Dr. Ansgar Schulte und Dr. Lutz Wiesner

Transkript

1 Klinische Prüfung von n Genehmigung klinischer Prüfungen durch das BfArM II Dr. Ansgar Schulte und Dr. Lutz Wiesner Abteilung Wissenschaftlicher Service Fachgebiet Klinische Prüfung/Präklinik BfArM, Bonn

2 Präklinische Prüfung entwicklung Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität, Toxizität bei Kurzzeitgabe Pharmakokinetik, Toxizität bei wiederholter Gabe Chron. - und Reproduktionstoxizität, Karzinogenität Klinische Prüfung Phase I Pharmakokinetik, Sicherheit und Verträglichkeit Phase II Therapeutische Explorationsstudien Phase III Bestätigung der Wirksamkeit Zeit

3 Organisationseinheit Klinische Prüfung/GCP Abteilung 6 Wissenschaftlicher Service Fachgebietsleitung Klinik/Kl. Pharmakologie Präklinik/Toxikologie Pharmazeutische Qualität GCP-Inspektionen Wiss. Mitarbeiter: Mediziner, Biologen, Pharmazeuten, Chemiker Die Organisationseinheit ist gebührenfinanziert!

4 Übersicht Umfang des präklinischen Teils: Pharmakologie und Toxikologie Relevante präklinische Guidelines Dokumentation der Methoden, Ergebnisse, Bewertung Welche präklinischen Studien vor welcher klinischen Prüfung? Spezialfälle Integrierte Nutzen-Risiko-Bewertung

5 Umfang des präklinischen Teils: Pharmakologie und Toxikologie In der EU zugelassene, Anwendung innerhalb der Zulassung für alle verwendeten Prüfpräparate: Fachinformation in ENGLISCH oder DEUTSCH

6 Umfang des präklinischen Teils: Pharmakologie und Toxikologie Nicht in der EU zugelassene 3. Bekanntmachung zur klinischen Prüfung von n am Menschen Homepage BfArM Vor der Zulassung Klinische Prüfung Gesetzestexte und Verordnungen

7 Umfang des präklinischen Teils: Pharmakologie und Toxikologie Präklinische Sachgebiete Primäre und sekundäre Pharmakodynamik Pharmakokinetik (ADME) Sicherheitspharmakologie Toxikokinetik Toxikologie (Applikationsart, Anwendungsdauer müssen der am Menschen geplanten entsprechen): Toxizität nach Einmalgabe ( single dose ) Toxizität nach Mehrfachgabe ( repeat dose ) Genotoxizität Reproduktionstoxikologie Kanzerogenität lokale Toleranz Photosafety (fallweise) Immunogenität (fallweise) juvenile Tierstudien (fallweise)

9 Relevante präklinische Guidelines ICH-Guidelines ICH M3(M): CPMP/ICH/286/95 ICH Topic S6 (biotechnologische Prüfpräparate): CPMP/ICH/302/95 ICH Topic S7A, Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals (Sicherheitspharmakologie): CPMP/ICH/539/00 ICH Topic S7B, The nonclinical Evaluation of the Potential for delayed Ventricular Repolarization (QT Interval Prolongation) by Human Pharmaceuticals: CPMP/ICH/423/02

10 Relevante präklinische Guidelines Guidance Dokumente der Safety Working Party (1) Note for guidance on the pre-clinical evaluation of anticancer medicinal products : CPMP/SWP/997/96 Note for guidance on photosafety testing : CPMP/SWP/398/01 CHMP Draft Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities : CPMP/SWP/5199/02 CHMP Guideline on the need for non-clinical testing in juvenile animals on human pharmaceuticals for paediatric indications : CHMP/SWP/169215/2005

11 Relevante präklinische Guidelines Guidance Dokumente der Safety Working Party (2) GUIDELINE ON STRATEGIES TO IDENTIFY AND MITIGATE RISKS FOR FIRST- INHUMAN CLINICAL TRIALS WITH INVESTIGATIONAL MEDICINAL PRODUCTS: CHMP/SWP/294648/2007 Draft: GUIDELINE ON REQUIREMENTS FOR FIRST-IN-MAN CLINICAL TRIALS FOR POTENTIAL HIGH-RISK MEDICINAL PRODUCTS: CHMP/SWP/28367/2007 Corr.

