67. Sitzung des gemäß 48 und 53 AMG zu hörenden Sachverständigen- Ausschusses für Verschreibungspflicht vom

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1 BUNDESINSTITUT FÜR ARZNEIMITTEL UND MEDIZINPRODUKTE Ergebnisprotokoll 67. Sitzung des gemäß 48 und 53 AMG zu hörenden Sachverständigen- Ausschusses für Verschreibungspflicht vom UTagungsort:U Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte D Bonn, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 UTeilnehmer:U Der Vorsitzende Die Sachverständigen des Ausschusses für Verschreibungspflicht 2BVertreter des Bundesministeriums für Gesundheit (BMG) 3BVertreter des Paul-Ehrlich-Instituts (PEI) Vertreter des BfArM 4BUTagesordnung 1. Eröffnung der Sitzung 2. Annahme der Tagesordnung 3. Dextromethorphan Antrag auf partielle Unterstellung unter die Verschreibungspflicht 4. Nicotin Antrag auf Erhöhung der freigestellten Einzeldosis von 10 mg auf 15 mg 5. a. Triptane vergleichende Analyse Auftrag aus der 66. Sitzung b. Rizatriptan Antrag auf Entlassung aus der Verschreibungspflicht für 10 mg Rizatriptan c. Sumatriptan Nasenspray Antrag auf Entlassung des Nasensprays (Dosierung 20 mg) aus der Verschreibungspflicht - 1 -

2 6. Impfstoffe - zur Anwendung am oder im menschlichen Körper Antrag auf Entlassung von multibakteriellen Totimpfstoffen zur oralen Anwendung aus der Verschreibungspflicht 7. Ketoprofen zur topischen Anwendung Antrag auf Unterstellung unter die Verschreibungspflicht 10. Verschiedenes 0BTOP 1 Eröffnung der Sitzung Der Vorsitzende begrüßt die Anwesenden. Es folgen verfahrenstechnische Informationen. Es wird vereinbart, dass Redebeiträge künftig grundsätzlich auf die Dauer von 10 Minuten begrenzt werden. Der Termin für die 68. Sitzung am wird bestätigt und der wird als Termin für die 69. Sitzung vereinbart. 1BTOP 2 Annahme der Tagesordnung TOP 7 Ketoprofen zur topischen Anwendung wird vorgezogen. TOP 3 Dextromethorphan Antrag auf partielle Unterstellung unter die Verschreibungspflicht Das BfArM führt in das Thema ein (s. Anlage 2). Einer der Sachverständigen ist der Ansicht, dass bei einem postulierten substanzbedingten Missbrauchspotenzial eine generelle Unterstellung von Dextromethorphan (DXM) unter die Verschreibungspflicht die angemessene Maßnahme sei. Das BfArM begründet die Ausnahme der flüssigen Formen von der Verschreibungspflicht mit der geringen Wirkstoffkonzentration. Hier müssten zur Erreichung eines für den Missbrauch ausreichenden Plasmaspiegels so große Mengen getrunken werden, dass die gastrointestinalen Wirkungen (z.b. abführende Wirkung von Sorbitol) vermutlich den vom Nutzer gewünschten Effekt verhindern. Möglicherweise ist dies der Grund dafür, dass Berichte über die missbräuchliche Anwendung von flüssigen Darreichungsformen von DXM fehlen. Diese Ansicht wird nach Angaben eines Sachverständigen durch wissenschaftliche Erkenntnisse gestützt, nach denen zur Erreichung der gewünschten Wirkungen im ZNS Dosen von ca mg notwendig sind. Andererseits sind Fallberichte dokumentiert, in denen Jugendliche nach Einnahme von ca. 400 mg hospitalisiert werden mussten. In den meisten Fällen bleibt allerdings die eingenommene Menge an Wirkstoff unbekannt

