ARZNEISTOFFE. Lehrbuch der Pharmazeutischen Chemie. Walter Schunack Klaus Mayer Manfred Haake. 2., Oberarbeitete Auflage

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1 Walter Schunack Klaus Mayer Manfred Haake ARZNEISTOFFE Lehrbuch der Pharmazeutischen Chemie 2., Oberarbeitete Auflage Mit 43 Abbildungen und 103 Tabellen Friedr. Vieweg & Sohn Braunschweig/Wiesbaden

2 Professor Or. rer. nat. Or. med. Walter Schunack Freie Universitat Berlin Fachbereich Pharmazie Konigin Luise Str Berlin 33 Or. rer. nat. Klaus Mayer Pharmaziedirektor Am Oamsberg Mainz 43 Professor Or. rer. nat. Manfred Haake Phi I ipps-u niversitat Fachbereich Pharmazie und Lebensmittelchemie Marbacher Weg Marburg CIP-Kurztitelaufnahme der Deutschen Bibliothek 1. Auflage , iiberarbeitete Auflage 1983 Nachdruck 1984 Schunack, Walter: Arzneistoffe: Lehrbuch d. pharmazeut. Chemie/ Walter Schunack; Klaus Mayer; Manfred Haake. - 2., uberarb. Auf!. - Braunschweig; Wiesbaden: Vieweg, ISBN-13: e-isbn-13: : / NE: Mayer, Klaus:; Haake, Manfred: Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Buch berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dab solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Warenschutzgesetzgebung als frei zu betrachten waren und daher von jedermann benutzt werden durfen. Aile Rechte vorbehalten Friedr. Vieweg & Sohn Verlagsgesellschaft mbh, Braunschweig 1983 Softcover reprint of the hardcover 2nd edition 1983 Die Vervielfaltigung und Obertragung einzelner Textabschnitte, Zeichnungen oder Bilder, auch fur Zwecke der Unterrichtsgestaltung, gestattet das Urheberrecht nur, wenn sie mit dem Verlag vorher vereinbart wurden. 1m Einzelfall mub tiber die Zahlung einer Gebuhr fur die Nutzung fremden geistigen Eigentums entschieden werden. Das gilt fur die Vervielfaltigung durch aile Verfahren einschlieblich Speicherung und jede Obertragung auf Papier, Transparente, Filme, Bander, Platten und andere Medien. Satz: Vieweg, Braunschweig Umschlaggestaltung: Atelier C. W. Niemeyer, Hameln ISBN-13:

3 III Vorwort Die Pharmazeutische Chemie befagt sich mit Struktur, Eigenschaften, Synthese und Analytik der Arzneistoffe. Wirkungen der Pharmaka auf den Organismus sowie Wirkungen des Organismus auf das Pharmakon (z. B. Biotransformation) sind - soweit chemischer Betrachtung zugiinglich - Bestandteil der biochemisch orientierten Pharmazeutischen Chemie. 1m vorliegenden Lehrbuch wird eine Synthese stofflich-chemischer und biochemischer Aspekte angestrebt, auf deren Basis wichtige Themen wie Arzneistoffentwicklung oder Struktur-Wirkungs-Beziehungen, in die chemische und biologische Aspekte gleichermagen einfliegen, zusammenhiingend verstiindlich gemacht werden konnen. Das Buch wendet sich an Studierende der Pharmazie sowie an interessierte Chemiker, Biologen und Mediziner. Dem praktischen Apotheker kann es zur Fort- und Weiterbildung sowie als Nachschlagewerk dienen. Den inhaltlichen Schwerpunkt bildet der "Spezielle Teil", in dem der Wissensstoff nach einer pharmakodynamisch-therapeutischen Systematik gegliedert ist, die im Grundsatz dem Gegenstandskatalog fur den Zweiten Abschnitt der Pharmazeutischen Priifung folgt. Diese Systematik wird durch ein fur die einzelnen Kapitel weitgehend einheitliches Aufbauprinzip ergiinzt, das eine geschlossene, monographieartige Priisentation der Wirkstoffgruppen ermoglicht. Dies erleichtert ein "Quereinsteigen", das bei Gebrauch des Lehrbuchs neben Vorlesungen erforderlich sein kann. Hierbei werden auch die Textverweise von Vorteil sein. Es war ein besonderes Anliegen, Querverbindungen zu anderen Fachgebieten aufzuzeigen, da das Vermitteln von Wissen uber den Arzneistoff eine interdiszipliniire Aufgabe darstellt. Die Systematik des Buches erlaubt eine zwanglose Einordnung pharmakologischer, gegebenenfalls auch physiologischer und mikrobiologischer Wissensinhalte, wodurch die medizinische Zweckgebundenheit der Arzneistoffe verdeutlicht wird. Auf diese Weise kann eine Briicke zu Nachbarfiichern geschlagen und Anregung zum "integrierten Lernen" gegeben werden. Dem "Speziellen Teil" sind ein "Allgemeiner Teil" und ein "Analytischer Teil", der die Klinische Chemie einschliegt, vorangestellt. Diese knapp gefagten Teile enthalten Schwerpunkte, die besonderes Interesse verdienen. Mit Ausnahme der Biochemie des Intermediiirstoffwechsels werden aile in der geltenden Approbationsordnung fur Apotheker angesprochenen Gebiete konsequent erfagt. Die Wahl der Arzneistoffe richtete sich nach didaktischen Gesichtspunkten und nach ihrer aktuellen Bedeutung fur die Pharmakotherapie; bei den Handelspriiparaten handelt es sich naturgemiig urn eine Auswahl. In den infrage kommenden Kapiteln sind die von einer Expertengruppe der WHO als essentiell erachteten Pharmaka beriicksichtigt. Die in

