Workshop. Die revidierte ICH M3(M)-Leitlinie Auswirkungen auf die präklinische und klinische Arzneimittelentwicklung

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1 Workshop Auswirkungen auf die präklinische und klinische Arzneimittelentwicklung Auswirkungen auf die Berechnung der Startdosis für die Erstanwendung Dr. med. Wolfgang Timmer CRS - Clinical Research Services Mannheim GmbH wolfgang.timmer@crs-group.de 1 Abschnitt 6 der Leitlinie besteht aus 15 Zeilen: Exploratory clinical trials (see Section 7) in humans can be initiated with less, or different, nonclinical support that is generally warranted for clinical development trials (see Section 5.1); therefore, the estimation of the clinical starting (and maximal dose) can differ. The recommended criteria for starting doses for various exploratory clinical trial designs are described in Table

2 Unverbindlicher Einleitungssatz Unbestrittene Aussage 3 Auch dies ist nicht neu. Relevante Daten müssen immer berücksichtigt werden. 4 2

3 Verweis auf bestehende Guidelines. Hervorhebung der NOAEL-Methode (mit Einschränkung: In general ) 5 Dies ist sehr, sehr allgemein formuliert! 6 3

4 Hinweis auf MABEL-Methode, auch: Rezeptorbindungsstudien 7 Hinweis auf exploratorische Studien und nicht näher bezeichnete Ausnahmen 8 4

5 Das ist ein anderes Thema. Diese Studien können eine klassische Erstanwendungstudie nicht ersetzen. Exploratory clinical trials (see Section 7) in humans can be initiated with less, or different, nonclinical support that is generally warranted for clinical development trials (see Section 5.1); therefore, the estimation of the clinical starting (and maximal dose) can differ. The recommended criteria for starting doses for various exploratory clinical trial designs are described in Table 3. 9 Was sich also durch die neue M3-Guideline an der Berechnung (!) der Startdosis für die klassische Erstanwendung wirklich geändert hat: 10 5

6 Auswirkungen der neuen Guideline auf die präklinische Arzneimittelentwicklung Pharmakologie, ADME, Auswahl von Dosis und Studiendauer Auswirkungen auf Auswirkungen auf gemessene (!?) gemessenen (!?) NOAEL biologische Effekte ( MABEL) Auswirkungen auf die sichere Einstiegsdosis für die Erstanwendung? (durch Änderung der Input-Parameter bei gleicher Art und Weise der Berechnung) 11 Empfehlungen, die in der M3-Richtlinie zur Dauer der repeated-dose toxicity -Studien gegeben werden: Maximale Dauer der klinischen Studie Empfohlene minimale Dauer der repeated-dose toxicity - Studie, um die klinische Studie zu unterstützen In Nagern In Nichtnagern Bis zu 2 Wochen 2 Wochen * ) 2 Wochen * ) 2-6 Monate Dauer der klinischen Studie Dauer der klinischen Studie > 6 Monate 6 Monate #) 9 Monate #) * ) In den USA werden unter Umständen sog. extended single-dose toxicity studies für die Unterstützung einer SD Erstanwendung am Menschen akzeptiert. #) Die Leitlinie benennt einige Ausnahmen 12 6

7 Estimating the maximum safe starting dose FDA Guidance for Industry Determine NOAELs [mg/kg] in toxicity studies in appropriate species, Convert each animal NOAEL to Human Equivalent Dose (HED) based on body surface area, Select lowest HED, or HED from most appropriate species, Choose safety factor (normally 10 ), Divide HED by that factor, Maximum Recommended Starting Dose (MRSD) Consider lowering the MRSD based on Pharmacologically Active Dose (PAD) (converted to HED, if it is from an in vivo study) 13 Umrechnung von Dosen [in mg/kg] beim Versuchstier in Human Equivalent Doses (HED) FDA Guidance for Industry Spezies Umrechnungsfaktor Maus 12,3 Hamster 7,4 Ratte 6,2 Affe (Cynomolgus) 3,1 Hund 1,8 14 7

8 When should an increased safety factor (> 10) be applied? Steep dose-response curve Severe toxicities Nonmonitorable toxicity Unexplained mortality in animal studies Toxicities without advance warning Irreversible toxicity Variable bioavailability Non-linear pharmacokinetics Inadequate dose-response data Novel targets Animal models with limited relevance Anything else? 15 The Minimal Anticipated Biological Effective Dose (MABEL) The MABEL is the anticipated dose level leading to a minimal biologic effect in For high-risk compounds, the MABEL approach is recommended. The following information should be considered (acc. to EMEA Guideline): - target binding and receptor occupancy studies in vitro in target cells from human and the relevant animal species, - concentration-response curves in vitro in target cells from human and the relevant animal species, and dose/exposure-response in vivo in the relevant animal species, - PK/PD modelling, whereever possible. A safety factor may be applied for the calculation of the first dose in human from MABEL. The safety factor should take into account criteria of risk. When the methods of calculation (NOAEL, MABEL) give different estimations of the first dose in man, the lowest value should be used. 16 8

9 No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) Die Grundlage für die Berechnung der sicheren Einstiegsdosis sind toxikologische Effekte. Minimal Anticipated Biological Effective Dose (MABEL) Die Grundlage für die Berechnung der sicheren Einstiegsdosis sind pharmakologische Effekte oder Daten von Rezeptorbindungsstudien. 17 Pharmacology Studies Pharmakodynamische Studien (in-vivo und/oder in-vitro) Rezeptorbindungsstudien Toxicokinetic and Pharmacokinetic Studies in-vitro Daten zum Metabolismus und Daten zur PEB, PK / ADME beim Versuchstier, inbesondere Daten zur system. Exposition in denjenigen Spezies, die für die repeated-dose toxicity Studien verwendet werden MABEL Acute Toxicity Studies NB: dose-ranging studies that define an MTD in the general toxicity test species can be limited to the clinical route NOAEL Repeated-dose Toxicity Studies in zwei Spezies (Nager / Nichtnager) 18 9

