGAverstärktwerden.DieserNegativ-EffektließesichrechtgutverbergenweilneurokognitiveTests vorundnachakutenpsychosenalleindurchdenbesserenrealitätsbezugdiegeringeredesorganisation undinfolgedesübungseffektesbesserausfielen.indieserbesserungmaskiertensichdiebeeinträchtigungendurchneuroleptika.neuroleptikaverschlechtertendieneurokognitiondurchdiebeeinträchtigungvonmotivationaffektenaufmerksamkeitenergieniveauundmotorischeverlangsamung.hinzu kämendieeinschränkungendesarbeitsgedächtnissesundanticholinergeeffekte.sindatypikabezüglich dieser Faktoren weniger beeinträchtigend erscheine dies als Verbesserung der Neurokognition oder würdealssolcheinterpretiert.einendieneurokognitiontatsächlichverbesserndeneffektderatypika sehendieautorennicht.siehaltenweitereversuchediechemievonneuroleptikazuverändernfür einenfruchtlosenversuchunderwartenfortschrittenurvonneuendenkansätzenundvorgehensweisen.amendefragendieautorenobesirgendeinenzweifeldarangäbewelcheneffekthaloperidolauf dieeigeneleistungsfähigkeitbeieinemtesthätte. EsgibtnurwenigerandomisiertegutkontrollierteStudienvonausreichenderGrössediedenEinfluss der Akutsymptomatik der Medikation und des Übungseffektes ausreichend kontrollieren. Dennoch belegenindieserinsgesamtmangelhaftenstudienlagediversestudieneineabhängigkeitderkognitivenleistungsfähigkeitvonderausprägungderakutpsychotischensymptomatikstrauss1993review; Pigache1993;Servan-Schreiberetal.1996;Censitsetal.1997).AuchneuereBildgebungsstudienzei-

24 geneinesignifikantekorrelationzwischenderausprägungvonakutsymptomatikundeinerpräfrontalen Dysfunktion: bei Desorganisation Perlstein et al. 2001) bei formalen Denkstörungen Assaf et al. 2006)beiWahnMenonetal.2001)undbeiHalluzinationenFuetal.2005).Esistalsodurchausvon einerverbesserungderneurokognitionmitdemabklingenderakutsymptomatikauszugehen.wieerwähntweisendiemeistentestszudemübungseffekteaufd.h.beimehrfachtestungverbessertsich dasergebniswashäufigalsverbesserteneurokognition unter der Behandlung fehlinterpretiert wird. Solche Übungseffekte müssen bei Verbesserungen der Testergebnisse abgezogen werden bzw. muss eine faktische Verschlechterung in den übungssensiblen Neurokognitionstests als neuroleptische NebenwirkungunterstelltwerdenwennsichtrotzÜbungseffektenkeineVerbesserungeneinstellen. AuchausdenunmittelbarenWirkungenaufunterschiedlicheRezeptor-Systemelassensichihreweitere möglichenegativeeffekteaufdieneurokognitionableiten. Neuroleptikabewirken: i. einedirekteblockadederfrontalend1-rezeptoren.amisulpridalsselektiverd2-antagonistundclozapinalspartiellerd1-agonistbildenhiereineausnahme.letztereskönntedie besondereneffektevonclozapinz.t.)erklärenabi-darghametal.2003) ii. einedosisabhängigedownregulationvond1-rezeptorenv.a.imfrontalenundtemporalen KortexLidowetal.1994;Hirvonenetal.2006) vermutlichinfolged2-blockadelidowet al.1997)unddamitalleneuroleptikabetreffend iii. anticholinergeeffektebeivielenneuroleptikaz.b.clozapinolanzapinquetiapin niederpotentetypika)undvonanticholinergikagegenparkinsonoidundfrühdyskinesie BiperidenAkineton )wieauchdiverserantidepressivabeitza=trizyklische AntidepressivawieAmitriptylinImipraminDoxepinNortriptylinmehralsbeiSSRI= SelektiveSerotonin-Wiederaufnahme-HemmerwieFluoxetinCitalopramFluvoxamin Paroxetin); iv. einemittel-undlangfristigeneuroleptikabedingtekumulativdosisabhängigereduktionvon frontalerundweiterergrauerundweißersubstanzdesgehirns v. dieabnahmedesfrontalenmetabolismusunterneuroleptikaholocombetal.1996;keedyetal.2009). Die Auswertung der Daten von 440 Teilnehmern der CATIE-Studie unter Risperidon Olanzapin oder ZiprasidonergabeinedosisabhängigeVerschlechterungvonWachsamkeitArbeitsgedächtnisVerarbeitungsgeschwindigkeit verbalem Gedächtnis und abstrakt-logischem Denken insbesondere oberhalb einerd2-rezeptorblockadevon77%sakuraietal.2012).einezunahmederkognitivenbeeinträchtigungenmitansteigendendosierungenwirdebenfallsdurchmindestens10weiterestudienbelegtcassensetal.1990;sweenyetal.1991a1991b;bilderetal.2000;harveyetal.2001;albusetal.2002; Moritzetal.2002nurFGA;Greenetal..2002;Forbesetal.2009;Sponheimetal.2010).DieZunahme derkognitiveneinschränkungendurchsgainfolgeihrerzusätzlichenunerwünschtenblockadedesacetylcholinrezeptors wurde ebenfalls untersucht Vinogradov et al. 2009). Diese Studie mit 49 TeilnehmernzeigtdiebedeutsamennegativenFolgenderanticholinergenWirkungeinigerSGAClozapinOlanzapinQuetiapin).AlleindieseanticholinergenEffekteunterschiedlicherPsychopharmakamindertendas GesamtergebniseinescomputergestützenkognitivenTrainingsprogrammsum20%.Sieverschlechterten dasverbalearbeitsgedächtnisverbaleslernenundweiteregedächtnisaspektedergemessenendomänenmatrics).umgekehrtzeigtenpatientenuntertypischenneuroleptikadiemehrpositiv-symptome aufwieseneineum20%besserereaktionaufdaskognitivetrainingsprogramm50stunden)alsdiejenigenunterdenmedikamentenmitausgeprägtenanticholinergennebenwirkungen.dosierungenund SubstanzeninderPatientengruppemitderhöchstenanticholinergenAktivitätimSerumwaren:Clozapin800mgOlanzapin20mgQuetiapin800mgHaloperidol20mgValproinsäure1000mgLithium 450mgGabapentin600mgLamotrigin100mgOlanzapin20mgMirtazapin30mgTrazodon150mg. Die Autoren betonen dass Patienten mit den geringsten anticholinergen Nebenwirkungen aufgrund einer mehrkonservativen Medikationd.h.BehandlungmitTypika)zwarmehrPositiv-SymptomezeigtenjedochimkognitivenTrainingbessereErgebnisseerzieltenalsPatientenmitdengrößtenanticholinergenNebenwirkungen.DieAutorenhebenhervordassdieTeilnehmeraufgrundderStudienanforderungensichereineSelektionvonPatientenmitbesserenkognitivenFunktionendarstellen.BeiPatientendieaufgrundvonTherapieresistenznochhöhereDosierungenerhaltensinddieEinschränkungen vermutlichnochausgeprägter.darüberhinausbetonensiedassfürdieintegrationindenarbeitspro-

25 zessdaskognitivefunktionsniveauvonerheblicherbedeutungistundauchdiewirksamkeitrehabilitativer Angebote entscheidend davon abhängt. Zur Bedeutung der Neurokognition für die Wirksamkeit psychotherapeutischerverfahrengibteskeinestudienvinogradovetal.2009). IneinerStudiean42Ersterkranktenmit Schizophrenie Faberetal.2012)zeigtesichunterReduktion bei10pat)undnochdeutlichausgeprägternachbegleitetemabsetzenderneuroleptikabei12pat) eineverbesserungindentestszuaufmerksamkeitkognitivergeschwindigkeitundflexibilitätarbeitsgedächtnissprachflüssigkeitverbalemlernenundabstraktionsfähigkeit.diesbestätigtaucheinestudiemit61stabilenpatientenmit Schizophrenie zurdosisreduktionum50%auf5mgolanzapinoder2 mgrisperidontakeuchietal.2013).beiunverändertersymptomatikzeigensichverbesserungenin dersprachabhängigenneurokognitionundindenextrapyramidal-motorischenstörungen.einekürzlich veröffentlichenaturalistischeverlaufsstudieeinesgeburtsjahrgangsüber9jahrebei40menschenmit Schizophrenie -Diagnoseoder Schizophrenie -Spektrum-StörungimAlterzwischen35-43Jahrenund einer gesunden Kontrollgruppe ermittelte bereits zu Beginn der Studie in der Gruppe unter höheren JahresdosierungenschlechtereErgebnisseineinemTestzumverbalenLernenundGedächtnismittels CaliforniaVerbalLearningTestCVLT)Husaetal.2014).WeildieMöglichkeitbestehtdassdieslediglichzumAusdruckbringtdassbeiKlientenmitschwererenStörungenhöhereDosierungangewendet wurdenwurdendiewichtigstendiesbezüglicheneinflussfaktorenwiedauerundschweredererkrankungsowiedasausmassderhospitalisierungkontrolliert.dereffektbliebjedochsignifikantundwar mittelgradigbisstark.auchzeigtesichimweiterenverlaufeinefortgesetztejedochnichtmehrsoausgeprägteabnahmederfähigkeitzurunmittelbarenfreienerinnerunginderuntersuchungsgruppeunter hohen Jahresdosierungen nachdem es zu Beginn der Studie für diesen Test keinen Unterschied zwischendengruppenmitniedrigerundhohermedikationgegebenhatte.zwischenderkontrollgruppe unddergruppeunterniedrigerneuroleptischerdosisgabeskeineverlaufsunterschiede.unterschiede zwischen den verschiedenen Neuroleptika gab es für diese Testergebnisse nicht. Ein Einfluss anderer unbekannterkonfundierenderfaktorenaufdiesekongnitionsverschlechterungkannjedochimrahmen einersolchenstudienichtausgeschlossenwerden. NachdemSGAübervieleJahrefürdieNeurokognitiongünstigereingeschätztundvermarktetwurden tratnachstudienmitäquivalentendosierungenvonfgaundsgaernüchterungeingreenetal.2002). Im Rahmen der CATIE-StudieKeefeetal.2007)warendieEffektederNeuroleptikanichtsignifikant unterschiedlich.nach18monatenjedochwardieneurokognitionunterdemfgaperphenazinsignifikantbesseralsunterolanzapinundrisperidon.möglicherweisebestehengeringfügigevorteilefüreinigesgaübereinigemonatejedochnichtmehrabeinemjahrkeefeetal.2006).ineinermetaanalyse werden SGA im Vergleich mit FGA als geringfügig besser eingeschätzt wobei in neueren Studien die Unterschiedenochgeringersind.FürklinischeEntscheidungenseiendieseUnterschiedeunbedeutend Faberetal.2011).EntscheidendistbeibeidenSubstanzgruppeneineniedrigstmöglicheDosierung. IneinerErhebungermittelnMoritzetal.2013)erheblicheEinschränkungendessubjektivenErlebens unterneuroleptika.faktorenanalytischermittelnsiedreicluster: a)selbstzweifelempfindungeineanderepersonzuseinentscheidungsschwierigkeiten Depressivität b)kognitiveundemotionaleabstumpfungverarmtephantasieschlechteverarbei- tungexternalerstimulischwierigkeitenproblemezuvisualisieren c)sozialerrückzug DiesesubjektivenReaktionenwurdenauchvonuntersuchtenPersonenunterNeuroleptikajedochohne psychotischestörungenberichtetsodassessichnichtumreinkrankheitsspezifischeeffektehandelt. 5.3ÜbergewichtMetabolischesSyndromundDiabeteskardiovaskuläreErkran kungenplötzlicherherztod Grundsätzlich erhöht sich das Risiko für das Auftreten oder die Verschlechterung dieser somatischen ErkrankungenunterderAnwendungvonNeurolepetikadeHertetal.2011a).Sofindetsichjenach StudieÜbergewichtalsNebenwirkungbei15%bis72%derPatientendeHertetal.2011a).40%bis 50%derMenschenuntereinerlangfristigenneuroleptischenMedikationleidenuntereinemmetabolischenSyndromCorrelletal.2006).DiesesRisikobetrifftvorallemClozapinOlanzapinQuetiapinund RisperidoninabsteigenderBedeutungsowieunterPolypharmazie.WeitereEntstehungsfaktorensind RauchenInaktivitätErnährung.