3 Ein Sachverständiger erkundigt sich danach, ob der Antrag des BfArM, die im Verkehr befindlichen Granulate, zum Auflösen in Flüssigkeit, sowie die Lutschpastillen einschließt. Da die Lutschpastillen eine gummiartige Konsistenz hätten, können sie nicht für eine missbräuchliche Anwendung zerkleinert oder gemörsert werden. Zudem enthalten auch sie in nicht unerheblichen Mengen Sorbitol. Ein Sachverständiger betont, dass aus seiner Sicht die Evidenz für einen für die Unterstellung von DXM zu fordernden erheblichen Missbrauch sehr gering ist, da dem Verkauf von 6,7 Mio. Packungen (in 2010) lediglich eine niedrige zweistellige Zahl von Apotheken gegenüber steht, die überhaupt über einen vermuteten Missbrauch berichten. Da DXM in Lutschtabletten wie in Kombinationspräparaten für eine missbräuchliche Anwendung unterdosiert sind, blieben aus seiner Sicht lediglich die Kapseln übrig. Da aber DXM in einschlägigen Internetforen nicht empfohlen wird, stellt er den Regelungsbedarf bezüglich DXM grundsätzlich in Frage. Das BfArM erläutert dazu, dass in Internetforen DXM durchaus empfohlen werde. Dabei wird in der Regel dargestellt, dass die Dosis zur Auslösung angenehmer psychischer Effekte subjektiv ermittelt werden muss. Andere Sachverständige stellen den Regelungsbedarf bezüglich DXM ebenfalls in Frage. Ein Sachverständiger führt aus, warum aus seiner Sicht das vorgelegte Datenmaterial die Annahme eines häufigen Missbrauchs in einem erheblichen Umfang in Deutschland nicht stützt. Ein Sachverständiger berichtet, dass die Anwendung von DXM in der flüssigen Form, vor allem in Kombination mit Paracetamol, bei Säuglingen und Kleinkindern nicht ungefährlich ist und fundierte Kenntnisse über die pharmakologischen Wirkungen und Interaktionen bei dieser Altersgruppe fehlen. Ein weiterer Sachverständiger fasst die vorangegangene Argumentation mit den verschiedenen offenen Punkten dahingehend zusammen, dass aus seiner Sicht die vom BfArM angeführte Begründung dem dargestellten Problem nicht gerecht wird. Er plädiert dafür, dass das BfArM seine Stellungnahme hinsichtlich weiterer Quellen zu Missbrauchsberichten sowie hinsichtlich der Argumentation bezüglich Dosierungen und den unterschiedlichen galenischen Zubereitungen überarbeitet. Ein Sachverständiger bittet für diese überarbeitete Fassung darum, die Missbrauchsfälle im Verhältnis zu den verkauften Packungen zu betrachten. Außerdem hält er eine Übersicht über den Status DXM-haltiger Arzneimittel in anderen europäischen Ländern für sinnvoll. Der Vorsitzende lässt daraufhin darüber abstimmen, ob der Antrag zusammen mit einer überarbeiteten Begründung erneut dem Ausschuss vorgelegt werden sollte. Der Sachverständigenausschuss stimmt mehrheitlich dafür, die Behandlung des Antrags auf die nächste Sitzung zu vertagen. TOP 4 Nicotin Antrag auf Erhöhung der freigestellten Einzeldosis von 10 mg auf 15 mg - 3 -