4 IV Vorwort der flinften Kumulativliste der WHO aufgeflihrten empfohlenen und vorgeschlagenen Freinamen werden durchgangig verwendet. Sofern in Einzelfallen keine anderweitigen Gesichtspunkte wie etwa die Vergleichbarkeit von Formelreihen entgegenstehen, erfolgt die Formelschreibweise kondensierter Ringsysteme nach "The Ring Index". Hierbei finden stereochemische Aspekte besondere Beriicksichtigung. Die Enzymnomenklatur entspricht "Enzyme Nomenclature", gebrauchliche Synonyme sind zusatzlich aufgeflihrt. Der Bedeutung der chemischen Nomenklatur tragen die in den Text eingegliederten Beispiele Rechnung. Priifungsvorschriften des Europaischen Arzneibuches (Ph. Eur.) sowie des Deutschen Arzneibuchs, 8. Ausgabe (DAB 8), sind bei den entsprechenden Arzneistoffen bzw. Arzneistoffgruppen unter "Analytik" aufgeflihrt. Yom Leser werden allgemeine chemische Kenntnisse und eine gewisse Vertrautheit mit der medizinischen Terminologie vorausgesetzt. Die Autoren danken Herrn Dr. K. Wegner flir die kritische Durchsicht des Manuskriptes sowie Herrn Dr. H.-J. Sattler flir die Entwicklung eines EDV-Konzeptes zur Stichworterfassung des umfangreichen Sachregisters. Frau Hannelore Sitzius und insbesondere Frau Edda Steeg danken wir flir vielfaltige Mithilfe bei der Erstellung des Manuskriptes, Herrn G. Wagner flir die sorgfaltige Ausflihrung der Zeichnungen. Zahlreiche Kollegen unterstiitzten uns durch Anregungen und Kritik. Hervorzuheben ist die sehr gute Zusammenarbeit mit dem Verlag, der auf viele Wlinsche grogzligig einging. Mainz und Marburg, im August 1980 W. Schunack, K. Mayer, M. Haake Vorwort zur zweiten Auflage Bereits nach zwei J ahren wurde eine Neuauflage des vorliegenden Lehrbuchs erforderlich, die uns die Durchflihrung einer Reihe notwendig gewordener Korrekturen ermoglichte. Dagegen mugte auf eine durchgangige Aktualisierung aus Zeitgrlinden verzichtet werden. Auch konnten die an uns herangetragenen Anregungen nicht in vollem Mage Berlicksichtigung finden. Sie sollen jedoch, ebenso wie Kritik, Ansporn flir die Weiterentwicklung des Buches sein. W. Schunack, K. Mayer, M. Haake Mainz und Marburg, im Juli 1982

5 v I nhaltsverzeichnis Aligemeiner Teil Strukturbedingte Eigenschaften von Arzneistoffen Arzneistoff und biologisches System Struktur und biologische Aktivitat... " Struktur, physikalisch-chemische Eigenschaften und biologisches System 8 2 Arzneistoffsynthese Peptid-Synthese Gewinnung von Enantiomeren 3 Arzneistoffentwicklung Auffindung neuer Wirkstoffe 3.2 Abwandlung von Wirkstoffen 4 Biotransformation Phase-I-Reaktionen. 4.2 Phase-II-Reaktionen Analytischer Teil Arzneimittelanalytik Isolierung von Wirk- und Hilfsstoffen aus der Arzneiform und Auftrennung in chemisch definierte Gruppen Identifizierung und quantitative Analyse der Einzelkomponenten von Arzneimitteln durch chromatographische Methoden Qualitative Analytik spezieller Stoffgruppen Klinische Chemie Enzymatische Analyse Serologische Methoden. 6.3 Blutuntersuchung Harnuntersuchung