26 EineStudiean394ErsterkranktenMenschnmitPsychosenCorrelletal2014)ermittelteschonnach durchschnittlich 47 Tagen Behandlung mit überwiegend SGA 935%) in Korrelation mit der Behandlungsdauereine:! ErhöhungderNon-HDL-CTriglyceride! ErhöhungdesTriglyceride/HDLQuotientenfrüherIndikatorvonInsulin-Resistenz)! ErniedrigungdesprotektivenHDL-C! 154%derBetroffenenhattezudiesemZeitpunktbereitseinendurchHbA1cdefiniertenPrädiabetes. ClozapinundOlanzapinwarenmitdenhöchstenmetabolischenRisikofaktorenassoziiert. DieWerteunterQuetiapinwarennuretwasgeringersodassdieAutorengruppeinderPublikationfragt obquetiapinalsmitteldererstenwahlnichtneubewertetwerdemüsste. EinReviewzuStudienanErsterkranktenmitPsychosenmitdurchschnittlich6-monatigerDauerFoleyet al. 2011) ermittelte in diesem ebenfalls kurzen Zeitraum unter der Behandlung mit SGA bereits eine annäherndeverdopplungvonübergewichtadipositasundbody-mass-indexbmi).wesentlicheunterschiedezwischendensubstanzenwarendabeinichtfestzustellen.diewahrscheinlichkeitdurcheinen WechselzwischenunterschiedlichenNeuroleptikalangfristigdasGewichtwiederzureduzierenistgering Bak et al. 2014). Bei Vorliegen eines metabolischen Syndroms Übergewicht Hypertonus FettstoffwechselstörungGlucoseintoleranzInsulinresistenz-mindestens3von5Merkmalen)verdoppelt sichdaskardiovaskuläreerkrankungsrisikonach10jahrencorrelletal.2006).diesterblichkeitsratefür kardiovaskuläre Erkrankungen steigt insgesamt um das 3.6 fache an de Hert et al. 2011a) und zwar dosisabhängigosbornetal.2007). Neuroleptika-insbesondereOlanzapinClozapingeringerQuetiapinundRisperdaljedochauchniedrig- bismittelpotentefga-verursacheneinezunahmevonprädiabetes37%)undtyp-2-diabetes10%)in AbhängigkeitvonderZunahmedesHüftumfangsmetabolischerSyndromeundvonLipidveränderungen Sernyaketal.2002;Manuetal.2012;Stahletal.2009;Mitchelletal.2013).Ineinerüber10Jahre retrospektivenkohortenstudiezuclozapinmanifestiertesichneuaufgetretenderdiabetesbei34%der PatientenHendersonetal.2005).AuchdasDiabetesrisikosteigtz.T.dosisabhängigundbeiPolypharmazieCitromeetal.2004;Correlletal.2007).Inca.¼derFälleentstehtderDiabetesohneÜbergewichtdurchdirekteWirkungderNeuroleptikaaufdenInsulinstoffwechselJinetal.2004).EinDiabetes entwickeltsichin60%derfällebereitsindenersten6monatendermedikationkolleretal ).EineregelmäßigeundinitialengmaschigeLaborkontrolledesNüchternblutzuckersbeiallen PatientenvorallemunterbekannterRisikomedikationistdahererforderlichinsbesondereweileinbeginnenderDiabetesdurchUmstellungderMedikationreversibelseinkann.DieBestimmungdesHämoglobin A1c gemeinsam mit dem Nüchternblutzucker ist die am besten geeignete Screening- UntersuchungManuetal.2012).Bei30%derPatientenunterAtypikabeidenenkeinDiabetesbekanntistfindetsicheinerhöhterNüchternblutzuckerSernyaketal.2005)derbereitsmiteinemerhöhtenkardiovaskulärenErkrankungsrisikoeinhergehtGersteinetal.1999;Coutinhoetal.1999).Bei einemmetabolischensyndrommitdiabetesentstehtein77-facherhöhtesrisikofürkardiovaskuläre ErkrankungenCorrelletal.2006). DerplötzlicheHerztodtrittbeiPatientenmit Schizophrenie imdurchschnittca.2-fachhäufigeralsin dernormalbevölkerungauf.dasrisikofürdasauftreteneinesplötzlichenherztodeserhöhtsichunter Neuroleptikadosisabhängigvom1.5aufdas2.8facheRayetal.2009).FGAundSGAhabenalsSubstanzklassendiesbezüglichungefährdasgleicheRisikoRayetal.2009).Einzelsubstanzenhabenjedoch unterschiedlicherisikenvom1.7bis5.3fachendehertetal.2011a).beieinereinnahmeüber30jahre kannmaneineratevon4.5%neuroleptikabedingterplötzlichertodesfällehochrechnenobwohldie jährlicheinzidenzkleinist.schwerekardiovaskuläreerkrankungensteigerndasrisikoineinerstudieum das95-facherayetal.2001).polypharmaziemitneuroleptikaoderanderensubstanzenwieantidepressivatrizyklischetetrazyklischessrivenlafaxin)lithiumsowieantibiotikaantiarrhythmikaantihistaminika erhöhen das Risiko und erfordern zusätzliche EKG-Kontrollen bei Risikopatienten. EKG- Kontrollen sind grundsätzlich zu den in Leitlinien empfohlenen Abständen erforderlich bei erhöhtem Risikoauchöfter.AlsSchwellenwertdereineVeränderungderMedikationerfordertgilteineQTc-Zeit >500msec.

27 5.4VerkürzteLebenserwartungauchdurchNeuroleptika Dassdiedramatischum13bis30JahreverkürzteLebenserwartungvonMenschenmitPsychosende Hertetal.2011)nebenbedeutsamenanderenFaktorenwieRauchenBewegungsmangelschlechter ErnährungundunzureichendermedizinischerBehandlungauchmitbedingtistdurchdieneuroleptische BehandlungzeigteinsystematischesReviewüberVerlaufsstudiendiejedochweitgehendnochvorder EinführungderSGAdurchgeführtwurdenWeinmannetal.2009).DiePublikationeinergroßenfinnischenRegisterstudieüber11JahremitangeblichenBelegenfüreinehöhereMortalitätinderGruppe unbehandelter als in der neuroleptisch behandelter Patienten hat die Diskussion nachhaltig irritiert Tiihonenetal.2009).LeiderwurdeeinemitVerzögerungpublizierteumfassendeMethodenkritikdieserStudieüber7SeitennichtindergleichenWeisebekanntundbekanntgemacht.Nebenvielfältigen MethodenmängelnwarendievielleichtwichtigstenKritikpunkteandieserStudiedass64%derTodesfälle bei den vergleichenden Mortalitätsraten einzelner Neuroleptika gar nicht berücksichtigt wurden unddassdiegruppederpatientenohneneuroleptikaimuntersuchungszeitraumdieinderstudieeine höherefrühsterblichkeithatteimdurchschnittdeutlichälterwarenalsdiepatientendergesamtstudie miteinemdurchschnittsaltervon51jahrenzubeginnderstudie.abergeradedietabellemitderaltersangabezudiesergruppefehltinderpublikationunddereffektdererkrankungsdauerundderlangfristigenvorbehandlungwurdenurin11von34ausgewertetenvorbehandlungsjahrenkontrolliertde Hertetal.2010).M.E.istesheuteunredlichdieseStudieohneErwähnungdieserMethodenkritikzu zitierenwasjedochfastimmergeschiehtz.b.deutschenbauretal.2014). WieeineKorrekturliestsicheinspäteresEditorialinLancet2011)derZeitschriftinderdieseStudie erschienenwar: DieKombinationantipsychotischerNebenwirkungenmitschlechterErnährungBewegungsmangel einem hohen Prozentsatz an Rauchern und anderen Faktoren in Verbindung mit einer psychotischenerkrankunginverbindungmitsozioökonomischerbenachteiligunghateinenverheerendeneffektaufdiekardio-metabolischegesundheit.deshalbverwundertesnichtdassmenschenmit schwerenpsychischenstörungenum16 25JahrekürzeralsdieAllgemeinbevölkerunglebenunddass koronareherzerkrankungenundnichtsuiziddiehaupttodesursacheist. IneinemanderenSzenario würde der verantwortliche Arzt nach einer Alternative suchen. Für Professionelle im psychiatrischen VersorgungssystemjedochistantipsychotischeMedikation wiebereitsseiteinemhalbenjahrhundert -diehauptsäulederbehandlungpsychotischerstörungen. TheLancet )S.611)Ca.33%der TodesfälleinderAllgemeinbevölkerungsindaufKHKzurückzuführenimVergleichzu50 75%beiPatientenmitSchizophrenie-DiagnoseHennekensetal.2005).DiemeistenSGAjedochauchFGAerhöhen dasrisikofürkardiovaskuläremorbiditätundmortalitätdehertetal.2009;cohen&correll2009; Correlletal.2009;Meyer2001).PeterGötzscheMitbegründerderrenommiertenCochraneCollaborationdieu.a.dieErstellungvonmethodenkritischenMetaanalysenbetreibtkommtzudemSchlussdass diefirmalillymitdemwirkstoffolanzapinmehrals menschenumgebrachthat Lillyhaskilled )undleitetdasausdervorhandenenstudienlageabwennmannurdavonausgehtdassjeder100. PatientanUrsachendieinderWirkungdieserSubstanzbegründetsindverstorbenist.MitOlanzapin wurdenweltweitca.20millionenmenschenoftmals offlabel d.h.ohnezulassungfürdiesestörung behandelt.angesichtsdeshohenmetabolischenkardiovaskulärenunddiabetischenrisikosdiesersubstanzeinedurchauskonservativeschätzunggötzsche2014s.269). Darüber hinaus gibt es noch erhebliche weitere Nebenwirkungen wie sexuelle Funktionsstörungen MenstruationsstörungenOsteoporoseunddasMaligneNeuroleptischeSyndrom.AberauchstigmaverstärkendeNebenwirkungenwieMundtrockenheitundMundgeruchHirsutismusundBartwuchsAkne TicsundInkontinenzwerdenoftunzureichendernstgenommenSeeman2011). 6.NeuroleptikainverschiedenenLebensaltern 6.1NeuroleptikabeiMenschenüber40 BeiMenschenüber40JahrensindNebenwirkungen besonders ausgeprägt. Die mittelfristigen Folgen einerbehandlungmitaripiprazololanzapinrisperidonundquetiapinbeipatientenüberdem40.lebensjahrzeigteeinestudieüber2jahrean332patientenmitpsychotischensymptomenbei Schizo-

28 phrenie BipolarerStörungPosttraumatischerBelastungsstörungPTSD)undDemenzJinetal.2012). EinbiszweidieserMedikamentekonntendurchdenPatientenausgeschlossenwerdendanachwurden die Patienten per Zufall den anderen Substanzen zugeordnet. So konnten 83% der Studienpatienten aufgenommenwerdendiesonstausanderenstudienausgeschlossenbleiben.diedosierungenwaren relativniedrig.dieergebnissewarenweitgehendstörungsunabhängig.diesymptomatikdervorbehandeltenpatientenwurdedurchdieeinnahmediesermedikamentenichtsignifikantbesser.derstudienarmmitquetiapinwurdewegenderhohenrateschwerernebenwirkungenbei385%derpatientenim Vergleichzu19%unterdenanderen Atypika vorzeitig beendet. Die durchschnittliche Dauer bis zur ungewolltenbeendigungderbehandlungmitderjeweiligensubstanzbetrug26wochen.sielagunter Quetiapinmit786%undunterAripiprazolmit815%derPatientenamhöchstenwarjedochfüralle Substanzeninsgesamtnichtsignifikantunterschiedlich.DieseBehandlungsabbrüchewarenunabhängig vonderdiagnoseunderfolgtenin516%aufgrundvonnebenwirkungen.bei24%derpatiententraten schwerebei51%anderenebenwirkungenauf.zwischendenneuroleptikabestandenkeinesignifikantenunterschiedeimauftretenvonmetabolischennebenwirkungen.in365%derfällediezubeginn keinmetabolischessyndromaufwiesen=50%dergesamtgruppe)entwickeltesicheinsolches.fazit derautoren: VorsichtistgebotenbeieinerlängerfristigenBehandlungmitdiesenSubstanzenabdem 40.Lebensjahr.DieseSubstanzensollteninniedrigenDosierungenundnurfürkurzeZeitunterenger KontrollederNebenwirkungengegebenwerden.EinegemeinsameEntscheidungsfindungmitdemPatientenundseinenAngehörigenwirdempfohlendieeineDiskussionderVor-undNachteileatypischer AntipsychotikaunddiederverfügbarenAlternativeneinschließt. Jinetal )S.11) 6.2NeuroleptikabeiKindernundJugendlichen DieVerordnungvonNeuroleptikabeiKindernundJugendlichensteigtinDeutschlandundinanderen westlichenländernkontinuierlichan.lautaokstiegvorallemdieverordnungvonrisperidonvon2001 bis2006für10-bis15-jährigeumdas36-facheundfür15-bis20-jährigeumdas27-fachean.derverbrauchvontypikabliebindemzeitraumunverändert.deranteilderkinderundjugendlichendenen Antipsychotikaverschriebenwurdenistzwischen2005und2012umweitere412Prozentgestiegen. BeidensogenanntenatypischenAntipsychotikabeträgtderAnstiegsogar129%. Der Zuwachs an Antipsychotika-Verschreibungen war in der Altersgruppe der 10-bis14-Jährigen mit 80%von024%auf043%)undder15-bis19-Jährigenmit59%von034%auf054%)besondersausgeprägt.JedezweiteVerordnungentfälltinzwischenaufdasatypischeAntipsychotikumRisperidon.Die meistenverordnungenerfolgtendurchkinder-undjugendpsychiateroderkinderärztediehäufigsten mitderverordnungvonrisperidonverbundenendiagnosensindhyperaktivität615%)undstörungen dessozialverhaltens365%).fürhyperaktivitätistrisperidongarnichtfürstörungendessozialverhaltensnurdannzugelassenwenndiesekindersehraggressivunddarüberhinausunterdurchschnittlich intelligentsind.dergrößteteilderverordnungenerfolgtdahervermutlich off-label alsoohnedass diesemedikamentefürdieseerkrankungzugelassenwären.einemetaanalysevon33deutschenstudienausdenjahren1953bis2007findetkeinezunahmekinder-undjugendpsychiatrischerauffälligkeiten in diesen Jahrzehnten Barkmann et al. 2012). Lediglich vermehrtes Auftreten somatischer SymptomebelegteineVergleichstudiefürdieJahre1987und2008Elmeckeetal.2011). IneinigenwestlichenIndustrieländernerhalteninzwischenbiszuzehnProzentderKinderundJugendlichenNeuroleptika.IminternationalenVergleichbelegtDeutschlandhiermit03ProzentnureinenmittlerenRangplatz.DochderAnstiegistrasant.UrsachenvermutendieAutorenderStudieunteranderem imintensivenmarketingderpharmazeutischenunternehmenundeinerimvergleichzurpsychotherapieschnellerenundeinfacherenmedikamentösenbehandlungbachmann et al. 2014). Grundsätzlich istessehrwahrscheinlichdassdasnebenwirkungsrisikounterneuroleptikabeikindernundjugendlichenhöheristalsbeierwachsenenkumraetal.2008;vitielloetal.2009). IndergrößtenöffentlichgefördertenrandomisiertenStudieTEOSS)Findlingetal.2010)an116Jugendlichen75%unter16Jahrealt)mitsog.jugendlicher Schizophrenie earlyonsetschizophrenia ) lagdieabbruchquoteindenersten8wochenderakutbehandlungbei39%undinnerhalbeinesjahres bei88%.nur26%derteilnehmerhabendiestudieüberhauptabgeschlossen.esgabdabeikeineüberlegenheiteinzelnersubstanzen.