4 Das BfArM führt in das Thema ein (s. Anlage 1). Nach kurzer Diskussion über Risiken und Nutzen einer Raucherentwöhnung mit Nicotin erfolgt die Abstimmung. Abstimmungsergebnis: Der Antrag auf Erhöhung der von der Verschreibungspflicht freigestellten Einzeldosis von 10 mg auf 15 mg und der vom BfArM empfohlene Wortlaut für die Position Nicotin - ausgenommen zur oralen (einschließlich der oral-inhalativen) Anwendung ohne Zusatz weiterer arzneilich wirksamer Bestandteile in einer Menge bis zu 15 mg Nicotin je abgeteilter Arzneiform und in einer Tagesdosis bis zu 64 mg wird mehrheitlich angenommen. 5BTOP 5 a. Triptane vergleichende Analyse Auftrag aus der 66. Sitzung Das BfArM führt in das Thema ein (s. Anlage 2). Aus den dargestellten Daten ergeben sich für viele Sachverständige keine relevanten Unterschiede bezüglich der Anwendungssicherheit einzelner Triptane. Auf Nachfrage von Sachverständigen wird erläutert, dass das BMG die Empfehlung des Ausschusses zur Freistellung von Sumatriptan nicht umgesetzt hat, weil der Antragsteller keine Daten zu Erfahrungen mit Sumatriptan in der Selbstmedikation vorgelegt hat. Außerdem hat der Ausschuss die Freistellung an die Bedingung geknüpft, den Inhalt der Packungsbeilage dem erhöhten Anwendungsrisiko nach Wegfall der ärztlichen Kontrolle anzupassen. Dies ist aber aus regulatorischen Gründen nicht einheitlich für alle Arzneimittel möglich. Das BMG wird dem Ausschuss künftig eine Rückmeldung zu den Gründen geben, wenn ein Votum nicht umgesetzt wird. Ein Sachverständiger führt aus, seitens des Antragstellers sei für die Freistellung von Naratriptan argumentiert worden, dass alle übrigen Triptane nicht für eine Freistellung in Frage kämen. Diese Argumentation wurde dann aber auch für den Freistellungsantrag für das nächste Triptan übernommen. Nach seinem Eindruck seien aufgrund derselben Datenbasis jeweils unterschiedliche Schlussfolgerungen gezogen worden. Ein anderer Sachverständiger ergänzt, dass seitens des Antragstellers während der betreffenden Sitzung in der Diskussion um die Freistellung von Naratriptan die Position vertreten wurde, dass alle Patienten mit einer Migräne, die aufgrund ihrer Schwere nicht ausreichend mit Naratriptan zu behandeln sei, unbedingt in die ärztliche Behandlung gehörten. In den weiteren Gutachten zur Befürwortung der Freistellung der übrigen bereits verhandelten Triptane sei diese Argumentation dann verlassen worden

5 Aus Anlass der Diskussion über die Folgen der Freistellung von Triptanen aus der Verschreibungspflicht äußern mehrere Sachverständige die Ansicht, dass die Entscheidung, die Erstattungsfähigkeit mit der Verschreibungspflicht zu verknüpfen, ein politischer Fehler ist, der korrigiert werden sollte und führen Beispiele dafür an, dass diese Regelung der bevorzugten Anwendung von Wirkstoffen mit vergleichsweise erhöhtem Risikopotenzial Vorschub leistet. Nach den vorgelegten Daten ist aus Sicht mehrerer Sachverständiger eine klare Dosis-(Neben-)Wirkungsbeziehung von Triptanen nicht nachweisbar. Damit fehlen klare Kriterien für die Unterscheidung und verliert auch die vergleichende Betrachtung verschiedener Triptane an Relevanz. Aus der Sicht eines Sachverständigen gehört ein Patient mit wiederkehrenden Migräneattacken in ärztliche Behandlung. TOP 5 b. Rizatriptan Antrag auf Entlassung aus der Verschreibungspflicht für 10 mg Rizatriptan Das BfArM führt in das Thema ein (s. Anlage 2). Nach Informationen eines Sachverständigen liegt der Anteil der Patienten, die gleichzeitig mit einem Triptan Propranolol einnehmen, bei maximal 1%. Aus Sicht mehrerer Sachverständiger gibt es Hinweise darauf, dass Rizatriptan eine höhere Wirksamkeit und damit auch ein höheres Nebenwirkungspotenzial besitzt als andere bereits freigestellte Substanzen. In Schweden wurde Rizatriptan 10 mg bereits kürzlich freigestellt, während die niedrigere Dosierung von 5 mg, wie auch in Deutschland, weiterhin der Verschreibungspflicht unterstellt bleiben soll. Begründet wird dies damit, dass die spezielle Gruppe der nieren- bzw. leberinsuffizienten Patienten und solche mit gleichzeitiger Prophylaxe-Behandlung mit Propranolol nur mit 5 mg Rizatriptan behandelt werden dürfen. In der Diskussion werden hier irreführende Signale an den Patienten gesehen, in dessen Wahrnehmung eine ohne Rezept verfügbare höhere Dosierung von 10 mg fälschlicherweise eine gute Verträglichkeit für alle Patienten suggeriert. Das Konzept der Verschreibungspflichtigkeit einer niedrigen Dosierung bei gleichzeitiger Apothekenpflicht der höheren Dosierung wird grundsätzlich als nicht plausibel bezeichnet. Ein anderer Sachverständiger stellt fest, dass nach den vom Antragsteller eingereichten Unterlagen die klinische Relevanz des Anstiegs der Plasmakonzentration von Rizatriptan bei gleichzeitiger Anwendung von Propranolol nicht bekannt ist. Damit sei ein wesentliches Kriterium für die Freistellung nicht erfüllt, nämlich das bekannte Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil des betreffenden Wirkstoffs. Außerdem wird bemängelt, dass im eingereichten Gutachten eine Anfallshäufigkeit von weniger als einer Attacke pro Woche als selten bezeichnet und es für diese - 5 -