10 Vergleich MABEL (auf versch. Basis) und NOAEL Effekt In-vivo biolog. Effekte (ggf. = MABEL) In-vitro biolog. Effekte (ggf. = MABEL) MABEL ermittelt aus Rezeptorbindungsstudie (N)OAEL Log Dosis 19 London, 19 July 2007 Doc. Ref.EMEA/CHMPSWP/28367/07 COMMITTEE FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE (CHMP) GUIDELINE ON STRATEGIES TO IDENTIFY AND MITIGATE RISKS FOR FIRST-IN- HUMAN CLINICAL TRIALS WITH INVESTIGATIONAL MEDICINAL PRODUCTS DRAFT AGREED BY CHMP EXPERT GROUP 6 March 2007 ADOPTION BY CHMP FOR RELEASE FOR CONSULTATION 22 March 2007 END OF CONSULTATION (DEADLINE FOR COMMENTS) 23 May 2007 AGREED BY CHMP EXPERT GROUP 4 July 2007 ADOPTION BY CHMP 19 July 2007 DATE FOR COMING INTO EFFECT 1 September 2007 KEYWORDS First-in-human, Phase I clinical trials, identification of risk, non-clinical requirements, animal models, MABEL, risk mitigation strategies 20 10

11 Bewertung des Risikos als Grundlage für die Berechnung der sicheren Einstiegsdosis bei der Erstanwendung For some novel medicinal products, the non-clinical safety programme might not be sufficiently predictive of serious adverse reactions in man, and the non-clinical testing and the design of the first-in-human study requires special consideration. Concerns may be derived from particular knowledge or lack thereof regarding (1) the mode of action, (2) the nature of the target, and/or (3) the relevance of animal models 21 Kriterien für die Bewertung des Risikos (1) Der Wirkungsmechanismus Neuartigkeit und Umfang des Wissens über den angenommenen Wirkungsmechanismus, einschließlich der Art und Intensität (Ausmaß, Verstärkung, Dauer, Reversibilität) des Effekts auf das Target, Auswirkungen auf Non-targets und nachgeschaltete Mechanismen, Art der gemessenen Dosis-Wirkungsbeziehung in experimentellen Systemen: linear oder nicht-linear (z.b., Plateau, überproportionaler Anstieg, U-Kurve). Bei den folgenden Wirkungsmechanismen ist besondere Vorsicht geboten: wenn das Target mit multiplen signalling pathways verbunden ist, was zu pleiotropen Effekten führen kann, wenn es eine biologische Kaskade gibt oder Zytokinfreisetzung, die zu einer Verstärkung des Effekts führen kann (z.b., im Immunsystem)

12 Kriterien für die Bewertung des Risikos (2) Die Art des Targets Berücksichtigung des Wissens über das Target, insbesondere hinsichtlich Struktur, Gewebsverteilung (z.b. Rezeptoren auf Zellen des Immunsystems?), Spezifität für bestimmte Erkrankungen, Regulation der Expression, Biologische Funktion (dabei auch Berücksichtigung nachgeschalteter Mechanismen), mögliche Polymorphismen des Targets und deren Auswirkungen auf biologische Effekte. 23 Kriterien für die Bewertung des Risikos (3) Relevanz der Tierspezies und Modelle Vergleichbarkeit hinsichtlich Struktureller Homologie des Targets, Verteilung des Targets, Signalübertragungsmechanismen, Art der pharmakologischen Effekte, Metabolische and pharmakokinetische Aspekte. Wenn Tiermodelle von fragwürdiger Relevanz sind, so trägt dies maßgeblich zur Erhöhung des Risikos bei

13 Fazit Durch die revidierte ICH M3-Leitline ändert sich die Art der Berechnung der sicheren Einstiegsdosis für Erstanwendungsstudien nicht. Die Berechnung nach der NOAEL-Methode wird generell weiterhin empfohlen. Die MABEL-Methode soll angewandt werden, wenn die Voraussetzungen gegeben sind. In diesem Zusammenhang wird auf andere Guidelines verwiesen. Unterschiede in der berechneten Startdosis werden sich zukünftig vielleicht dadurch ergeben, dass andere oder zusätzliche non-klinische Studien durchgeführt werden. Die sogenannten Exploratorischen Klinischen Studien sind getrennt von dieser Thematik zu betrachten. 25 Was bedeutet das für die Berechnung der Startdosis in der Praxis? Berechnung über NOAEL bildet normalerweise die Basis Berechnung über MABEL findet Anwendung bei erhöhtem Risiko Die Kriterien für ein erhöhtes Risiko müssen also frühzeitig anhand der genannten Kriterien bewertet werden Unter Umständen muss das non-klinische Programm erweitert werden, z.b. um Rezeptorbindungsstudien (Das muss frühzeitig entschieden werden) Substanzen die in biologische Kaskaden eingreifen, oder pleiotrope Effekte auslösen können, sind grundsätzlich Hochrisikosubstanzen. Wenn bereits bekannt ist, dass bei der Einstiegsdosis, die sich aus der Berechnung über NOAEL ergibt, voraussichtlich biologische Effekte zu erwarten sind, so sollte die Dosis reduziert werden, auch wenn keine Kriterien für ein erhöhtes Risiko bestehen (meine persönliche Meinung) 26 13