29 JedochwurdederStudienarmmitderOlanzapin-BehandlungdurchdasGremiumzurÜberwachungder SicherheitderStudieaufgrundderGewichtszunahmevondurchschnittlich6.1kgvorzeitigbeeendet. Eine weitere randomisierte Studie zu Atypika bei 505 Kindern und Jugendlichen Correll et al. 2009) belegteinezunahmedeskörpergewichtesum8bis15%bereitsinnerhalbvonnur11wochendurch Olanzapin Risperidon und Quetiapin. Unter Aripiprazol erfolgte in diesem Zeitraum ebenfalls ein Anstieg des Körpergewichtes jedoch noch?) nicht signifikant. Hinzu kommen pathologisch veränderte Insulinparameter. Insgesamt entwickelten 10% bis 36% der Patienten Übergewicht und Adipositas innerhalbvon11wochen.aufgrundderkontrollgruppeistnichtwahrscheinlichdassdiebeobachteten VeränderungenFolgederneuentwickeltenpsychiatrischenStörungoderderHospitalisierungenwaren. InderStudiewirdhervorgehoben: AbnormalesGewichtundStoffwechselwährendderKindheitveränderndenkardiovaskulärenStatusalsErwachsenerdurchFortbestehendiesesRisikofaktorsoderdavon unabhängige oder verstärkte Mechanismen. D.h. auch nach der Normalisierung des Gewichtes kann dieserentstandenerisikofaktorfürspäterekardiovaskuläreerkrankungenweiterfortbestehen.correll selbst kommentiert in einem Interview: Jeder sollte zweimal nachdenkenbevorertatsächlichdiese Medikamenteverordnet. DasJAMAEditorialJournaloftheAmericanMedicalAssociation)formuliert: Diese Ergebnisse stellen den weit verbreiteten Gebrauch atypischer antipsychotischer Medikation in derjugendinfrage. Varley&McCellan )S.1811) DieEntwicklungdermetabolischenNebenwirkungenbeiKindernundJugendlichenübereinJahruntersuchte eine retrospektive Kohortenstudie von Patienten des Tennessee Medicaid Programms unterodernachneuroleptischerbehandlungboboetal.2013).imvergleichmiteinerkontrollgruppe kameszueinem3.3-fachenanstiegvonneuerkrankungenvomtyp-2-diabetesundzwarabhängigvon derkumulativenneuroleptischengesamtdosismiteinem5.43-facherhöhtenrisikonacheinnahmevon mehrals100grammchlorpromazin-äquivalentenentspricht5mghaloperidol/tagüber1jahr).das Diabetesrisiko war auch noch im ersten Jahr nach dem Ansetzen der Neurolepika um das 257-fache erhöht.dasdiabetesrisikobetrafalleantipsychotikader2.generationbei87%deruntersuchten)einschließlich Risperidon und Aripiprazol. Hier können jedoch Selektionseffekte bei der Verordnung eine Rollespielen.DieserAnstiegwurdeebenfallsbeianderennicht-psychotischenStörungenunterneuroleptischerBehandlungbeobachtetundkanndahernichtalsstörungsimmanentinterpretiertwerden. EineweiterePublikationzurTEOSS-StudiefindetbeidenuntersuchtenNeuroleptikaOlanzapinRisperidonundMolindoninDeutschlandnichtaufdemMarkt)nurmittelgradige modest )Wirkeffekteaufdie Positiv-SymptomatiklediglicheineAbnahmeinderPANSSum20%bis34%.WenigeralsdieHälfteder Studienteilnehmer konnten überhaupt über 8 Wochen behandelt werden. Aus dem Kommentar: NebenwirkungenwarenhäufigjedochzwischendenMedikamentenunterschiedlich.DieErgebnissestellen diefastausschließlicheanwendungvonantipsychotikader2.generationinfrageumfrüherkrankungen mitschizophrenenundschizoaffektivenstörungenzubehandeln.durchdiebefundezugewichtszunahmeundmetabolischenproblemenergebensichwichtigebedenkenfürdieöffentlichegesundheitaufgrunddesweitverbreitetengebrauchsvonantipsychotikader2.generationfürnichtpsychotischestörungenbeijugendlichen. Sickichetal )S.1420) AberwassagengutkontrolliertewissenschaftlicheStudienüberdenUmgangmitdiesenSubstanzenim klinischenalltagaus?sinddortdieabbruchquotenähnlichhochoderunvertretbarbzw.fahrlässigniedriger?stellendortelternausunwissenheitdieeinnahmetrotzunvertretbarerschädigendernebenwirkungen sicher und führen bereits eingetretene irreversible Schädigungen und absetzbedingt erhöhte RückfallratenoftmalszueinemschlechterenVerlaufalsuntereinerBehandlungderStörungohneNeuroleptika? TatsächlichwerdenjedochindenUSANeuroleptikain70%derFällebeinicht-psychotischenStörungen verordnet:adhdptsdaggressivesverhaltenundsog.bipolarestörungenoftschonimkindesalter. MädchenhabenunterNeuroleptikaausgeprägtereNebenwirkungenGewichtszunahmeTypIIDiabetesDyslipidämienurogenitaleundgastrointestinaleStörungenneurologischeSymptome)alsJungen Jerrelletal.2008). NochistdieDiagnoseder BipolarenStörungimKindesundJugendalter indeutschlandnichtangekommen.derwegwirdjedochbereitsu.a.durchdiedeutschegesellschaftfürbipolarestörungengeebnet. Wenn dies erfolgreich ist ist mit weiteren kräftigen Zuwachsraten zu rechnen. Der lukrative MarktderNeuroleptikaz.B.207Mrd$weltweitin2007)istweiterhinaufExpansionhinorientientiert.

30 KinderundJugendlichezählendabeizudemMarktesegmentmitdemhöchstenWachstumspotential. BishersetztsichdieserTrendoffensichtlichungehindertfortundbeziehtdabeivergleichsweiseharmloseStörungendurchOff-label-Marketingskrupellosmitein.DieVerordnungenjedochschreibenFachärzte. Kontrollmechanismen gibt es nicht. Klageverfahren nach Schädigungen werden nicht angestrengt undsindwenigaussichtsreich.diegutachterszeneschütztmeistdenberufsstandunddiekollegen.opfersindkinderundjugendliche. 7.Wastun? 7.1AllgemeinesVorgehen GrundsätzlichistanzuerkennendassNeuroleptikanureinHilfsmittelineinemmöglichstflexiblenund komplexensubjektorientiertenundbeziehungskontinuierlichenbehandlungssettingseinsollten.dabei istbeideranwendungvonneuroleptikagrundsätzlichzuberücksichtigen:! Die Heterogenität der Menschen unter die Diagnose Schizophrenie ist groß und noch weit größerinnerhalbdesgesamtenspektrumsderpsychotischenstörungen.! NeuroleptikazeigenbeieinzelnenIndividuenheterogeneWirkeffektediebisheutenichtvorausgesagtwerdenkönnen.NurbeieinemgeringenTeilderBetroffenenwirkensieaufDauerin klinischbedeutsamerweise antipsychotisch NNT=6)Leuchtetal.2009).! StudienmachenmeistAussagenüberdiegesamteGruppederofthochselektiertenUntersuchten.DahersinddieErgebnissefürdieMehrheitderBetroffenennichtgültiggeringeexterneValiditätund effectiveness ).Hierfehltmeist wissenschaftlicheevidenz zurentscheidungshilfe. Leuchtetal.2006b)! Neuroleptikawirkennichtkurativ.NebendensomatischenundhormonalenNebenwirkungen werdendieneurotoxischeneffekteimmeroffensichtlicher.dahergiltfürsienichtdieoftsuggeriertealltagslogikdes mehrhilftmehr sondernein wenigeristmehr Samahaetal.2008).! DadieseSchädlichkeitderNeuroleptikaindenmeistenFällendosisabhängigistwirdvonvielen WissenschaftlernzunehmendempfohlennurnochdieniedrigstmöglicheDosiseinzusetzenum diesymptomezukontrollieren.einevollständigerückbildungdersymptomatikistinvielenfällenundimbehandlungsverlaufnichtzuerreichen.hoetal.2012;kapuretal.2006)! JelängerNeuroleptikaangewendetwerdenumsoschwererwerdenmeistdieneurotoxischen NebenwirkungensodasseineSymptomremissiondurchsieerschwertwirdRemingtonetal. 2010).! EineD2-BlockadekanndievorderpsychotischenKriseerlittenenüberforderndenbistraumatisierendenErfahrungenundEmotionennichtauflösen.! DieBiologisierungderBehandlungvonPsychosenhatdieSelbstentfremdungundgesellschaftlicheAusgrenzungderBetroffenenverstärktAngermeyeretal.2013).! Erst die Integration der emotionalen familien-undbeziehungsdynamischenbiographischen spirituell-religösensozialenundberuflichenaspekteundproblemlagenindiebehandlungund BegleitungsowiedieErschließungundFörderungmöglichstvielfältigerRessourcenundFähigkeiteneröffnetdeutlichgrößereChancenzueinemgelungenenLeben. WassinddieKonsequenzenausdembisherGesagten? AkutbehandlungunterNeuroleptika DieniedrigsteerforderlicheDosisanNeuroleptikalässtsichnurübereineEinstiegsdosisanderunterstenGrenzedesDosisbereichsundbeinurlangsamerSteigerungderDosisimmehrwöchigenAbstand undnurbeiunzureichendenklinischeneffektenermitteln.dieswurdebereitsabs.8eingehenddargestellt. 7.2Kontrolluntersuchung WerpotentiellschädigendeMedikamenteverordnetmussauchdenAusschlussoderdiedieKontrolle dieserschädigungungensicherstellenunddenpatientendarüberinformieren.diewichtigstenkontrolluntersuchungensindintabelle8zusammengefasst:

31 KONTROLLPARAMETER BEGINN 6WOCHEN 3MONATE 1JAHR Rauchen KörperlicheAktivität Ernährung GewichtBMI GewichtHüftumfang Blutdruck Nüchternblutzucker Nüchternblutfette EKG odergemäß Kardiologe Prolaktin beisexueller Dysfunktion Zahnstatus Tab.8:ErforderlicheKontrolluntersuchungenbeiderNeuroleptikaanwendung aus:dehertetal.2011bs.142) 7.3BegleiteteReduktionundAbsetzversuche WiedieserreichtwerdenkannzeigteinekürzlichpublizierteundvielbeachteteStudievonWunderink etal.2013).indieserrandomisiertenverlaufsstudieüber7jahremit103patientenmiteinerersten funktional weitgehend remittierten psychotischen Episode 88% der teilnahmebereiten Patienten) konntegezeigtwerdendassfrüheundfortgesetztebegleitetedosisreduzierungund-wennmöglich- begleitetesabsetzenzueinermehralsdoppeltsohohenrecoveryratealltagsrelevantefunktionsfähigkeit)von404%führtebeigleicherrückbildungdersymptomatikbei68%inexperimental-undkontrollgruppe. Die Kontrollgruppe wurde ebenfalls mit einer vergleichsweise niedrigen Erhaltungsdosis behandelt.692%derpatienteninderexperimentalgruppehattendiediagnoseeiner Schizophrenie schizophreniformen oder schizoaffektive Störung 29% eine kurze vorübergehende psychotische Störung. Die Dosisreduktion wurde bereits 6 Monate nach der Remission begonnen die als PANSS = 3 leicht)oderwenigeraufeinerskalavon1-7definiertwurde.dienach7jahrenerzieltedosislagbei28 mganstattbei41mghaloperidol-äquivalenteninderkontrollgruppeinbeidengruppenalsoerstaunlichgering.bei211%derpatientenkonntendieneuroleptikaindenbeidenletztenderinsgesamtsiebenjahrevollständigabgesetztwerdenevtl.auchschonfrüherdennderneuroleptikastatusim3.bis 5. Jahr wurde nicht untersucht. Weitere 211 % erhielten Dosierungen unter 1 mg Haloperidol- Äquivalenten.NachanfänglicherhöhterRatekürzererRückfälleindenersten3Jahrenlagdiedurchschnittliche Anzahl der Rückfälle über 7 Jahre in der Experimentalgruppe mit 071 um die Hälfte und signifikantniedrigeralsindervergleichsgruppe.derimvergleichdeutlichbessereverlaufsetztenach3 Jahrenein. Abb8.Recovery-RatenunterbegleiteterDosisreduktionDR)undkontinuierlicherErhaltungsdosisMT) aus:wunderinketal.2007s.916) DaserneuteHöherdosierenerfolgtesehrbaldnachdemAuftretenvon prodromalensymptomen so dass diese frühe Reaktion auf eventuelle Entzugsphänomene das weitere Reduzieren erschwert hat

32 Wunderinketal.2007).DieweiterepsychosozialeBegleitungderPatientenentsprachdemauchsonst Üblichen.EinepsychotherapeutischeBehandlungerfolgtenicht.EshandeltsichdemnachbeidemVerlaufsunterschiedmithoherWahrscheinlichkeitumeinenDosiseffekt.SomitzeigtesichdassAbsetzversucheundDosiserniedrigungenvonscheinbarnurgeringemAusmaßsehrbedeutsamseinkönnenwobeisichdiesesjedochnichtineinerVeränderungderSymptomatikzeigt.DieoftgroßenVorteiledie niedrigedosierungenfürdiebetroffenenbesitzenwerdenerstdanndeutlichwennmanfähigkeiten wieselbstfürsorgehaushaltsführungfamiliärepartnerschaftlicheundfreundschaftlichebeziehungen IntegrationindieGemeindeundBerufstätigkeiterfasst.DieAutorenbetonenzusätzlichdassinihrem Verständnis einer Arzt-Patient-Beziehung der PatientzurSchlüsselpersonseiner eigenen Behandlung werdenmussundderarztihndabeiunterstütztzueinerwohlfundiertenentscheidungüberdieantipsychotischebehandlungzukommen. 7.4PrädiktorendesRecovery DieFragewelchebehandlungsbezogenenPrädiktorenfürdaslangfristige psychosoziale Recovery bedeutsamsinduntersuchtenálvarez-jiménezetal.2012)durcheineanalyseausgewählterdateneiner epidemiologisch repräsentativen Langzeitstudie über 75 Jahre des Früherkennungsprojektes EPPIC in Melboure.209initialersterkrankteMenschenmiteinerpsychotischenStörung Schizophrenie schizophreniforme Störung schizoaffektive Störung wahnhafte Störung akute vorübergehende psychotischestörungensonstigepsychotischestörungen)wurdenbehandeltundzubeginnnach8 sowie14 Monatenunderneutnach75Jahrenuntersucht.DasEPPICProjektdauertenur18MonatedannwurdedieBehandlungvonderRegelversorgungübernommen.26%derPatientenN=54)hattennach75 JahreneinvollständigessozialesundberuflichesRecoveryFFR=fullfuncionalrecovery)erreicht.Die untersuchtenprädiktorenwarendiedauerderunbehandeltenpsychosedup)diezeitbiszurbehandlungsresponse der Positiven Symptome die Dauer der Hospitalisierung geringes Niveau der sozialen undberuflichenfunktionsfähigkeitsozialeisolationvordembeginndererkrankungsozialerrückzug vorerstkontaktmitdemprojektgeringekrankheitseinsicht.nurdieimfolgendendargestelltenprädiktorenwarenentscheidendfürdasvollständigeberuflicheundsozialefunktionellerecovery fullfuncionalrecovery =FFR). NureinekurzeDauerderunbehandeltenPsychosevonwenigerals4WochenwareinPrädiktorOR= 325) für eine symptomatische Remission nach 8 Monaten leichte Symptomatik in BPRS und SANS) jedochwederfürsymptomatikoderfunktionellesrecoveryffr)zueinemderspäterenmesszeitpunkted.h.bereitsnach14monatennichtmehr.einedupdielängerwarals4wochenwarjedochkein PrädiktorfürwenigerSymptomeodermehrFFM.ORistdasKürzelfürdenstatistischenBegriffOdds Ratio.ORstelltdieVerhältniszahlüberdieStärkeeinesZusammenhangsdar.EineOddsRatiovon1bedeutetdasseskeinenUnterschiedgibt.OR=325bezeichneteine325-malsohoheChance/Risikofür dasereignisimvergleichzurkontrollgruppe. DieRemissionpositiverSymptomewarindenbeidenUntersuchungsgruppen dergruppemitundder GruppeohneFFRnach75Jahren zubeginnnach8wochenmit829%und8monatenmit800% nichtsignifikantunterschiedlich.dieremissionpositiversymptomewarauchzukeinemmesszeitpunkt nach8wochen8monaten14monaten)einsignifikanterprädiktorfürdasffmnach7.5jahren.eine RemissiondernegativenSymptomenach8MonatenalleinOR=32)undinVerbindungmitderRemissionvonpositivenSymptomenOR=445)wareinPrädiktorfüreinvollständigesfunktionellesRecovery FFR)nach14Monaten.NegativeSymptomewerdenbekanntermaßenkaumdurchNeuroleptikabeeinflusst hingegen können diese dosisabhängig pharmakogene Negativ-Symptome verursachen. Ein FFR nach14monatenwarderstärksteor=67;20%dervarianzerklärend)undletzlichdereinzigeprädiktorfüreinffrnach75jahren.diesymptomatischeremissioninkombinationmitderffmnach14 MonatenwarhingegenkeinbessererPrädiktoralsdieFFRallein.DiverseanderepotentiellePrädiktoren zeigtenkeinesignifikanz. Die Remission negativer Symptome nach 14 Monaten war kein Prädiktor für die Remission negativer SymptomeundfüreinFFRnach75Jahren.JedochwardasFFMnach14MonateneinsignifikanterPrädiktorfürdieRemissionnegativerSymptomenach75JahrenOR=26).Hinzukommtdass667%der PatientenmitFFRbereitsnach14MonatenohneNeuroleptikawarenund61%indenletzten2Jahren derstudie.nurdiesezeiträumewurdenausgewertet.miteinerorvon768nach14monatenund779 indenletzten2jahrenálvarez-jiménezetal.2012tab2s.602)warderanteilvonbetroffenenohne

33 NeuroleptikaderbestePrädiktorfüreinFFRnach75Jahren.TrotzdemwirddiesinderPublikationals PrädiktorvariablenichtausgewertetsondernnurkurzundunvollständigimKommentaraufderletzten Seiteerwähnt.Bemerkenswertistauchdassnur407%derMenschenmitFFRsoeingeschätztwurden einegutekrankheitseinsichtzuhaben. DassdieRemissionderPositiv-SymptomekeinenoderkaumeinenEinflussaufdasFFRnach75Jahren hatteisteinsehrbedeutsamerbefundweildochdiesdiezentralehypothesebzw.daszielderneuroleptikabehandlungist.dieergebnissebestätigenlautautorendiehypothesedasseinfrühesfunktionellesundberuflichesrecoveryalsofrüheschulischeoderberuflichewiedereingliederungundnichtdie symptomatischeremissionderzentralefaktorbeiderpräventionderentwicklungchronischernegativersymptomeundvonarbeitsunfähigkeitsei.dieautorendiskutierenmöglicheauchneurobiologische Effekte von intimen Beziehungen Lebenszweck positiver Zukunftserwartung positiven Gefühlen die diestressanfälligkeitverringernunddieresilienzfördernsowiesozialeunterstützungsodasseine positivespirale zumwohlergehenundalspufferfürpotentiellenegativeverletzendeemotionalereaktionen auf stressreiche Lebenserfahrungen entsteht. Das Ergebnis dieser Studie ist ernüchternd für die EffektevonPharmakotherapieundFrüherkennung.WeitstärkereWirkfaktorensindNeuroleptikafreiheitniedrigeNeuroleptikadosierungenbeziehtmandieErgebnissederWunderink-Studiemitein)und sehrfrühzeitigeberuflichebezahltearbeit)undschulischeintegration. 7.5FrüherkennungvonPsychosen FrüherkennungsprojektesindbishernichtentschiedengenugaufeineberuflicheIntegrationsowiedie ReduktionunddasAbsetzenvonNeuroleptikafokussiert.DasStudienergebnisstelltebensoeinbiologischreduktionistischesKonstruktderNegativ-SymptomatikinFrage.ImLichtedieserStudiescheintder emotionalemotivationaleundbeziehungsdynamischeaspektweitbedeutsamerzuseinundsiedamit demeinflussvonlebensbedingungenweitzugänglicherzumachenalsdiesüblicherweiseangenommen wird.auchkünstlerischetherapienzeigteninrandomisiertenstudien6monatenachderbehandlung einen starken Reduktionseffekt der Negativ-Symptome um 0.77 SMD NICE 2009). Pharmakologisch zeigengeringstmöglichedosierungendiebesteneffekte.neuroleptischefrühintervention im Ultra- High-Risk-SyndromistaufgrundderStudien-lagegarnichtindiziertsondernpharmakologischOmega3 FettsäurenFusar-Polietal.2013a). WennFrüherkennungsprojektedieDauerderunbehandeltenPsychoseDUP)unter28Tageverkürzen habensievermutlichnurmehrpatientenmitkurzenpsychosenbehandeltunderzielendadurcheinen besseren Outcome Warner 2005). Diese wären bei einer Studie zu Schizophrenie -Spektrum- Störungenausgeschlossenworden.SiewerdendurchFrühinterventionfrühzeitigneuroleptischbehandeltobwohlsieaneinerkurzenvorüber-gehendenpsychotischenStörungleidendieauchohneNeuroleptikaremittierenwürde. ZugleichwirdzunehmenddeutlichdassmaximalerreichbareNeuroleptika-FreiheitderbestePrädiktor füreinenverlaufmitdemgrößtmöglichenrecoveryist.indenüblichenfrüherkennungsprojektengibt eskeinenalgorithmusfürfrühestmöglichedosisminderungundabsetzversucheworaufesoffensichtlich ankäme. Weiterhin herrscht die Idee vor dass die kontinuierliche neuroleptische Behandlung die Langzeitprognose grundsätzlich bessern würde. Nicht Symptomremission sondern maximal unterstützendeundermutigendebegleitungineinlebenfrühestmöglichersozialerundberuflicherinklusionmit maximalerneuroleptikafreiheitistentscheidend. 7.6Langzeitverlaufüber20JahremitundohneNeuroleptika BedeutsamfürdieBeurteilungdesLangzeitverlaufsmitundohneNeuroleptikaunddesPotentialsfür erfolgreiche Absetzversuch unter naturalistischen Bedingungen ist die Chicago-Langzeitstudie über 20 JahreHarrowetal.2014).Daeskeineplacebo-kontrolliertenStudienzuAnwendungvonNeuroleptika vonmehrals3-jährigerdauerexistierenleuchtetal2012)istsiedarüberhinausvonaußerordentlicher Bedeutung. In dieser naturalistischen Verlaufsstudie wurden 70 zumeist ersterkrankte Patienten mit StörungendesSchizophrenie-SpektrumsDSMIII)61mitSchizophrenie-Diagnoseund9mitderDiagnoseeinerschizoaffektivenStörung)über15Jahreund59vondiesenüber20Jahrezu5oder6Messzeitpunktennachuntersucht.ZuBeginnbestanddieSymptomatikbeiallenbereitslängerals6Monatedie PatientenwurdenzuBeginnkonsekutivstationäraufgenommen1.Aufnahmebei46%;2.Aufnahme