6 Patientengruppe als Vorteil einer Freistellung bezeichnet wird, wenn sie nicht auf ein ärztliches Rezept warten muss. Hierzu wird festgestellt, dass der Gutachter seine Ansicht zur ärztlichen Betreuungsbedürftigkeit seit seinem ersten Gutachten zu Naratriptan deutlich geändert habe, wenn nun auch Patienten mit einer Attacke pro 10 Tage auf die Selbstmedikation verwiesen werden. Abstimmungsergebnis: Der Antrag auf Entlassung aus der Verschreibungspflicht für die Position Rizatriptan - zur akuten Behandlung der Kopfschmerzphase von Migräneanfällen mit und ohne Aura bei Erwachsenen zwischen 18 und 65 Jahren, nach der Erstdiagnose einer Migräne durch einen Arzt, in festen Zubereitungen zur oralen Anwendung in Konzentrationen von 10 mg je abgeteilter Form und in einer Gesamtmenge von 20 mg je Packung (2 Schmelztabletten bzw. Tabletten à 10 mg) wird mehrheitlich abgelehnt. Ein Sachverständiger erläutert, dass seine Ablehnung hauptsächlich in der mangelnden Qualität und Inkonsistenz der Argumentation von Gutachter und Antragsteller begründet ist. TOP 5 c. Sumatriptan Nasenspray Antrag auf Entlassung des Nasensprays (Dosierung 20 mg) aus der Verschreibungspflicht Das BfArM führt in das Thema ein (s. Anlage 2). Anschließend trägt ein externer Sachverständiger des Antragstellers vor. Ein Sachverständiger thematisiert die beantragte Freistellung nur für Erwachsene und erkundigt sich danach, wie ein Fehlgebrauch für Kinder und Jugendliche einer Familie vor dem Hintergrund des familiär gehäuften Auftretens von Migräne verhindert werden soll. Diesem Fehlgebrauch sollen nach Aussage des externen Sachverständigen gute Schulungsmaßnahmen von Apothekern und Patienten entgegenwirken. Ein Sachverständiger weist darauf hin, dass die Werte für t max mit 0,8 4 extrem schwanken. Dies bedeutet pharmakologisch eine starke Variabilität des Wirkungseintritts. Nach Aussage des externen Sachverständigen ist diese Variabilität, bedingt durch die nasale Applikation, etwas höher als bei anderen Darreichungsformen. Der externe Sachverständige verlässt den Raum. In der anschließenden Diskussion wird festgestellt, dass Sumatriptan Nasenspray aufgrund der langen Anflutungszeit kein schnell wirksames Mittel gegen Migräneattacken ist. Aus Sicht eines Sachverständigen stützen die eingereichten Daten eine Freistellung nicht. Von mehreren Sachverständigen wird die nasale Applikationsform als überflüssig angesehen. Bei einem um bis zu 4 Stunden verzögerten Wirkungseintritt wird von - 6 -