12 Relevante präklinische Guidelines FDA Guidance for Industry Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers (July 2005)

14 Dokumentation der Methoden, Ergebnisse, Bewertung Struktur des Dossiers Gliederung in Reihenfolge der 3. Bekanntmachung Toxikologie: Sortierung nach Spezies, aufsteigender Behandlungsdauer und Dosis Bitte keine Sortierung nach Befunden bzw. Targetorganen!

15 Dokumentation der Methoden, Ergebnisse, Bewertung Methoden Namentlich nennen Spezies, Dosis, Applikationsroute, Geschlecht, Dauer der Behandlung Aufzählung aller Messparameter, Tierzahlen etc. nicht notwendig (OECD-Guidelines!)

16 Dokumentation der Methoden, Ergebnisse, Bewertung Ergebnisse (1) TABELLEN!!! (3. Bekanntmachung) Spezies, aufsteigende Behandlungsdauer, Dosis noteworthy findings (z.b. histologische Befunde) Reversibilität (ja/nein) Auflistung der Messparameter/Endpunkte ohne Befund NOAEL, Toxikokinetik: (AUC, Cmax) Sicherheitsabstände zur Anwendung beim Menschen

17 Dokumentation der Methoden, Ergebnisse, Bewertung Ergebnisse (2)

18 Dokumentation der Methoden, Ergebnisse, Bewertung Ergebnisse (3) Reversibilität: In der Regel wird ein Teil der Toxikologie-Studien mit einer Recovery -Phase durchgeführt. Ergebnisse bezüglich der Reversibilität der Befunde explizit aufführen, auch wenn alles reversibel ist. ungünstig: war fast vollständig reversibel.

19 Dokumentation der Methoden, Ergebnisse, Bewertung Bewertung (1) Diskussion der Befunde im Hinblick auf: - Schweregrad / Dosisabhängigkeit - Spezies-Spezifität - Human-Relevanz - abzuleitende sicherheitsrelevante Überwachungsparameter - mechanistische Erklärungen - Unterschiede präklinische zu klinischer Formulierung der Prüfsubstanz Risikoabschätzung

20 Dokumentation der Methoden, Ergebnisse, Bewertung Bewertung (2) Bei erstmaliger Anwendung einer Substanz am Menschen wird eine kritische Diskussion erwartet, ob die Substanz potentiell schwerwiegende Nebenwirkungen auslösen kann. Die GUIDELINE ON STRATEGIES TO IDENTIFY AND MITIGATE RISKS FOR FIRST-IN HUMAN CLINICAL TRIALS WITH INVESTIGATIONAL MEDICINAL PRODUCTS beschreibt drei Kriterien, die einen Wirkstoff als eine solche Substanz einstufen: Neuer bzw. nicht genau bekannter Wirkmechanismus Neue oder nicht genau bekannte Struktur und biologische Funktion des Zielmoleküls Relevanz der Tierversuche

21 Dokumentation der Methoden, Ergebnisse, Bewertung Sicherheitsfaktoren (1) Sicherheitsfaktoren auf Basis der systemischen Exposition (Toxikokinetik!) NOAEL Tier im Verhältnis zu geplanter Dosis Mensch tabellarisch darstellen. Keine Berechnung von Sicherheitsabständen zu MTD oder LD50.

22 Dokumentation der Methoden, Ergebnisse, Bewertung Sicherheitsfaktoren (2) Für Wirkstoffe, die potentiell schwerwiegende Nebenwirkungen bei der Erstanwendung am Menschen auslösen können, sollte die Dosis sich nicht an dem No Observed Adverse Effect Level (NOAEL), sondern am Minimal Anticipated Biological Effect Level (MABEL) orientieren. Die Startdosis, die Dosisstufen und die maximale Dosis müssen detailliert begründet werden.