34 bei21%)undgemäßinformierterzustimmungindiestudieeingeschlossen.allewurdeninitialneuroleptischbehandelt.70%setztendanninnerhalbdererstenzweijahreoftgegenärztlichenratdieneuroleptikaab.nach2jahrenwaren33%ohneneuroleptikaundnach20jahren38%dabeizufastjedem nachfolgendenmesszeitpunktgeringfügigansteigend.diegesamtgruppebestanddabeiauseinerteilgruppe1mit34%diezujedemspäterenmesszeitpunktunterneuroleptikawareinergruppe2mit 45%mitoderohneNeuroleptikumzueinemderMesszeitpunkteundeinerGruppe3mit21%undkontinuierlichohneNeuroleptikaimweiterenVerlauf.InGruppe1unterdauerhafterneuroleptischerMedikationzeigten44%einekontinuierlichepsychotischeSymptomatik72%psychotischeAktivitätan4von 5bzw.6Nachuntersuchungen28%diesenurzuzweiMesszeitpunktenundmindestenseinePeriode ohnepsychotischeserleben. Abb.9:RecoveryundNeuroleptikaüber20Jahreaus:Harrowetal.2014S.4) DieseAbbzeigteinenVergleichderpsychotischenSymptomatikvonGruppe1undGruppe3.Nach2 JahrenzeigtesichzunächstkeinsignifikanterUnterschiedinderSymptomatik.ImweiterenVerlaufjedochvergrößertsichdiesersignifikantundzunehmendzugunstenderGruppe3biszum15.Jahr p<0.001)umsichdannim20.jahrwiedergeringfügigzuverringern. 80%derGruppewareninmindestenszweider5bzw.6JahreeinerNachuntersuchunginstationärer Behandlung.Die12Patientendienochvordem2.JahrdauerhaftNeuroleptikaabsetzenhattennach2 Jahren zunächst noch psychotische Symptome 57% dieser waren jedoch nach 4.5 Jahren nicht mehr psychotischunddemnachohneneuroleptikaremittiert. InGruppe1hattenmehralsdieHälfteeineoderauchmehrerePeriodenohnepsychotischeSymptomatik.UnterDauermedikationtratenjedocherneutpsychotischePhänomeneauf. 20%derGesamtgruppewarenzujedemMesszeitpunktohnepsychotischePhänomenedavonjedoch niemandausdergruppe1. 40%derGesamtgruppewarenzumindestzueinemMesszeitpunktineinemZustanddesvollständigen RecoverygemäßdenAutoreneinHinweisaufdasgrundsätzlichePotentialuntergünstigenBedingungen. Nachca.2bis3JahrenverringertesichdieWirksamkeitantipsychotischerMedikationoderwirktesogar gegenläufig. So traten im Langzeitverlauf phasenweise Zeiten einer deutlichen symptomatischen und funktionellenbesserungaufdieohneneuroleptikadeutlichausgeprägterwarenalsunterdiesen.

35 Abb.10:PsychotischeSymptomatiküber20JahremitundohneNeuroleptika aus:harrowetal.2014s.4) EsisteherunwahrscheinlichdassessichbeiderGruppeohnedauerhafteneuroleptischeMedikation nurumeinenselektionseffektvonpatientenmitbessererprognosehandeltdennauchpatientenmit schlechterprognosewarenohneneuroleptikalangfristigsymptomärmeralsunterdiesenunddasausmaßderpsychotischensymptomatikunterneuroleptikaimlangzeitverlaufmachtdieszusätzlichunwahrscheinlich.ihrverlaufwarsogarbesseralsdervonpatientenmiteinerbipolarenstörungunter NeuroleptikawasebenfallsgegeneinenbloßenSelektionseffektvonPatientenmitguterPrognose spricht. SchlussfolgerungderAutoren:DiehoheRatepsychotischerSymptomeundstationärerRehospitalisierungunterdauerhafterNeuroleptikaeinnahmezeigtdassNicht-AdhärenzmitderMedikationnichtden HauptfaktoreinesschlechtenLangzeitverlaufsdarstellt.NebenderhohenVulnerabilitätfürPsychosen beivielenbetroffenenwirddiedurchneuroleptikabedingtedosisabhängigesupersensibilisierungund VermehrungderDopaminrezeptorenalszweiterursächlicherFaktordiskutiert.DieAutorenlassendabei offenobdiesaufalleodernureinenteilderbetroffenenzutrifft. DiesistdieeinzigeexistierendeprospektivenaturalistischeBeobachtungsstudiezudieserFragestellung über20jahre.eshandeltsichumeinemethodischhochwertigekohorten-studieohnerandomisierung. DieUnterschiedeindenverglichenenGruppensindvonausreichenderSignifikanzundEffektstärkeund klinischbedeutsam. IndiesernaturalistischenStudiesetztedieTeilgruppeNeuroleptikazumeistgegendenRatderProfessionellenab.EinebegleiteteReduktionfanddannnichtstatt.EinerseitskonntensomehrPatientendie NeuroleptikavollständigabsetzenalsindenexistierendenAbsetzstudiennachdererstenEpisodemit meist21%emsleyetal.2013).andererseitskannnichtdavonausgegangenwerdendassallepatienten die dauerhaft Neuroleptika einnahmen diese auch tatsächlich benötigten da ein systematischer Absetzversuchnichterfolgte. ObdielangfristigohneNeuroleptikastabilisiertenoderremittiertenPatientenauchinitalNeuroleptika benötigthättenbzw.welcheranteilvonihnendiesegarnichtbenötigthättelässtsichausderstudie nichtableiten.dassdiesbeica.40%derersterkranktendesschizophrenie-spektrumsdurchmilieutherapeutische und/oder systemische Frühintervention im Lebensfeld erreicht werden kann wurde wiederholtin5randomisiertenoderquasi-experimentellenstudiengezeigtbolaetal.2009)undaufs.41 ausführlicherdargestellt. DieStudiemachtdeutlichdasssowohleinForschungs-sowieBehandlungsbedarfbestehtumdielangfristigeNeuroleptikaeinnahmesoweitwiemöglichzureduzieren. Für Menschen mit schizoaffektiven Psychose oder vorübergehenden psychotischen Störungen ist die StudienlageunzureichendJägeretal.2007).

36 7.7StudienzumAbsetzenvonNeuroleptikanachder1.psychotischenEpisode Gegenwärtigexistieren8StudienindenennachdererstenpsychotischenEpisodedieMedikationinM nerhalbvon4bis6wochenvollständigabgesetztwurde.nurineinerstudieerfolgtediesnach 6-12 Wochen Boonstraetal.2011).EineÜbersichtdieserStudienEmsleyetal.2013a)ermitteltedass dannca.80%derbetroffeneninnerhalbeinesjahreseinenrückfallerlitten.vieledieserpatientenentwickeltenerstepsychotischesymptomebereitsinnerhalbvontagenoderwochennachdemabsetzen Emsleyetal.2013a). Tab.9:StudienübersichtzuRückfallratennachAbsetzversuchenaus:Emsleyetal.2013a) AuchintensiviertesichdieseSymptomatikmeistdeutlichschnelleralsindererstenpsychotischenEpisodeEmsleyetal.2012a). IndenStudienwurdendiePositiv-SymptomediealsRückfalldefiniertwurdenoftnichtstandardisiert mitvalidierteninstrumentenerfasstsondernindermehrheitderstudienbewusstniedrigschwelliger definiertumpharmakologischefrühinterventionzuermöglichenwasjedochdieunterscheidungzwischen Entzugssyndrom und erneuter Psychose zusätzlich erschwert. Eine unzweifelhafte Möglichkeit zwischeneinemechtenrückfalloderpsychotischenentzugsphänomenenbzw.einersupersensitivitätsm psychosezuunterscheidengibtesnicht.alsorientierungkannjedochdieregelgeltendasssichentzugsphänomeneschnellinnerhalbvontagenundwenigenwochenentwickeln.hieristeinsehrgutes AnsprechenaufeineRückkehraufdieletzteDosis Retapering )zubeobachten.einespezifischevorbereitungundbegleitungderbetroffenenfürdenaktivenumgangmitfrühsymptomenerfolgtenicht.alle AbsetzstudienbeschreibendassdieunterdieserBegleitungentstandendenRückfälleungefährlichwaren.InWunderinketal )mitlangsamenReduktionsschrittenohneZeitvorgabenundsehr niedrigschwelligemretaperingrückkehraufdievorausgegangenemedikationsstufe)dauertensieseltenlängeralsvierwochenundhospitalisierungenwarendieausnahmeca.10%).ineinerderstudien Emsley et al. 2012a) wurde der Rückfall standardisiert und höherschwelliger definiert. Die durchschnittlichebehandlungszeitbiszurdefiniertenresponsebetrughier12wochenunddiehospitalisierungsratebetrug38%.imvergleichmitdererstbehandlungkamesdamitzueinerumca.3wochen verlängertenrückbildungsphasedersymptomatikunterdermedikationemsleyetal.2013b)wiedies auchschonineinerfrüherenstudiebeschriebenwurdeliebermanetal.1996). InallenachtvorhandenenStudienkehrtendiePatientenaufdasSymptomniveaunachderBehandlung dererstenepisodezurückundverschlechtertensichnichtinihrerfunktionfähigkeitimalltagcursonet al.1986;kaneetal.1986;wunderinketal.2007;glovinskyetal.1992;gilbertetal.1995;gitlinet al.2001;wunderinketal.2013)oderverbessertenihresymptomatikgeringfügigemsleyetal.2012a) undihrefunktionsfähigkeitinfolgedersomöglichendosisreduktionsogardeutlichwunderinketal. 2013).Undauchbeizunächstbehandlungsrefraktärer Schizophrenie imrahmeneinerplacebostudie über 6 Wochen kam es zu einer Symptomrückbildung auf das Niveau der ursprünglichen Remission Wyattetal.1999).DavonabweichenderlangtenjedochineinerStudieanmehrfachErkrankten144% derbetroffenenkeineremissionmehrnachdemrückfallbiszumstudienendenacheinemjahremsley etal.2012b).jedochauch18%derkontinuierlichneuroleptischbehandeltenentwickeltenindemzeitraumeinenrückfalldervermutlichalssupersensitivitätspsychoseaufzufassenist.zusätzlichbedeutsam ist dass auch durch längere Behandlungsperioden mit Neuroleptika das Rückfallrisiko bei einem anschließendenabsetzversuchnichtgeringerwirdeheristdierückfallratenachlängererneuroleptischer BehandlungnocherhöhtEmselyetal.2013a).

37 IneinerMetaanalyseermitteltenLeuchtetal.2012)einenUnterschiedindenRückfallratenüberein JahrzwischenneuroleptischodermitPlacebobehandeltenBetroffenenvon27%zu64%unddemnach eine numberneededtotreat von3.nurin26%derfällemitrückfällenkameszuhospitalisierungen. DieDauerdesNeuroleptikaentzugshattehierkeinenEinflussaufdieRückfallratewurdejedochinden StudiennuralsReduktionübermaximal4Wochenbzw.durchdasAbsetzeneinesDepotsdurchgeführt. AuchwurdeindenStudiennurmitsog.inertenPlacebosohnejedeeigeneWirkunggearbeitetd.h.die TeilnehmerkonntenrelativleichtdenStudiengruppenzugeordnetwerden.Placeboeffektesindjedoch auchinderschizophreniebehandlunghochkinonetal.2011). Depot-HaloperidolmiteinemRR von0.14anddepotfluphenazinmitrrvon0.23hattendiegrößten rückfallverhütendeneffekte.diemittlerestudiendauerbetrugnur26monate.esgibtnurwenigestudiendielängerals1jahrdurchgeführtwurden. RRstehtindiesemZusammenhangfürdasrelativeRisikoundisteinBegriffderdeskriptivenStatistik.Es drücktausumwelchenfaktorsicheinrisikoinzweigruppenunterscheidet.liegtdasrelativerisiko unter1hatdieexpositioneineschützendeprotektive)wirkung.mitderdauerderstudienahmendie Effekteab.DieermitteltenRückfall-effektesindalsogering. In Studien an Ersterkrankten liegt der Anteil erfolgreicher Absetzversuche bei 21% in einer weiteren EinzelstudieanvollremittiertenPatientenbei25%Nishikawaetal.2007)ineinerMetaanalysevon 1006Patientenbei40%Vigueraetal.1997).DerAnteilstiegindieserMetaanalysebei211untersuchtenambulantenPatientensogarauf60%übereinenZeitraumvon4Jahrenan.DieseMetaanalyseermittelte darüber hinaus dass die Rückfall-rate nach 6 Monaten stark zurückging es danach also nur nochseltenrückfällegab.boshesetal.2002)ermitteltennachträglichdassdiemeistenderpatienten ohnerückfallauchnach4jahrennochklinischstabilundanhaltendohneneuroleptischemedikation waren.inihremreviewfandengilbertetal.1995)unterneuroleptikaübereinjahreinerückfallrate von 16% nach Absetzen eine Rate von 50% Gilbert et al. 1995). Oft sind mehrfache d.h. vier und mehrversucheerforderlichundsinnvollumerfolgreichabzusetzennishikawaetal.2007). UnterEinbeziehungvonauchmehrfachErkranktenwurdeindenvorhandenenAbsetzstudieneinvollständigesAbsetzeninbiszu60%derFälleistmöglichVigueraetal.1997;Baldessarinietal.1995). AuchunterErhaltungsmedikationmitNeuroleptikakommtesbeiBetroffenenmitbereitsmehrfachen Episodenzu35%RückfällenproMonatv.a.aufgrunddesWirkverlustesderNeuroleptikaundzu11% RückfällenproMonatinfolgevoneigenständigemAbsetzenderMedikationsog. Non-Compliance )so ein Review US-amerikanischer Studien Weiden et al. 1995).DieRatedeseigenständigenAbsetzens wurdefürgemeindepsychiatrischesettingsderusamit7%jemonaterrechnet.deranteilandenstationärenkostendurchdenwirkverlustderneuroleptikawurdemit60%deranteildurcheigenständigesabsetzenmit40%errechnet. 7.8UmgangmiteinemAbsetzwunschvonPatienten Angesichts einer üblichen mittleren spontanen Absetzrate von 50% nach einem Jahr Cramer et al. 1998)und75%nachzweiJahrenVelliganetal.2009)wirddahervonWisssenschaftlernWunderinket al.2013;emsleyetal.2013a;mcgorryetal.2013)vertretenundinleitliniennice2009s.21)empfohlendenabsetzwunschvonpatientenernstzunehmenüberdaserhöhterückfallrisikozuinformierendannjedochinengerkooperationmitdempatienteneinenumsichtigenundgutbegleitetenreduktions-undabsetzversuchzumachen.ausdieserperspektivegehtesdemnachnichtumdievermeidungvonrückfällenpersesondernumihremöglichstgutebegleitungumeinezulangedauerzuvermeiden.sokönnengutbegleiteterückfälleinkaufgenommenwerden.diesesvorgehenermöglichtes zusätzlichdieniedrigstmöglichedosiszufindendienachweislichmitgeringererschädigungundbesseremfunktionellenrecoveryeinhergeht.dieshatsichjedochbisheuteinderalltagspraxisnichtdurchm gesetzt. EinsolchesVorgehenwürdeauchderaltenS3Leitlinien Schizophrenie derdgppnvon2005widersprechen die ausführt: Nach einem ersten Rezidiv sollte eine medikamentöse antipsychotische Behandlungkontinuierlichfür2bis5JahreundnachmultiplenRezidivengegebenenfallslebenslang)erfolgen. Diese Leitlinien werden gegenwärtig überarbeitet und vielleicht werden sie dann auch der neuerenstudienlageangepasst.bisheutebestimmtdieseveralteteundnichtmehrdenwissenschaftli-