6 VI Inhaltsverzeichnis Spezieller Teil Stoffe mit Wirkung auf das Nervensystem Am Parasympathikus angreifende Stoffe Acetylcholin und direkte Parasympathomimetika Indirekte Parasympathomimetika Tropan-Derivate und synthetische Parasympatholytika (Neurotrope Spasmolytika) Neurotrop-muskulotrop und muskulotrop wirksame Spasmolytika Am Sympathikus angreifende Stoffe :: Katecholamine und weitere direkte Sympathomimetika Ephedrin und weitere indirekte Sympathomimetika Mutterkorn-Alkaloide und synthetische a-sympatholytika ~-Sympatholytika (~-Rezeptorenblocker) Ganglionar wirksame Stoffe Nicotin und andere ganglionar erregende oder blockierende Stoffe Den Schlaf und die Psyche beeinflussende Stoffe: Hypnotika Alkohole und Aldehyde Urethane und Bromureide Piperidindione Barbitale und Thiobarbitale Chinazolinone Den Schlaf und die Psyche beeinflussende Stoffe: Psychopharmaka ,4-Benzodiazepine Weitere Tranquillantien;Clomethiazol Phenothiazine und Thioxanthene mit neuroleptischer Wirkung Butyrophenone, Diphenylbutylpiperidine und weitere Neuroleptika Trizyklische Antidepressiva Monoaminoxidase-Hemmer und weitere Antidepressiva; Lithium-Salze )' Psychostimulantien und Appetitziigler yom Typ der Phenylaminopropane Xanthin-Derivate als Psychostimulantien Phenylalkylamin-, Indol- und Chroman-Derivate mit psychotomimetischer Wirkung.... Zur Anasthesie fiihrende Stoffe Inhalationsanasthetika Injektionsanasthetika Lokalanasthetika der Benzoesaureester-Gruppe Lokalanasthetika der Anilid-Gruppe Lokalanasthetika unterschiedlicher Struktur

7 Inhaltsverzeichnis VII 7.7 Analgetisch wirksame Stoffe Analgetika und Antitussiva der Morphin- und Dihydromorphin- Gruppe Analgetika und Antitussiva der Morphinan- und Benzomorphan- Gruppe Morphin-Antagonisten Analgetika der Pethidin-Gruppe Analgetika und Antitussiva der Methadon-Gruppe Weitere stark wirksame Analgetika Analgetika der Anilid-Gruppe Analgetikal Antiphlogistika der Pyrazolin-5-on- und Pyrazolidin-3,5-dion-Gruppe Analgetikal Antiphlogistika der Salicylsaure-Gruppe Analgetikal Antiphlogistika der Anthranilsaure-Gruppe Analgetischl antiphlogistisch wirksame I ndoly lessigsaure-, Phenylessigsaure- und Phenylpropionsaure-Derivate Anhang: Wirkstoffe zur Behandlung der Gicht Die Willkiirmotorik beeinflussende Stoffe Anticholinerg wirksame Antiparkinsonmittel Den Dopamin-Stoffwechsel beeinflussende Antiparkinsonmittel Zentrale Muskelrelaxantien Periphere Muskelrelaxantien Weitere zentral wirksame Stoffe Analeptika Antiepileptika mit Imid-Strukturelement Antiepileptika unterschiedlicher Konstitution Emetika und Antiemetika Stoffe mit Wirkung auf Herz, Kreislauf und Blut Antiarrhythmisch wirksame Stoffe Antifibrillatorika unterschiedlicher Konstitution Positiv inotrop wirksame Stoffe Herzwirksame Glykoside Xanthin-Derivate Stoffe gegen koronare Herzerkrankungen Ester der Salpetersaure (Nitrate) Koronartherapeutika unterschiedlicher Konstitution Zur Behandlung von Durchblutungsstorungen verwendete Stoffe Derivate des Xanthins und der Nicotinsaure Durchblutungsfordernde Stoffe unterschiedlicher Konstitution Antihypertensiv wirksame Stoffe " Rauwolfia-Alkaloide Synthetische Antihypertensiva