7 ihm die Aussage, Sumatriptan Nasenspray sei zur akuten Behandlung eines Migräneanfalls geeignet, als nicht nachvollziehbar angesehen. Abstimmungsergebnis: Der Antrag auf Entlassung aus der Verschreibungspflicht für die Position Sumatriptan - zur akuten Behandlung der Kopfschmerzphase von Migräneanfällen mit und ohne Aura bei Erwachsenen zwischen 18 und 65 Jahren, nach der Erstdiagnose einer Migräne durch einen Arzt, als Nasenspray zur intranasalen Anwendung in einer Dosierung von 20 mg (berechnet als Sumatriptan) je abgeteilter Form und in einer Gesamtmenge von 40 mg je Packung wird mehrheitlich abgelehnt. TOP 6 Impfstoffe - zur Anwendung am oder im menschlichen Körper Antrag auf Entlassung von multibakteriellen Totimpfstoffen zur oralen Anwendung aus der Verschreibungspflicht. Das PEI führt in das Thema ein (s. Anlage 2). In der anschließenden Diskussion wird festgestellt, dass das für die Freistellung erforderliche Kriterium der Unbedenklichkeit erfüllt ist, dass diese aber in fehlender Wirksamkeit begründet ist. Aus diesem Grund würde die Freistellung und damit die Aufhebung der Erstattungspflicht von den Kostenträgern begrüßt. Ein Sachverständiger vertritt die Ansicht, dass der Sachverständigenausschuss für Verschreibungspflicht nicht das geeignete Gremium ist, diesen durch die Kopplung von Verschreibungspflicht und Erstattungsfähigkeit bedingten Konflikt auszutragen. Vielmehr sollte die Frage der Erstattungsfähigkeit im G-BA entschieden werden. Dort könnte durch die Änderung der Arzneimittel-Richtlinien eine angemessene Regelung getroffen werden. Zudem seien unter den zugelassenen Indikationen solche wie z.b. bakterielle Pyelonephritis, die nicht in die Selbstmedikation gehörten. Zu diesen Punkten besteht zwischen mehreren Sachverständigen Konsens. Abstimmungsergebnis: Der Antrag auf Entlassung aus der Verschreibungspflicht von multibakteriellen Totimpfstoffen - zur oralen Anwendung wird mehrheitlich abgelehnt. TOP 7 Ketoprofen zur topischen Anwendung Antrag auf Unterstellung unter die Verschreibungspflicht - 7 -

8 Das BfArM führt in das Thema ein (s. Anlage 1). Auf entsprechende Anfrage wird darüber informiert, dass die Zahl der aus Deutschland stammenden Berichte zu Photosensibilisierung niedrig ist, vermutlich, weil die Anwendungshäufigkeit im Vergleich zu der von Diclofenac-haltigem Gel eher gering ist. Aus anderen europäischen Ländern wurden dagegen insgesamt mehrere hundert Fälle gemeldet, allein aus Frankreich stammen mehr als 300 Fallberichte. Ursächlich für die Hautreaktion ist vermutlich die Benzophenon-Gruppe des Wirkstoffs. Die von einer photoallergischen Reaktion betroffenen Patienten entwickeln zumeist Rötung, Bläschen und Juckreiz an der Haut, die auch nach Absetzen mehrere Wochen, in Einzelfällen auch mehrere Monate anhalten können. Die Hälfte der Patienten ist so schwer betroffen, dass eine stationäre Aufnahme erforderlich ist. Zu allen anderen NSAR zusammen wurden aus den europäischen Ländern nur wenige Einzelfälle von photoallergischen Reaktionen berichtet. Der Arzt kann im Fall der Verschreibungspflicht den Patienten darauf aufmerksam machen, dass er seine Haut während und bis 14 Tage nach Ende der Anwendung vor Sonnenbestrahlung schützen muss. Abstimmungsergebnis: Der Antrag auf Unterstellung von Ketoprofen - zur topischen Anwendung wird mehrheitlich angenommen. Termin der nächsten Sitzung: UDienstag, der UBeginn: Uhr USitzungsort: Bonn UKurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 Der Vorsitzende dankt allen Anwesenden und Ausschussmitgliedern und schließt die Sitzung

9 UAnlagen Anlage 1: Voten und Begründungen zu Positionen, deren Änderung zugestimmt wird (TOP 4, 7) Anlage 2: Stellungnahmen des BfArM zu TOP 3, 5 und 6-9 -