38 chenerkenntnissenentsprechendeleitlinien-vorgabeweitgehenddiealltagspraxis. Einunbegleiteter häufigabrupterabsetzversuchvonpatientendenendieprofessionelleneinebegleitungversagthaben istoffensichtlichoftmalsdiefolgeundweitausrisikoreicher.medikamentewerdendabeimeistabrupt abgesetztdiedannauftretendenpsychosensindoftsehrakutderzugangzuprofessionellenhilfenist meistverzögertundanderehilfenstehenseltenzurverfügung.dadurchverlängertsichdieakutpsychotische Episode was nach mehrmonatigem Verlauf wiederum zur Verminderung von grauer SubstanzdesGehirnsführenkann.DiesesVersagenliegtjedochinderVerantwortungderProfessionellen undnichtderbetroffenen. ImAlltagwerdenzudemhäufigüberhöhteDosierungenverwendetvorallemauchbeiderRemedikationnacheinemRückfall.SiehabeneinhohesRisikopotentialzuschädigen. PatientendieausgutemGrundihreNeuroleptikareduzierenwollenwerdenjedochvonihrenÄrzten und auch anderen Berufsgruppen zu selten unterstützt. In einer Befragung von Betroffenen wurden insbesondereärzteimvergleichzuanderenpsychotherapeutentherapeutenderkomplementär-und Alternativmedizin und Selbsthilfegruppen als am wenigsten hilfreich bei dem Versuch des Absetzens erlebtread2005). 7.9BehandlungakuterpsychotischerEpisodenmitBenzodiazepinen Psychotische Episoden können nach zunächst vollständiger Remission bei einer erneuten Episode bei 50%derBetroffenenaucherfolgreichalleinmitBenzodiazepinenbehandeltwerdenCarpenteretal. 1999). In dieser randomisierten placebokontrollierten Doppelblindstudie wurde in der ExperimentalgruppebeiauftretendenFrühsymptomendefiniertalsVerschechterunginderBPRSum2odermehr PunktesofortmitDiazepammit10mgproTagbehandelt.SolltetrotzdemeineweitereVerschlechterungauftretenwurdemitNeuroleptikabehandelt.BeierfolgreicherStabilisierungunterDiazepamwurdedieSubstanznach4Wocheninnerhalbvonweiteren2Wochenin2Reduktionsstufenwiederabgesetzt.DasBehandlungsergebnisunterBenzodiazepinenwarindieserPilotstudiemitinsgesamt53TeilnehmernsogargeringfügigEffektstärke=021)jedochnichtsignifikantvermutlichaufgrunddergeringen Studiengröße so die Autoren) besser als das nach einer neuroleptischen Behandlung in der Vergleichsgruppe. Abb.11:BehandlungvonRückfällenalleinmitBenzodiazepinenCarpenteretal1999S.302) Auch eine Metaanalyse aller vorhandenen Vergleichsstudien zu Benzodiazepinen und Neuroleptika kommtbeibegrenzterdatenlagemit4mehrwöchigenund2einjährigenstudienzudemschlussdasses keineüberlegenheitderneuroleptikabezüglichdersymptomremissionundderrückfallratenachauswertungdergepooltendatengibtvolzetal.2007;doldetal.2012).auchbenzodiazepinesinddamit nichtandersalsdieneuroleptika-nurbeieinemteilderpatientenwirksamkönnendamitmöglicherweiseeinebehandlungsalternativebeiakutpsychotischersymptomatikundinsbesonderebeipsychotischenkrisenmitepisodischemverlaufdarstellenunddamitdasbehandlungsspektruminsgesamt erweitern. Ob akute Psychosen selbst neurotoxisch sind und damit den Verlauf verschlechtern wird zunehmendbezweifeltmcglashan2006).sofindetsichineinemreviewzustudienderneurokogniti-

39 onundmorphologischenveränderungenrund2013)indermehrheitundindenmethodischbesseren sowiegrößerenstudienkeinbelegfürdiesehypothese.inderjüngstendatenauswertungderbereits zitierteniowa-studiezumabbaugrauerundweißersubstanzdesgehirnsandreasenetal.2013)korreliertnurdiedauerlängererrückfällejedochnichtihreanzahlmitdiesemsubstanzabbauderebenfallsdurchdiekumulativenneuroleptikadosenmitverursachtisthoetal.2011). 7.10PrädiktorenfürRückfälleunderfolgreichesAbsetzen BisheutegibteskeinesicherenPrädiktorendiedasGelingenoderMisslingeneinesAbsetzversuchsvoraussagenkönnten.IneinzelnenStudienwurdenwenigePrädiktorenfürRückfälle ermittelt.dieswarennebendemabsetzenderneuroleptika: anhaltendersubstanzmissbrauchalvarez-jimenezetal.2012) kritischekommentareundfeindseligkeitvonbetreuendenpersonenalvarez-jimenezetal.2012) ein geringeres psychosoziales Funktionsniveau vor Beginn der Erkrankung Alvarez-Jimenez et al. 2012) prämorbideschizoideoderschizotypischepersönlichkeitsmerkmalechenetal.2010) eine schlechte Beziehung zwischen den Betroffnen ihren Familien und den Professionellen Csernanskyetal.2002). EinbedeutsamerPrädiktorfüreinerfolgreichesAbsetzenbzw.einprotektiverFaktor istsozialeunterstützungnormanetal.2005).dieforschungslagedazuistallerdings mangelhaft.psychiatersindinihrerfähigkeitdiechancezueinemerfolgreichenabsetzen vorauszusagennichtqualifizierteralsbetroffeneread2005).auchwenneskeinesicherenprädiktorengibt Johnstoneetal.1999)sokanndiefolgendeListeausunterschiedlichenPublikationendocheinegewisse Orientierunggeben:! 6MonateohneSymptomatikFalloon2006)! 2JahreohneRezidivLerneretal.1995)! niedrigeausgangsdosierungvankammenetal.1996;gitlinetal.2001)! kurzeepisodenundhospitalisierungenmarderetal.1979)! plötzlicherakuterbeginnderpsychosevaillantetal.1962;schooleretal.1967; Schooleretal.1967;Goldsteinetal.1970;Silvermanetal.1975/76;Carpenteretal.1977; Rappaportetal.1978;Marderetal.1979;Yungetal.1980;Buckleyetal.1982;Fentonetal. 1987)! gutespsychosozialesfunktionsniveauvordembeginndererkrankunggoldsteinetal.1970; Evansetal.1972;Carpenteretal.1977;Rappaportetal.1978;Marderetal.1979;Buckley 1982;Fentonetal.1987;Johnstoneetal.1990;Bolaetal.2002;Bolaetal.2006)! späteresmanifestationsalterschooleretal.1967;marderetal.1979;gilbertetal.1995;bola etal.2002)! keinepsychiatrischebehandlungderelternlehtinenetal.2000)! deutlicheauslöserbeiepisodenzuvormarderetal.1979)! InternaleAttribuierungHarrowetal.2007)! EffektiveCopingTechnikenFalloon2006)! FähigkeitzumSelbstmanagementinKrisenFalloon2006)! keineaktuellbelastendenlebensereignisse! stressarmessozialesumfeldhogartyetal.1991)! niedrigeexpressedemotionswichtigerbezugspersonenhogartyetal.1991)! UntersützungdurchFamilieundandereMarderetal.1979;Normanetal.2005)! WirksameEinzelpsychotherapieGottdieneretal.2002)! WirksameFamilientherapieHogartyetal.1991) AlssogenannteKontraindikationenfasseichfolgendeFaktorenauf:! unkontrollierbaresgefahrvollesrisikoverhalteninderakutenpsychose! sehrplötzlichauftretendeschwereakutepsychose! zunehmendesresiduumnacheinemrückfall! schwerbehandelbarerückfälleindervorgeschichte

40 7.11PraktischesVorgehenbeiReduktionsBundAbsetzversuchen Reduktions-undAbsetzversuchesindnuruntertherapeutischerBegleitunganzuraten.EinunterstützendessozialesNetzwerkistsehrhilfreich.VorhersolltesichjederBetroffenegutinformieren.VorBeginnsollteeinundbeiBedarfauchweitere)Netzwerkgespräche)mitallenwichtigentherapeutischen undpersönlichenbezugspersonenstattfindenundeinkrisenplanerstelltwerden.insbesonderediesehr frühenfrühsymtomediehäufigerleichtervonanderenvertrautenpersonenerkanntwerdenkönnen undderdannangemesseneumgangdamitsindvongroßerbedeutung.dieindividuellenängstegefahrenundmöglichkeitensolltenmitdiesenbezugspersonenaufihrenrealistischengehalthinüberprüft werden.auchalleverfügbarenressourcensolltengenaudurchdachtundnutzbargemachtwerden. UmEntzugsphänomenesogeringwiemöglichzuhaltensolltemannachder10%-Regelvorgehend.h. diedosisjeweilsnurum10%reduzierenundbeispäterenreduktions-schrittendiedosisstufensogar nochweiterverkleinern.dienächstedosisreduktionsollteerstnach4bis6wochenerfolgen.auchsolltediereduktionerstdannweiterfortgesetztwerdenwennfüreinigewocheneinestabilitätmitdieser Dosiserreichtwurde.ZusätzlichistausBerichtenvonBetroffenenvielfältigbekanntdasseinerfolgreichesAbsetzenoftmalsmiteinemmehrmonatigenseltensogarmehrjährigenDurchlebenvonRestsymptomenundMedikationsfolgenverbundenistbiseineStabilisierungeinsetzt.JelängerdieMedikation eingenommen wurde umso langsamer muss vorgegangen werden. Bei einer Medikationsdauer über mehrals5jahresolltediereduktionüberca.2jahreerfolgen.beimehrerenmedikamentensollteimmernureinesubstanzreduziertwerdenundmitderbegonnenwerdenaufdievermutlichamleichtesten verzichtet werden kann. Der Beginn sollte unter Bedingungen relativer psychischer und sozialer StabilitäterfolgenesseidenneswerdenaktuellHochdosierungenoderKombinationenvondreiund mehrneuroleptikaeingenommen.einfortlaufendeskurzesprotokolldesverlaufssollte-evtl.miteinembegleiter-geschriebenwerden.gesundeernährungobstvielwasserkörperlichebewegungund RuhezeitenundvielSchlafab23.00hevtl.unterstützendBaldrian)sindwesentlich.KeinAlkoholkeine Drogenevtl.keinKaffee. StärkereemotionaleReaktionensindzuerwartenundbrauchenUnterstützungundevtl.kreativenAusdruck oder körperliche Abreaktion durch Sport und Bewegung. Mögliche psychische oder körperliche Entzugssymptomestellensichschnelleinundverändernsich.SindsiezuausgeprägtistdieReduktion zugroß.dannistrückkehraufdieletztedosiszuvor-evtl.füreinigetagesogaretwasmehr-richtig.2 bis4wochensolltedannvoreinemerneutendannvorsichtigerenreduktionsversuchabgewartetwerden. Auf jedem neuen Dosisniveau muss vor einer weiteren Reduktion eine psychische Stabilisierung erfolgtsein.kurzfristigepsychotischesymptomemüssennichtnotwendigeinedosiserhöhungzurfolge haben. Es könnteauchaufanderemwege eine Stabilität erreicht werden. Begleitende psychosoziale Behandlungsformen sind dabei Entspannungstechniken körperliche Aktivitäten die Grundsätze des RecoveryCoping-TechnikenbeiStimmenhörenEinzeltherapieFamilientherapieTraditionelleChinesischeKräuter-Medizin.AucheinekurzfristigeMedikationmitBenzodiazepinenkannhilfreichseinv.a. beischlafstörungen. BesonderswichtigscheinteszuseinnebendemWunschdieMedikamenteabzusetzennocheinandereswichtigesLebenszielzuverfolgen. Bei beginnender psychischer Instabilität geben erst engmaschige Kontakte 1-2 mal wöchentlich) zu vertrautenbzw.professionellhelfendenpersonendienotwendigesicherheit.siekönneneinewichtige zusätzlicheeinschätzungdersituationgeben. HäufigistzunächstnureineWeiterbehandlungmiteinerimmerhingeringerenDosiszuerreichen.WeiterelängerfristigetherapeutischeBegleitungermöglichtspäterofteineweitereReduktionaufeinesehr geringe Dosis. Ein gut begleiteter Absetzversuch ist ein nicht immer möglicher und sinnvoller letzter Schritt der nicht erzwungen werden kann und auf den man sich zu Beginn des Reduktionsprozesses auchnichtfestlegensollte.