8 VIII Inhaltsverzeichnis 8.6 Die Blutgerinnung beeinflussende Stoffe Die Thrombozytenaggregation hemmende Stoffe Blutgerinnungshemmende Stoffe Blutgerinnungsfordernde Stoffe Die Fibrinolyse beeinflussende Stoffe Anhang: Plasmaersatzmittel Stoffe zur Behandlung von Anamien Eisen-Verbindungen Den Lipidblutspiegel senkende Stoffe Antilipidamische Stoffe unterschiedlicher Konstitution Stoffe mit Wirkung auf Niere, ableitende Harnwege und Elektrolythaushalt Diuretika Sulfonamid-Diuretika Diuretika unterschiedlicher Konstitution Stoffe mit Wirkung auf den Respirationstrakt Stoffe zur Behandlung der Bronchitis und des Asthma bronchiale Antitussiva Expektorantien Bronchospasmolytika Stoffe mit Wirkung auf den Verdauungstrakt Stoffe zur Behandlung von Storungen der Magensaft- und Gallensekretion Acida Antacida Choleretika Stoffe zur Behandlung der Obstipation Osmotisch wirksame Laxantien Dickdarmwirksame Stoffe Stoffe zur Behandlung der Diarrhoe Adsorbentien und Adstringentien Die Darmmotilitat hemmende Stoffe Hormone, Stoffe mit Wirkung auf endokrine Drusen sowie Vitamine Hormone des Hypothalamus und der Hypophyse Hormone mit Hormon-freisetzender und Hormon-ausschiittungshem mender Wirkung (Releasing- und Release-Inhibiting-Hormone) Hormone des Hypophysenvorderlappens Hormone des Hypophysenhinterlappens Anhang: Nicht-hormonale uteruskontrahierende Wirkstoffe Hormone der Schilddriise und schilddriisenwirksame Stoffe Hormone der Schilddriise Antithyreoidale Wirkstoffe ("Thyreostatika")

9 Inhaltsverzeichnis IX 12.3 Hormon der Nebenschilddriisen Parathormon Anhang: Ersatzpraparate des Parathormons Anhang: Calcitonin Hormone der Nebennierenrinde und davon abgeleitete Stoffe Natiirliche Glukokortikoide und ihre Ester Partialsynthetische Glukokortikoide Aldosteron und andere Stoffe mit vorwiegend mineralokortikoider Wirkung Sexualhormone und davon abgeleitete Stoffe dstrogene Antiostrogene Gestagene Androgene Antiandrogene Anabolika Hormone der Inselzellen des Pankreas und antidiabetisch wirksame Stoffe Insulin Glucagon Sulfonylharnstoffe und Analoge Biguanide Gewebshormone und Antagonisten Histamin und Histamin-Analoge H1-Antihistaminika H2-Antihistaminika Serotonin und Serotonin-Antagonisten Prostaglandine Gastrointestinale Hormone Das Kallikrein-Kinin-System Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System Vitamine Allgemeines Vitamin B Vitamin B Vitamin B Nicotinamid Pantothensaure Biotin Folsaure Vitamin B Vitamin C Vitamin A Vitamin D Vitamin E Vitamin K

10 x Inhaltsverzeichnis 13 Stoffe zur Prophylaxe und Therapie vqn Infektionskrankheiten Antiviral wirksame Stoffe Cycloalkylamine Nucleosid-Analoge Weitere antiviral wirksame Stoffe Antibakteriell wirksame Stoffe ~-Lactam-Antibiotika Tetracycline Chloramphenicol und Derivate Aminoglykosid-Antibiotika Weitere Antibiotika Sulfonamide Weitere antibakteriell wirksame Chemotherapeutika Gegen Tuberkulose und Lepra wirksame Stoffe Antimykotisch wirksame Stoffe Antimykotisch wirksame Antibiotika Synthetische Antimykotika Stoffe zur Behandlung von Protozoenerkrankungen Stoffe zur Behandlung der Malaria Stoffe zur Behandlung von Trypanosomen- und Leishmanien- Infektionen Stoffe zur Behandlung von Amoben-Infektionen Stoffe zur Behandlung der Trichomoniasis Anthelminthika Gegen Cestoden wirksame Stoffe Gegen Schistosomen wirksame Stoffe Gegen Nematoden wirksame Stoffe Stoffe zur Konservierung und Desinfektion Halogene, Halogenverbindungen und weitere Oxidationsmittel Schwermetallverbindungen Alkohole, Aldehyde, Sliuren und abgeleitete Verbindungen Phenol-Derivate Hydroxychinolin- und Acridin-Derivate sowie weitere Stickstoffhaltige Verbindungen Quartlire Ammonium-Verbindungen und weitere Detergentien Stoffe zur Behandlung maligner Tumoren Zytostatisch wirksame Stoffe Antimetaboliten Alkylierende Verbindungen N-Nitrosoharnstoff-Derivate Hormone Alkaloide Antibiotika Zytostatika unterschiedlicher Konstitution

11 Inhaltsverzeichnis XI 15 Diagnostika, Hilfsstoffe und Biozide Diagnostika Rontgenkontrastmittel Radiodiagnostika Hilfsstoffe Tragerstoffe und Losungsmittel Makromolekulare Stoffe Grenzflachenaktive Stoffe SiiBstoffe Biozide (Pestizide) Insektizid wirksame Chlorkohlenwasserstoffe Insektizid wirksame Phosphorsaure- und Carbaminsaureester Fungizide Herbizide Sachwortverzeichnis