24 Welche präklinischen Studien vor welcher klinischen Prüfung? ICH M3(M)

25 Welche präklinischen Studien vor welcher klinischen Prüfung? Sicherheit bei klinischen Prüfungen: Erforderliche präklinische Tests Sicherheitspharmakologie Akute, subchronische und chronische Toxizität Genotoxizität essentiell Pharmako-/Toxikokinetik Reproduktionstoxizität Lokale Toleranz Karzinogenität zunächst optional Spezifische Tests, z.b. Photo-, Immuno-, Neurotoxizität

26 Welche präklinischen Studien vor welcher klinischen Prüfung? MUST vor Phase I (1x-Gabe, ) Sicherheitspharmakologie ( core battery ) Genotoxizität akute Toxizität wiederholte Gabe mindestens 14 Tage (2 Spezies) lokale Toleranz Pharmakokinetik (ADME) wünschenswert

27 Welche präklinischen Studien vor welcher klinischen Prüfung? Beispiele für Abweichungen vom toxikologischen Standardprogramm Biotechnologieprodukte (ICH S 6) Anticancer medicinal products (CPMP/SWP/997/96) spezielle Ausnahmen bitte direkt begründen (z.b. keine akute Toxizitätsstudie durchgeführt, da systemische Exposition nicht mehr steigerbar)

29 Spezialfälle Einschluss in klinische Prüfungen: 1. Frauen 2. Kinder

30 Spezialfall - Frauen (Schwangere + Stillende Frauen) Postmenopausale Frauen Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP*) * Women of Childbearing Potential

31 Spezialfall - Frauen Einschluss in klinische Prüfungen - WANN??? Voraussetzungen: bestimmte Studien zur Reproduktionstoxikologie

32 Studien zur Reproduktionstoxikologie Studien zur Fertilität (Ratte - Nager) Studien zur embryo-fetalen Entwicklung (Ratte - Nager und Kaninchen - Nicht-Nager) Studien zur prä-postnatalen Entwicklung (Ratte - Nager)

33 Studien zur Fertilität - 7 Wochen gd6 -Wochen Verpaarung

34 Studien zur embryo-fetalen Entwicklung gd6 gd16-18 Behandlung Verpaarung Tötung der Muttertiere

36 Studien zur prä-postnatalen Entwicklung Entwöhnung Verpaarung gd6 Behandlung Geburt Jungtiere

37 Spezialfall - Frauen Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) NUR MÖGLICH WENN: Studien zur embryo-fetalen Entwicklung durchgeführt wurden. Mögliche Effekte: - hocheffektive Kontrazeption gemäß Note 3 der Note for guidance on non-clinical saftey studies for the conduct of human clinical trials for pharmaceuticals (CPMP/ICH/286/95 modification) - (Pearl-Index < 1%)

39 Spezialfall - Frauen Postmenopausale Frauen Ohne Durchführung von Studien zur embryofetalen Entwicklung möglich. Bedingungen: - Menopause 2 Jahre - FSH-Wert (Grenzwerte)

40 Spezialfall - Frauen Ausnahmefälle: - keine Studien zur embryo-fetalen Entwicklung, NUR WENN*: a) bei lebensbedrohlichen Erkrankungen b) bei geschlechtspezifischen Unterschieden (Einmalgabe) c) keine systemische Exposition (dermale Applikation) *hocheffektive Kontrazeption gemäß Note 3 der Note for guidance on non-clinical saftey studies for the conduct of human clinical trials for pharmaceuticals (CPMP/ICH/286/95 modification) - (Pearl-Index < 1%)

41 Ausblick - Frauen Einschluss in klinische Prüfungen - Wann??? ICH M3M - R2 möglich wenn*: Kurzzeitanwendung (z.b. 2 Wochen) Indikation nur bei Frauen Keine adäquaten Tiermodelle *hocheffektive Kontrazeption + Schwangerschaftstest

42 Spezialfall - Kinder Mit in Kraft treten der Verordnung (EG) Nr. 1901/2006 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 12. Dezember 2006 über Kinderarzneimittel wurde eine rechtsverbindliche Verordnung geschaffen die für alle EU-Staaten gilt. Diese Verordnung beinhaltet, dass jedes neu zugelassene ab Juli 2008 ein detailliertes Entwicklungsprogramm (pädiatrisches Prüfkonzept) für die Anwendung an Kindern zu erarbeiten hat.