41 In diesem Zusammenhang ist es sehr bedeutsam Entzugs-undAbsetzphänomenemöglichstguteinschätzen zu können. Mögliche Entzug-bzw.AbsetzphänomenebeiNeuroleptikasind Breggin 2013; Tranteretal.1998;Lehmannetal.2013) Psychotische Symptome die nicht sicher von der urspünglichen psychotischen Störung unterschieden werden können. Sie entstehen meist innerhalb von Tagen nach der Reduktion und bessernsichoftmalsnach2bis3wochen. Emotionale InstabilitätAngstUnruheDepression Reizbarkeit Aggressivität und maniforme Symptome.AuchsieenstehenmeistinnerhalbvonTagenoderWochennachdemReduzieren oderabsetzendesmedikaments. AbnormeunwillkürlicheBewegungdesGesichtsvonLippenKieferZungeArmenHandgelenken Händen Fingern Beinen Knien Gelenken Zehen Nacken Schultern Hüften. Sie bilden sichz.t.auchnichtzurückwennessogenannteirreversiblespätdyskinesiensind.siekönnenin derpersonschwereunruheundangstauslösen. Diese gerade benanntenphänomenekönnenlt.bregginbiszu1.5jahrenfortbestehen.desweiteren könnenauftreten; KognitiveStörungenvonKonzentrationAufmerksamkeitundGedächtnis Vegetative Störungen: Magen-Darm-Störungen Übelkeit Erbrechen und Durchfall Schwitzen Schwindel Tachykardie Hochdruck Zittern Kollaps grippeähnliche Symptome übermäßige SchmerzempfindlichkeitKopfschmerz SymptomeausdiesenletztenzweiStörungsbereichenkönnenlt.BregginüberWochenbisMonateandauern.AllenSymptomenistgemeinsamdasssiesichstarkodervollständigzurückbildeneinigeStundennachdemmandievorherigeDosisdesMedikamentswiedereingenommenhat.DasAusmaßdieser SymptomewirdwesentlichmitbestimmtdurchdieHöhedesReduktionsschrittes.Umsowichtigeristes langsam und mit kleinen Reduktionsschritten vorzugehen. Ein Fachausschuss der Deutschen GesellschaftfürSozialePsychiatrieDGSP)hateineAnleitungzumReduzierenundmöglichenAbsetzenvon Neuroleptika erarbeitet. Diese wurde im November 2014 unter insinternetgestellt. EinZustandohneodermitminimalerNeuroleptikadosisistinsbesonderefürdieErlangungvonArbeitsfähigkeitundberuflicherIntegrationvorgroßerBedeutung.SozeigendiverseStudiendassdasAusmass derberufstätigkeitbeimenschenmitpsychoseohneneuroleptikaamhöchstenwarcarpenteretal ;Herzetal.1991;Johnstoneetal.1999;Seikkulaetal.2006;Seikkkulaetal.2011;Wunderinketal.2007;Alvarez-Jiminezetal.2012).DiesisteinwesentlichesZielsozialerInklusionundder Recovery-Bewegung. Recovery und minimale bzw. selektive Neuroleptikaanwendung gehören m.e. notwendigzusammen. 7.12InitialeAkutbehandlungohneNeuroleptika InitialeAkutbehandlungohneNeuroleptikamitverzögerterundselektiverBehandlungmitNeuroleptika istdievorgehensweisemitderdiemeistenpatientendurchgängigerfolgreichohneneuroleptikabehandeltwerdenkönnen.vermutlichaufgrundderschnelleinsetzendenrezeptor-undweiterenstrukturveränderungendesgehirnsunterneuroleptikaerreichtmanmitselektiverneuroleptikaanwendung bereitsbeidererstbehandlungdengrößtenanteilanneuroleptikafreienpatienten.

42 Studie DiagnoseB system 1 St.Agnews Rappaportet Soteria Californien Bola&Mosher SoteriaBern Ciompietal APIBProject Lehtinenu.a NIPSProject Alanenu.a.1994 Alanen OpenDialogue Seikkulau.a.2003 Seikkulau.a Parachute ProB ject Cullbergu.a.2002 Cullbergu.a Chicago15yrs followupstudy Harrowetal Cochrane Metaanalysis Thornleyet2000 %ohne NeuroB leptika initialer Zeitraum ohnenl Methodik EffektB stärke r DSMII 61% 4-6Wo RCT J DSMII 43% 4-6Wo 1.Kohorte: quasib experimentell 2.Kohorte:RCT DSMIIIR 27% 3-4Wo Fallkontrollstudie Matchedpair DSMIII-R 43% 3Wo quasib experimentell allfeaus6 Regionen DSMIII-R 56% nach5j 2-3Wo prospektive Kohortenstudie DSMIII-R 60% 3Wo Kohortenstudie allefeaus1 Region DSMIV 42% 1-2Wo quasib experimentell multizenterisch 17Kliniken 1Kontrollklinik DSMIII 40% initialnl Fallkontrollstudie Absetzenn. Monaten J J J n/a ohnenl sign. besser n/a ohnenl sign. besser n/a Dauer Studie Jahre divers nearly RCT NL vs. Metaanalyse variabel 40% Placebo RCT s unspezifischemilieus Tab.10:StudienübersichtzurAkutbehandlungohneNeuroleptikabei1.PsychotischerEpisode Zu Erläuterung der Tabelle eine Erklärung der darin aufgeführten Werte: Effektstärke r bedeutet die relativegrößeeineseffekteswobeir=01einkleinereffektr=03einmittlererundr=05einstarker Effektbeinhaltet.FEmeintdie firstepisode alsopatientenmit1.psychotischerepisode. AusderÜbersichtgehthervordass4randomisierteoderquasi-experimentelleStudienexistierendie zuvergleichbarenergebnissenkommenwiediestudienmitgeringeremqualitätsstandard. DasseinAnteilvon40%derersterkranktenPatientenmit Schizophrenie -Spektrum-DiagnosevonAnfanganundaufDauerauchohneNeuroleptikabehandeltwerdenkannwurdesowohlinProjektenzur Psychosebegleitungz.B. Soteria Bola&Mosher2002)alsauchdurchteambasierteAkutbehandlung imgewohntenlebensfeldbedürfnisangepasstebehandlung)nachgewiesenalanen2001;aderholdet al. 2003). Dabei ist es für Patienten die ohne Neuroleptika behandelt werden können nachweislich günstigergarnichterstmiteinerneuroleptischenbehandlungzubeginnenlehtinenetal.2000).bola et al. 2009) werteten in einer Übersichtsarbeit die fünf existierenden randomisierten und quasiexperimentellenstudienzudieserfragestellungausundermittelteneineeffektstärkevoninsgesamtr= 0.17mitdersichdieExperimentalgruppeninnerhalbdererstenzweiJahrevondenKontrollgruppen positivunterschieden.zusätzlichwissenwirausdenlangzeitstudienvonharrowetal.2014)undwunderinketal.2013)dassnochstärkerepositiveundanhaltendeeffektenachdem2.und3.jahrauftreten.wennmanzusätzlichdieergebnisseeinerregioninwestlapplandberücksichtigtinderdiesystemischemethodedes OffenenDialogs entwickeltwurdeunddieaktuelldiegrößteüber20jahreentstandene Erfahrung in diesem Vorgehen besitzt so zeigt diese bei den Patienten mit erster nichtaffektiverpsychotischerepisodeeinenanteilvon70%derohneneuroleptikabehandeltwerdenkonnte und von 76 % die erfolgreich auf dem ersten Arbeitsmarkt oder in ein Studium integriert wurden 5J 5J 3J 15J

43 Seikkulaetal.2006;Seikkulaetal.2011).HiersindauchPatientenmitkürzerenpsychotischenEpisodenmiteingeschlossenworden.OhnediehiergelungeneFrühinterventionohneNeuroleptika)hätten sichjedochvieledieserkürzerenpsychotischenepisodenmithoherwahrscheinlichkeitzueiner Schizophrenie entwickelt. AuchwurdedurcheinerandomisierteStudiebelegtdassmiteinerVerzögerungderMedikationum4 Wochen kein schlechteres Behandlungsergebnis nach 2 Jahren einhergeht Johnstone et al. 1999). Frühinterventionbedeutethierdemnachnichtsofrühwiemöglichmiteinerneuroleptischensondern einerkomplexenpsychosozialenundpsychotherapeutischenbehandlungzubeginnen.dabeiergänzen sichdiebeidenansätzeingünstigerweise.soistderfrühinterventionsansatzderbedürfnisangepaßten BehandlungbesondersgutdazugeeignetumMenschenniedrigschwelligmitofterstkurzerpsychotischerSymptomatikzuerreichenundsoinvielenFällendenÜbergangvonkurzenpsychotischenEpisodenineine Schizophrenie zuverhindernseikkulaetal.2011).jedochauchdiebetroffenenbeideneneine Schizophrenie diagnostiziertwerdenmussteeinanteilvon41%und22%indenuntersuchtenkohortenvon1997und2005)konntenin55%derfälleganzohneneuroleptikabehandeltwerden unveröffentlichte Daten). Andererseits zeigte der Soteria-Ansatz gerade bei Menschen mit Schizophrenie -DiagnoseundschleichendemKrankheitsbeginndiegrößtenEffektemiteinemum80%besseren Gesamtbehandlungsergebnis und einer um 40% höheren Wahrscheinlichkeit zu arbeiten im VergleichmitderKontrollgruppeineinerdamalsüblichenBehandlungBola&Mosher2002).EinespezifischekontinuierlicheambulanteWeiterbehandlungwarnichtTeildesSoteria-Modells.EineweitereUnterstützunginnerhalbdessozialenNetzwerksausehemaligenBewohnernundMitarbeiternwurdejedochunterstützt. Ein weiteres Element der Bedürfnisangepassten Behandlung ist hingegen die Einzeltherapiediein Westlapplandin46bis67%derFällejenachuntersuchterKohorte)durchgeführtwird.DieBetroffenen entscheidendarüberselbstseikkula2011).diebedürfnisangepasstebehandlungverstehtsichselbst als ein systemisch-psychodynamisches Paradigma wenngleich aus spezifischen regionalen Gründen auchkognitiveeinzelpsychotherapiepraktiziertwird.einebesonderheitdesmodellsbestehtinderkooperation mit der Familie und dem Netzwerks durch die Teilnahme des Einzelpsychotherapeuten an einzelnen Netzwerkgesprächen: in den Anfängen der Psychotherapie bei Krisen und gegen Ende der Behandlung. Eine Kombination beider Ansätze bestehend aus diesen strukturellen Kernelementen ist demnach als besondersgünstigeoptioninderpsychosenbehandlunganzusehen:! SystemischeteambasierteFrühinterventionimLebensfeldderKlientendieFamilienundsozialeNetzwerkevonAnfangantherapeutischmiteinbezieht.! KontinuierlichemehrjährigeBegleitungdurchdieseTeamsundzwarsolangewieeserforderlicherscheintBeziehungskontinuität).! IntegrationvonExperten-aus-ErfahrungindieseTeams.! Bei Bedarf ein kleines psychosebegleitendes traumasensibles Milieu. Auch hier sind Non- ProfessionalsundExpertenmitErfahrungeinbesonderswirksamerTeambestandteil.! Einzelpsychotherapie wenn der Betroffene sie als sinnvoll erlebt. Das methodische Vorgehen kann unterschiedlich sein. Bei Bedarf sollte die Integration von traumaspezifischen Aspekten undmethodenmöglichsein.bedeutsamistvorallemeinegutekooperationdeseinzelpsychotherapeutenmitdemambulantenteam.! Non-verbalepsychotherapeutischeVerfahrenwieKunst-Musik-oderTanztherapie.!»SupportedEmploymentTeams«separatoderindasKrisenteamintegriert)zurfrühestmöglichenIntegrationinAusbildungodereineberuflicheTätigkeitaufdemerstenArbeitsmark. AmbulanteTeamssytemischeInterventioneninderFamiliesowieIndividualpsychotherapiesindauch alseinzelinterventionengutevaluiertundwerdenalleindenbritischennice-leitlinien2009)alskerninterventionen empfohlen. Dabei reduzieren Familieninterventionen die Anzahl der Rückfälle gemäß StudienlageammeistenPharoahetal.2006;Garety2003).

44 7.13DasheterogeneSpektrumderNeuroleptikaBAnwendung UnterdengeradegeschildertenBedingungenkönnennun4GruppenvonErsterkranktenalsakut schizophren diagnostiziertenpatientenunterschiedenwerden: 1.diekeineNeuroleptikabenötigen40%-evtl.60%) selbstlimitierendeepisoden 2.dieinsgesamtvonNeuroleptikaprofitieren30%)-Symptomreduktion 3.dieNeuroleptikanurkurzfristigbenötigen10%)-Intervallbehandlung 4.dienichtaufNeuroleptikaansprechen15%-20%) Non-Responder BeiMenschenmitsog.schizoaffektivenwahnhaftenundakutenvorübergehendenpsychotischenStörungenistdieMöglichkeitzurneuroleptikafreienBehandlunginexplorativenStudienweithöher:ca.75 der Patienten. Wenn überhaupt müssen Neuroleptika hier meist nur vorübergehend eingesetzt werden. DarausleitetsicheineHeterogenitätinderRückfallprophylaxeab.ZujederFormgibteseineGruppe vonpatientenfürdiedieseformgeeignetist.kaumstudiengibtesdazuwelcheformderpsychotherapeutischen und psychosozialen Behandlung und Begleitung jeweils am besten geeignet ist. Diese AspektewurdenauchnursehrseltenindenpharmakologischenStudienuntersucht.Insgesamtistvon einem Kontinuum der Medikationsstrategien auszugehen. Ob ein vollständiges Absetzen möglich ist lässt sich individuell nicht voraussagen. Man kann es nicht erzwingen. Aus den vorhandenen Studien ergebensichfolgendemedikationsstrategien.welchestrategiefüreinzelnepersonendiegeeigneteist mussdurchlangsamedosisreduktionermitteltwerden.grundsätzlichgibtesdiesemöglichkeiten: 1. ohnemedikation 2. FrühmedikationmitBenzodiazepinennurinKrisen 3. FrühmedikationmitNeuroleptikanurinKrisen 4. sehrniedrigdosierteneuroleptika+benzodiazepineinkrisen 5. sehrniedrigdosierteneuroleptika+höheredosisneuroleptikabeikrisen 6. reduzierteerhaltungsdosisvonneuroleptika 7. höhereerhaltungsdosisvonneuroleptika 7.14HauptfehlerüblicherpsychiatrischerBehandlungssyteme Mit den folgenden Ausführungen gehe ich in der Form einer Auflistung auf die Hauptfehler üblicher psychiatrischerbehandlungssystemezusammenfassendein. Ersterkrankte:keineAkutbehandlungzunächstohneNeuroleptikafür2bis4Wochen überhöhteakutbehandlungsdosierungen zuschnelledosissteigerungen weiteredosiserhöhungbeinurpartiellerresponse ÜberbehandlungvonNon-Respondern Kombinationsbehandlungen keinrückgängigmachenvonkombinationsbehandlungen keinekontrollemetabolischerparametermitentsprechendenkonsequenzen zugeringemilieutherapeutischeundpsychotherapischekompetenzzuseltenpsychotherapie 8.Psychotherapie EinewichtigeFragebestehtdarinwasdieRollederEinzelpsychotherapiebeiMenschenmit Schizophrenie -Diagnose sein kann? Die meines Wissens besten Behandlungsergebnisse wurden bisher in Kohortenstudien durch eine Kombination von Netzwerk-/Familientherapie und Einzeltherapie erzielt. DerSinneinersolchenKombinationistunmittelbareinsichtig.InderRegelgehtdieressourcenorientierteArbeitmitdenFamilienunddemweiterensozialenNetzwerkderEinzeltherapievoraus.Letztereist dannfürdieverarbeitungderpsychoseundmöglicheremotionalzunächstüberfordernderbistraumatisierendervorausgegangerlebenserfahrungenundinsgesamtfürdieautonomieentwicklungspezifisch förderlich.faktischnehmenimrahmendesoffenendialogs50bis65%derpatientenmitpsychosen Einzelpsychotherapie in Anspruch Seikkula et al. 2011). In der Regel nimmt der Psychotherapeut zu

45 Beginn und am Ende und wenn es sinnvoll erscheint auch bei Krisen und weiteren Problemlagen an einzelnensitzungenderfortlaufendenniedrigfrequentennetzwerkgesprächeteil. 8.1KognitiveTherapiebeiMenschenmit Schizophrenie BDiagnoseundanhalten denpsychotischensymptomenunterneuroleptischerbehandlung. BeischizophrendiagnostiziertenPatientenzeigtkognitiv-behaviorale)-TherapiemittlereEffektstärken zwischenes= %CI )beiderReduktionpsychotischerundweitereraffektiver SymptomeWykesetal.2008)inmethodischstrengerenStudienwardieEffektstärkejedochgeringer: %CI ). AucheinekürzlichpublizierteMetaanalysezu12randomisiertenStudienkonntefürdiese Klientengruppezeigendasskognitiv-behavioraleTherapiezurechtgutenBehandlungsresultatenführt Burnsetal.2014).FürPositivSymptomewurdeeineEffektstärkevonHedges'g=0.47undfürdie allgemeinesymptomatikvonhedges'g=0.52errechnet.hedges gberechnetdieeffektstärkebei unterschiedlichergruppengröße.g=02kennzeichneteinenkleineng=05einenmittlerenundg=08 einengroßeneffekt.dieseeffektewarenauchbiszumzeitpunktderjeweiligennachuntersuchung stabil.diedrop-out-ratebetrugdurchschnittlich14%.dieseeffektesindgrößeralssiedurchweitere pharmakologischestrategiezuerzielenwären.dieniceleitlinienfür Schizophrenie NICE2009S. 219)empfehlendaherdieAbwendungvonCBTbeianhaltenderPositiv-Symptomatikunter neuroleptischerbehandlungmitmindestens16sitzungen. EinensignifikantenEinflussaufdieHospitalisierungsratehatEinzeltherapiegemäßderStudienlagejedochnicht.DiesistjedochfürFamilientherapiedurchmehrfachreplizierteStudiengutbelegtPillinget al.2002).auchdieszeigtdennsinneinerkombinationbeideransätzeauf.ausgeprägtemethodenspezifischeeffektedercbtwerdenzunehmendinfragegestellt. AuchandereangemesseneFormenderPsychotherapiezeigenvergleichbareEffektewiez.B.supportive Psychotherapie.EinestörungsadaptiertepsychodynamischeEinzeltherapiezuderkaumrandomisierte StudienvorliegenzeigteineinerMetaanalysenurgeringfügiggeringereEffektealsdieCBT:r=0.39vs. r=0.41gottdiener&haslam2002).diehierverwendetebravais-pearson-korrelationristeinemaßzahlfüreffektstärkenbeiregressionsmodellen.wiegrundsätzlichbeieffektstärkengiltauchhierdasr= 01einenkleinenEffektr=0.3einenmittlerenundr=05einenstarkenEffektkennzeichnet.VermutlichistderwesentlichsteWirkfaktordasGelingendertherapeutischenBeziehungu.a.durcheinePassungzwischenTherapeutundPatientundwenigerdurcheinespezifischepsychotherapeutischeMethodikwiediesz.B.durchdieStudienvonWampold2001)rechtgutbelegtist.AucheinkritischesReviewbestätigtediesfürdieCBTLynchetal.2010). EinewichtigeFragebestehtauchdarinobundwieKognitiveTherapiebeiMenschenmitpsychotischen Symptomen wirkt die Neuroleptika ablehnen. Morrison et al. 2012) führten eine Pilotstudie mit 22 MenschendurchdieeineDiagnoseausdem Schizophrenie -SpektrumundpositivepsychotischeSymptomehatteneineneuroleptischeBehandlungablehntenundseitmindestens6MonatenkeineNeuroleptikaeingenommenhattenoderbishergarnichtneuroleptischbehandeltwordenwaren.Nach9Monaten Behandlung mit Kognitiver Therapie Normalisierung Selbstbewertung Überprüfung im Alltag durch Verhaltensexperimente Veränderung von nicht hilfreichen Kognitionen und Verhaltensweisen) erreichtensieimdurchschschnitteinereduktiondersymptomatikum35%inderpanssamendeder Therapieundum50%weitere6Monatespäter.KeinPatientverschlechtertesichsignifikantunterdieserBehandlung.DieseInterventionwurdeineinerweiterenrandomisiertenStudiemiteinerPatientengruppemitnochausgeprägtererSymptomatikN=74)erneutuntersuchtunderzielteauchindieserStudieähnlicheResultate.Durchschnittlichwurden13ca.einstündigeSitzungeninAnspruchgenommen Morrisonetal.2014).DieEffektstärkewarmit04mittelgradig.41%derKlienteninderGruppemit Kognitiver Therapie erreichten ein gutes klinisches Behandlungsergebnis nur 18% in der Vergleichsgrupppe mit Medikation. Begleitend stand beiden Gruppen zusätzlich ein beziehungsorientiert arbeitendesambulantesfrühinterventionsteamzurverfügung.dieabbruchrateinderexperimentalgruppe wargering.20%derbetroffenenentschlossensichimverlaufzusätzlichneuroleptikaeinzunehmen. 8.2IntegrationvongeeignetentraumatherapeutischenAnsätzen 50%deralsschizophrendiagnostiziertenPatientinnenundPatientenwurdeninKindheitund/oderJugendsexuellund/oderphysischmissbrauchtsodasErgebniseinesmethodenkritischenReviewsMor-

46 ganetal.2007).emotionalemisshandlungsowiephysischeundemotionalevernachlässigungsinddabeinochnichtberücksichtigt.vorallemzwischenstimmenhörenundtraumatisierungbestehteinkorrelativerzusammenhangderinca.20studienwiederholtbelegtwurde.daheristauchdieangemesseneintegrationtraumatherapeutischerkonzepteundmethodenindiepsychosenbehandlungerforderlichdieauchdentherapeutischbegleitetenaktivenumgangmitstimmenphänomeneneinschließt. Hierfür sind unterschiedliche therapeutische Verfahren entwickelt worden bei der mehr die BewältigungdesPhänomensVauth&Stieglitz2007)dasEinbettendesErlebensindenbiographischenund subjektiven Sinn-Kontext Romme & Escher 2008) oder der therapeutische Dialog mit den Stimmen selbststone&stone1993;corstens&romme2005)imvordergrundstehen.berücksichtigtmandiesen biographischen Erfahrungs-hintergrund so sind spätere Zwangsbehandlung oft RetraumatisierungenundkommenindieserPatientengruppezudembesondershäufigvor. 8.3NonBverbaleTherapienwieKunstBundMusiktherapie DieEffektevonweitgehendnon-verbalenkünstlerischenTherapienundvonMusiktherapieaufdie SymptomatikvonPsychosensindgutbelegt.KunsttherapievermindertNegativ-Symptomeum 059 SMDgemessenmitPANSSundSANSbeiBehandlungsendeundsogarum-077SMDsechsMonatespätersowiedieglobalePsychopathologieinPANSSundBPRSum-049SMDamEndederBehandlung NICE2009). Tab.11:KünstlerischeTherapien MetaanalyseNICE2009aus:Gühneetal.2012S.8) SMDstehtfürStandardisierteMittelwertdifferenzdabeisagtSMD=03ausdassderWertderDurchschnittspersoninderExperimentalgruppegrößeristalsderWertvon62%derPersonenderKontrollgruppe;SMD=05besagtdassbei69%derWertgrößeristalsinKontrollgruppe;06dasserbei73% größerund075daserbei77%größerist. AuchMusiktherapieistinderLageinsbesonderedieNegativ-SymptomeScalefortheAssessmentof NegativeSymptomsSANS:-0.74SMD)aberauchdieweitereSymptomatikzuvermindernPANSS:-0.36 SMDundBPRS:-0.73SMD).SiebesitztzusätzlichauchstarkepositiveEffekteaufdiesozialenund kognitivenfunktionensocialdisabilityscheduleforinpatients-sdsi:-0.78smd)mössleretal.2011). DieEffektefolgeneinerDosis-Wirkungs-BeziehungGoldetal.2009;Gühneetal.2012)wasden kausalenmechanismusunterstreichtunddieausgeprägte Unterdosierung indenüblichendeutschen BehandlungssettingszumAusdruckbringt. Tab.12:Musiktherapie MetaanalyseCochraneGoldetal.2005aus:Gühneetal.2012S.858)