43 ICH-Richtlinie E11 Einteilung der Kinder in 5 Entwicklungsstufen: Frühgeborene: < vollendete 36. Schwangerschaftswoche Neugeborene: vollendete 36. Schwangerschaftswoche bis 27 Tage nach Geburt Säugling und Kleinkind: 28 Tage bis 23 Monate nach Geburt Kind: 2 bis 11 Jahre Jugendliche (Heranwachsende): 12 bis 16 bzw. 18 Jahre

44 Entwicklungsstufen Frühgeborene Neugeborene Vorhersehbarkeit Säugling und Kleinkind GERING Kind Jugendliche

45 Kinder KINDER SIND NICHT EINFACH KLEINE ERWACHSENE Unterschiede zu Erwachsenen u.a. : Metabolismus (Phase 1 und Phase 2 Enzyme) Rezeptorexpression Rezeptorfunktion Ausscheidung (t1/2, Clearance) Verteilung (Lipid/Wasser) Wachstumsrate

46 Altersabhängige Organsysteme Nieren Entwicklung bis zum 1. Lebensjahr ZNS Entwicklung bis zum Erwachsenenalter Respirationstrakt Entwicklung bis ca. 2. Lebensjahr Immunsystem Entwicklung bis ca. 12 Lebensjahr Geschlechtsorgane Entwicklung bis zum Erwachsenenalter

47 Richtlinien ICH - E11 - Clinical Investigation of Medical Products in the Paediatric Population (CPMP/ICH/2711/99) ICH-M3M - Non-clinical safety studies for the conduct of human clinical trials for pharmaceuticals (CPMP/ICH/268/95, modification) Guideline on the need for non-clinical testing in juvenile animals on human pharmaceuticals for paediatric indication - (EMEA/CHMP/SWP/169215/2005) Guidance for Industry -Nonclinical Safety Evaluation of Pediatric Drug Products (FDA, February 2006)

48 Präklinisches Prüfprogramm - Erwachsene Phase I Phase II Phase III Exposition Tox. (akute) Tox. 14 Tage Genotox. (in vitro) Sicherheitspharm. Toxikokinetik Lokale Toleranz AMDE Tox. - nach Dauer der Anwendg. (chron.) Genotox. (in vivo) Fertilität (m. + w.) Fallweise: embryo-fetale Entwicklung, Kanzerogenität, Photosafety Zur Zulassung: prä-postnatale Entwicklung

49 Präklinisches Prüfprogramm - Kinder Sicherheitspharmakologie Genotox. - in vitro Juvenile Tierstudien? AMDE Toxikokinetik Genotox. - in vivo Vor dem Beginn klinischer Prüfungen sollten an Kindern weitgehend abgeschlossen sein embryo-fetale Entwicklung Fertilität Kanzerogenität - Fallweise prä-postnatale Entwicklung

50 Klinische Aspekte Erkrankung Anwendungsdauer Alter Anwendungsdaten von n ähnlicher chem. Struktur und/oder pharmakologischer Klasse Daten von Erwachsenen Nebenwirkungsspektrum Daten zur Pharmakokinetik (AMDE) Zielorgane/Gewebe (PD)

51 Präklinische Aspekte (1) relevante Daten aus präklinischen Studien Zielorgane /Gewebe Effekte (reversibel/irreversibel) Mechanistische Erklärungen (Mechanism of action) PK-Daten zeigen Exposition von Organen, die Bedeutung bei der Entwicklung beim wachsenden Organismus haben

52 Präklinsiche Aspekte (2) Sicherheitsabstände Tier - Mensch Studien an juvenilen Tieren zu n mit ähnlicher chem. Struktur und/oder pharmakologischer Klasse Daten aus prä-postnatalen Toxizitätsstudien (unzureichend oder Effekte) Übergang in die Muttermilch (Exposition + Effekte bei den Nachkommen)

53 Studien zur prä-postnatalen Entwicklung Entwöhnung Verpaarung gd6 Behandlung Geburt Jungtiere

54 Ausblick - Präklinisches Prüfprogramm - Kinder (M3M-R2) Juvenile Tierstudien - für PK-Studien (1-3 Dosierungen) Nicht nötig Sicherheitspharmakologie AMDE Genotox. - in vitro Genotox. - in vivo Vor dem Beginn klinischer Prüfungen sollten an Kindern weitgehend abgeschlossen sein: Toxikokinetik embryo-fetale Entwicklung Fertilität Kanzerogenität - Fallweise prä-postnatale Entwicklung

55 Zusammenfassende Nutzen-Risiko-Bewertung Zusammenfassende, kritische Bewertung der präklinischen und klinischen Daten in Bezug auf die potentiellen Risiken und den zu erwartenden Nutzen der beantragten klinischen Prüfung Diskussion im Hinblick auf: klinische Relevanz toxikologischer Befunde, Sicherheitsabstände, Monitoring kritischer toxikologischer Befunde, Ausschlusskriterien, Abbruchkriterien

56 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!